Riarify (Beclometasone Dipropionato + Formoterolo Fumarato Diidrato + Glicopirronio Bromuro): sicurezza e modo d’azione
Riarify (Beclometasone Dipropionato + Formoterolo Fumarato Diidrato + Glicopirronio Bromuro) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia di mantenimento in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a severa per i quali l’associazione di un corticosteroide inalatorio e un beta2-agonista a lunga durata d’azione o l’associazione di un beta2-agonista a lunga durata d’azione e un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione non costituiscano un trattamento adeguato (per gli effetti sul controllo dei sintomi e la prevenzione delle riacutizzazioni, vedere paragrafo 5.1).
Riarify: come funziona?
Ma come funziona Riarify? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Riarify
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le malattie ostruttive delle vie aeree, adrenergici in combinazione con anticolinergici, incluse le combinazioni triple con corticosteroidi. Codice ATC: R03AL09.
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Riarify contiene beclometasone dipropionato, formoterolo e glicopirronio in una formulazione in soluzione da cui deriva un aerosol con particelle extrafini con un diametro aerodinamico mediano di massa (mass median aerodynamic diameter, MMAD) medio di circa 1,1 micrometri e codeposizione dei tre componenti. Le particelle aerosol di Riarify sono in media molto più piccole delle particelle erogate con formulazioni non extrafini. Per beclometasone dipropionato, ciò determina un effetto più marcato rispetto a quello delle formulazioni con distribuzione non extrafine delle dimensioni delle particelle (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine in Riarify equivalgono a
250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine).
Beclometasone dipropionato
Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attivitá antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone. I glucocorticoidi sono ampiamente usati per sopprimere l’infiammazione nelle malattie infiammatorie croniche delle vie aeree, come la BPCO. La loro azione è mediata dal legame ai recettori dei glucocorticoidi nel citoplasma, con conseguente aumento della trascrizione di geni codificanti proteine antinfiammatorie.
Formoterolo
Il formoterolo è un agonista selettivo beta-2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose.
Glicopirronio
Glicopirronio è un antagonista ad alta affinità e lunga durata d’azione del recettore muscarinico (anticolinergico) usato per via inalatoria come broncodilatatore nel trattamento della BPCO. Glicopirronio agisce tramite il blocco dell’azione broncocostrittrice dell’acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, e quindi dilata le vie aeree. Glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità dei recettori muscarinici, con selettività maggiore di oltre 4 volte nei confronti dei recettori M3 umani rispetto al recettore M2 umano, come è stato dimostrato.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma di sviluppo clinico di fase III nella BPCO comprendeva due studi di 52 settimane con controllo attivo. Nello studio TRILOGY, Riarify è stato confrontato con una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno (1.368 pazienti randomizzati). Nello studio TRINITY, Riarify è stato confrontato con tiotropio
18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno; inoltre, gli effetti sono stati valutati rispetto a una tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno, più tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (2.691 pazienti randomizzati). Entrambi gli studi sono stati condotti in pazienti con diagnosi clinica di BPCO e con limitazione del flusso respiratorio da severa a molto severa (FEV1
inferiore al 50% del previsto), che presentavano sintomi classificati con un punteggio pari o superiore a 10 nel test di valutazione della BPCO (COPD Assessment Test, CAT) e almeno una esacerbazione della BPCO nell’anno precedente. I due studi comprendevano un 20% circa di pazienti che utilizzavano il distanziatore AeroChamber Plus.
Inoltre, sono stati condotti due studi di fase IIIb per corroborare l’efficacia e la sicurezza clinica di Riarify. TRISTAR è stato uno studio di 26 settimane, con controllo attivo, in aperto, volto a confrontare Riarify con un’associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di fluticasone/vilanterolo 92/22 microgrammi polvere per inalazione, una inalazione una volta al giorno, più tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (1.157 pazienti randomizzati). TRIBUTE è stato uno studio di 52 settimane, con controllo attivo, volto a confrontare Riarify con una combinazione fissa di indacaterolo/glicopirronio 85/43 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (1.532 pazienti randomizzati). Entrambi gli studi sono stati condotti in una popolazione di pazienti con BPCO simile a quelle degli studi TRILOGY e TRINITY.
Riduzione delle esacerbazioni della BPCO
In confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, Riarify ha ridotto del 23% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,41 contro 0,53 eventi per paziente/anno; p = 0,005). In confronto a tiotropio, Riarify ha ridotto del 20% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,46 contro 0,57 eventi per paziente/anno; p = 0,003). In confronto a una combinazione fissa di indacaterolo e glicopirronio, Riarify ha ridotto del 15% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle
52 settimane (percentuale: 0,50 contro 0,59 eventi per paziente/anno; p = 0,043). In confronto a tiotropio, Riarify ha anche ridotto del 32% la percentuale di esacerbazioni severe (escludendo cioè le esacerbazioni moderate) (percentuale: 0,067 contro 0,098 eventi per paziente/anno; p = 0,017). Non sono state osservate differenze nel confronto tra Riarify e la tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (percentuale di esacerbazioni moderate o severe: 0,46 contro 0,45 eventi per paziente/anno).
Inoltre, sia in confronto ad una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, sia in confronto a tiotropio, Riarify ha prolungato in misura significativa il tempo alla prima esacerbazione (rapporto di rischio, rispettivamente, di 0,80 e 0,84; p = rispettivamente 0,020 e 0,015), senza differenze tra Riarify e la tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (rapporto di rischio 1,06).
Effetti sulla funzione polmonare
FEV1 pre-dose
In confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, Riarify ha migliorato il FEV1 pre-dose di 81 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 63 mL dopo 52 settimane di trattamento. In confronto a tiotropio, Riarify ha migliorato il FEV1 pre-dose di 51 mL dopo
26 settimane di trattamento e di 61 mL dopo 52 settimane di trattamento. Questi miglioramenti erano statisticamente significativi (p <0,001). In confronto a una combinazione fissa di indacaterolo e glicopirronio, Riarify ha migliorato il FEV1 medio pre-dose di 22 mL (p=0,018) nel periodo di trattamento di 52 settimane. Miglioramenti simili, sebbene statisticamente non significativi, sono stati osservati alle settimane 26 e 52.
Non sono state osservate differenze nel confronto tra Riarify e la tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (differenza di 3 mL del FEV1 pre-dose dopo 52 settimane di trattamento).
FEV1 2 ore post-dose
In confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, Riarify ha migliorato in misura significativa il FEV1 2 ore post-dose: di 117 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 103 mL dopo 52 settimane di trattamento (p <0,001). Questo endpoint è stato determinato soltanto nello studio TRILOGY.
Capacità inspiratoria (Inspiratory Capacity, IC)
In confronto a tiotropio, Riarify ha migliorato la IC in misura significativa, rispettivamente di 39 mL (p = 0,025) e 60 mL (p = 0,001) dopo 26 e 52 settimane di trattamento. Effetti simili sono stati osservati nel confronto tra Riarify e la tripla associazione estemporanea. Questo endpoint è stato determinato soltanto nello studio TRINITY.
Effetti sui sintomi
Riarify ha migliorato in misura significativa la dispnea (misurata tramite il punteggio focale nel Transition Dyspnoea Index – TDI) dopo 26 settimane di trattamento rispetto al basale (di 1,71 unità; p <0,001), ma la differenza media aggiustata rispetto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo non era statisticamente significativa (0,21 unità; p = 0,160). Un’analisi sui “responder” ha mostrato che una percentuale significativamente maggiore di pazienti presentava un miglioramento clinicamente significativo (punteggio focale superiore o pari a 1) dopo 26 settimane con Riarify in confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo (57,4% contro 51,8%; p = 0,027). Il TDI è stato determinato soltanto nello studio TRILOGY.
Inoltre, Riarify era superiore in misura statisticamente significativa in confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, in confronto a tiotropio e in confronto a una combinazione fissa di indacaterolo e glicopirronio in termini di miglioramento della qualità di vita (misurata tramite il punteggio totale nel Saint George Respiratory Questionnaire – SGRQ). Non sono state osservate differenze nel confronto tra Riarify e la tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di fluticasone e vilanterolo più tiotropio. Un’analisi sui “responder” ha mostrato che una percentuale significativamente maggiore di pazienti presentava un miglioramento clinicamente significativo (riduzione rispetto al basale superiore o pari a 4) dopo 26 settimane e
52 settimane con Riarify in confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo e in confronto a tiotropio.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Riarify in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la BPCO (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Riarify: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Riarify, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Riarify
Relative a Riarify
L’esposizione sistemica a beclometasone dipropionato, formoterolo e glicopirronio è stata analizzata in uno studio di farmacocinetica condotto in soggetti sani. Nello studio sono stati confrontati i dati ottenuti dopo trattamento con una dose singola di Riarify (4 inalazioni di 100/6/25 microgrammi, una formulazione non in commercio contenente il doppio del dosaggio approvato di glicopirronio) o una dose singola della combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato/formoterolo
(4 inalazioni di 100/6 microgrammi) più glicopirronio (4 inalazioni di 25 microgrammi). La massima concentrazione plasmatica e l’esposizione sistemica del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone 17-monopropionato) e del formoterolo erano simili dopo somministrazione della combinazione fissa o estemporanea. Per il glicopirronio, la massima concentrazione plasmatica era simile dopo somministrazione della combinazione fissa o estemporanea, mentre l’esposizione sistemica era leggermente maggiore dopo somministrazione di Riarify rispetto alla combinazione estemporanea. In questo studio sono state valutate anche le potenziali interazioni farmacocinetiche tra i componenti attivi di Riarify confrontando i dati farmacocinetici ottenuti dopo una dose singola della combinazione estemporanea o dopo una dose singola dei singoli componenti beclometasone dipropionato/formoterolo o glicopirronio. Non vi sono state evidenze chiare di interazioni farmacocinetiche, ma con la combinazione estemporanea sono stati osservati livelli di formoterolo e glicopirronio leggermente e temporaneamente maggiori immediatamente dopo la somministrazione rispetto ai singoli componenti. Notare che il singolo componente glicopirronio formulato come inalatore predosato pressurizzato, utilizzata negli studi di farmacocinetica, non è disponibile sul mercato.
Il confronto tra gli studi ha mostrato che la farmacocinetica di beclometasone 17-monopropionato, formoterolo e glicopirronio è simile nei pazienti affetti da BPCO e nei soggetti sani.
Effetti di un distanziatore
L’uso di Riarify con il distanziatore AeroChamber Plus nei pazienti con BPCO ha aumentato il rilascio di beclometasone 17-monopropionato, formoterolo e glicopirronio nei polmoni (aumento della
massima concentrazione plasmatica rispettivamente del 15%, 58% e 60%). L’esposizione sistemica totale (misurata tramite l’AUC0-t) era leggermente ridotta per beclometasone 17-monopropionato (del 37%) e formoterolo (del 24%), mentre era aumentata per il glicopirronio (del 45%). Vedere anche paragrafo 4.4.
Effetti della compromissione renale
L’esposizione sistemica (AUC0-t) al beclometasone dipropionato, al suo metabolita beclometasone
17-monopropionato e al formoterolo non è risultata alterata in caso di compromissione renale da lieve a severa. Per il glicopirronio non sono state osservate alterazioni nei soggetti con compromissione renale lieve e moderata. Tuttavia, è stato osservato un aumento fino a 2,5 volte dell’esposizione sistemica totale nei soggetti con compromissione renale severa (velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 mL/min/1,73 m2), dovuto a una riduzione significativa della quantità escreta nelle urine (riduzione del 90% circa della clearance renale del glicopirronio). Le simulazioni effettuate con un modello farmacocinetico hanno mostrato che, anche quando le covariabili avevano valori estremi (peso corporeo inferiore a 40 kg e contemporaneamente velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 27 mL/min/1,73 m²), l’esposizione ai principi attivi di Riarify rimane approssimativamente 2,5 volte superiore rispetto all’esposizione in un paziente tipico con valori mediani delle covariate.
Relative al beclometasone dipropionato
Beclometasone dipropionato è un profarmaco a bassa affinità di legame con il recettore dei glucocorticoidi e viene idrolizzato da enzimi esterasici al metabolita attivo beclometasone
17-monopropionato, dotato di una maggiore attività antinfiammatoria topica rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato.
Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione
Beclometasone dipropionato inalatorio è rapidamente assorbito dai polmoni; prima dell’assorbimento, viene ampiamente convertito in beclometasone 17-monopropionato da parte di enzimi esterasici presenti nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo deriva dall’assorbimento polmonare (36%) e da quello gastrointestinale della dose ingerita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato ingerito è trascurabile; tuttavia, la conversione presistemica in beclometasone 17-monopropionato fa sì che il 41% della dose sia assorbito sotto forma di metabolita attivo. Vi è un incremento pressoché lineare dell’esposizione sistemica con l’aumento della dose inalata. La biodisponibilità assoluta dopo inalazione è, rispettivamente, del 2% e 62% circa della dose nominale per beclometasone dipropionato immodificato e beclometasone
17-monopropionato. Dopo somministrazione endovenosa, la disposizione di beclometasone dipropionato e del metabolita attivo è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/h), con un basso volume di distribuzione allo stato stazionario per beclometasone dipropionato (20 L) e una più ampia distribuzione tissutale per il metabolita attivo (424 L). Il legame con le proteine plasmatiche è moderatamente elevato.
Eliminazione
L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato e avviene prevalentemente sotto forma di metaboliti polari. L’escrezione renale di beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L’emivita di eliminazione terminale è, rispettivamente, di 0,5 ore e 2,7 ore per beclometasone dipropionato e beclometasone 17-monopropionato.
Pazienti con compromissione epatica
La farmacocinetica di beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione epatica non è stata studiata ma, dal momento che beclometasone dipropionato è metabolizzato molto rapidamente dagli enzimi esterasici presenti nel liquido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, con formazione dei prodotti più polari quali beclometasone 21-monopropionato, beclometasone 17-monopropionato e beclometasone, non si ritiene che la compromissione epatica modifichi la farmacocinetica e il profilo di sicurezza di beclometasone dipropionato.
Relative al formoterolo
Assorbimento e distribuzione
Dopo inalazione, il formoterolo è assorbito sia attraverso i polmoni, sia attraverso il tratto gastrointestinale. La frazione della dose inalata che viene ingerita dopo somministrazione con un inalatore predosato può essere compresa tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della frazione ingerita è assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. Il picco della concentrazione plasmatica della sostanza attiva immodificata è raggiunto entro 0,5-1 ora dopo somministrazione orale. Il legame del formoterolo con le proteine plasmatiche è del 61-64% e il 34% è legato all’albumina. Non è stata osservata una saturazione del legame nell’intervallo di concentrazione raggiunto con dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione misurata dopo somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento del formoterolo è lineare dopo l’inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’escrezione urinaria cumulativa di formoterolo dopo inalazione singola con un inalatore a polvere secca è aumentata in modo lineare con dosi da 12 a 96 microgrammi. In media, rispettivamente l’8% e il 25% della dose è stato escreto sotto forma di formoterolo immodificato e totale. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo inalazione di una dose singola di 120 microgrammi da parte di 12 soggetti sani, l’emivita di eliminazione terminale media è stata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R) e (S,S) costituivano, rispettivamente, il 40% e il 60% circa del principio attivo immodificato escreto nelle urine. La percentuale relativa dei due enantiomeri è rimasta costante nell’intervallo di dose studiato e non vi è stata alcuna evidenza di un accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo somministrazioni ripetute. Dopo somministrazione orale (40-80 microgrammi), il 6%-10% della dose è stato recuperato nelle urine di soggetti sani sotto forma di sostanza attiva immodificata; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide. Un totale del 67% di una dose orale di formoterolo è escreto nelle urine (prevalentemente sotto forma di metaboliti) e la parte rimanente è escreta nelle feci. La clearance renale del formoterolo è di 150 mL/min.
Pazienti con compromissione epatica
La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato prevalentemente tramite metabolismo epatico, si prevede un aumento dell’esposizione nei pazienti con compromissione epatica severa.
Relative al glicopirronio
Assorbimento e distribuzione
Il glicopirronio ha una struttura ad ammonio quaternario che ne limita il passaggio attraverso le membrane biologiche e determina un assorbimento gastrointestinale lento, variabile e incompleto. Dopo inalazione di glicopirronio, la biodisponibilità polmonare è stata del 10,5% (con ingestione di carbone vegetale attivo) mentre la biodisponibilità assoluta è stata del 12,8% (senza ingestione di carbone vegetale attivo): questo conferma il limitato assorbimento gastrointestinale e indica che più dell’80% dell’esposizione sistemica al glicopirronio è dovuto all’assorbimento polmonare. Dopo inalazione ripetuta, due volte al giorno, di dosi comprese tra 12,5 e 50 microgrammi tramite inalatore predosato pressurizzato da parte di pazienti affetti da BPCO, il glicopirronio ha presentato una farmacocinetica lineare con scarso accumulo sistemico allo stato stazionario (rapporto di accumulo mediano 2,2-2,5).
Il volume di distribuzione apparente (Vz) del glicopirronio inalatorio era aumentato in confronto all’infusione endovenosa (e.v.) (6420 L contro 323 L), il che rispecchia l’eliminazione più lenta dopo inalazione.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’emivita di eliminazione media del glicopirronio in volontari sani era di circa 6 ore dopo iniezione
e.v., mentre dopo inalazione in pazienti affetti da BPCO era compresa tra 5 e 12 ore allo stato stazionario. Dopo una singola iniezione e.v. di glicopirronio, il 40% della dose è stato escreto nelle urine entro 24 ore. Nei pazienti con BPCO che ricevevano somministrazioni ripetute due volte al giorno di glicopirronio inalatorio, la frazione di dose escreta nelle urine era compresa tra il 13,0% e il 14,5% allo stato stazionario. La clearance renale media era simile nell’intervallo delle dosi analizzate e dopo inalazione singola e ripetuta (intervallo 281-396 mL/min).
Riarify: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Riarify agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Riarify è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Riarify: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Sicurezza farmacologica
In uno studio di inalazione con telemetria nel cane, il sistema cardiovascolare ha rappresentato il sistema bersaglio principale per gli effetti acuti di Riarify (aumento della frequenza cardiaca, riduzione della pressione arteriosa, alterazioni dell’ECG a dosi elevate), effetti probabilmente associati soprattutto all’attività beta2-adrenergica del formoterolo e all’attività antimuscarinica del glicopirronio. Non ci sono state evidenze di effetti sovradditivi della combinazione tripla in confronto ai singoli componenti.
Tossicità a dosi ripetute
In studi di inalazione a dosi ripetute condotti con Riarify nel ratto e nel cane per una durata massima di 13 settimane, le alterazioni principali erano associate a effetti sul sistema immunitario (probabilmente dovuti agli effetti corticosteroidi sistemici di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato) e sul sistema cardiovascolare (probabilmente dovuti all’attività beta2-adrenergica del formoterolo e all’attività antimuscarinica del glicopirronio). Il profilo tossicologico della combinazione tripla rispecchiava quello dei singoli componenti attivi, senza un aumento rilevante della tossicità e senza riscontri inattesi.
Tossicità della riproduzione e dello sviluppo
Beclometasone dipropionato/beclometasone-17-monopropionato sono stati considerati responsabili di effetti di tossicità della riproduzione nel ratto, come riduzione della percentuale di concepimenti, dell’indice di fertilità, dei parametri dello sviluppo embrionale precoce (perdita dell’impianto), del ritardo dell’ossificazione e di un’aumentata incidenza di alterazioni viscerali; gli effetti tocolitici e antimuscarinici attribuiti all’attività beta2-adrenergica del formoterolo e all’attività antimuscarinica del glicopirronio riguardavano ratti in gravidanza nelle fasi tardive della gestazione e/o nelle fasi precoci dell’allattamento, con conseguente perdita della prole.
Genotossicità
La genotossicità di Riarify non è stata determinata, ma i singoli componenti attivi non presentavano attività genotossica nei test convenzionali.
Cancerogenicità
Con Riarify non sono stati condotti studi di cancerogenesi. Tuttavia, in uno studio di cancerogenesi per inalazione di 104 settimane nel ratto e in uno studio di cancerogenesi orale di 26 settimane in topi
transgenici Tg.rasH2, glicopirronio bromuro non presentava alcun potenziale cancerogeno e i dati pubblicati sugli studi a lungo termine condotti con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato nel ratto non indicano alcun potenziale cancerogeno clinicamente rilevante.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Riarify: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Riarify
Riarify: interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Poiché il glicopirronio viene eliminato principalmente per via renale, sono possibili interazioni farmacologiche con medicinali che hanno effetti sui meccanismi di escrezione renale (vedere paragrafo 5.2). L’effetto dell’inibizione del trasporto dei cationi organici (con cimetidina utilizzata come inibitore sonda dei trasportatori OCT2 e MATE1) nei reni sulla disposizione del glicopirronio inalatorio, ha evidenziato un aumento limitato, pari al 16%, della sua esposizione sistemica totale (AUC0-t) e una lieve riduzione della clearance renale, pari al 20%, a seguito della co-somministrazione di cimetidina.
Interazioni farmacodinamiche
Correlate al formoterolo
Non devono essere utilizzati i beta-bloccanti non cardioselettivi (compresi i colliri) nei pazienti trattati con formoterolo inalatorio. Se vengono somministrati per motivi impellenti, l’effetto del formoterolo verrà ridotto o annullato.
L’uso concomitante di altri medicinali beta-adrenergici può avere effetti additivi; pertanto, è necessaria cautela quando altri medicinali beta-adrenergici sono prescritti in concomitanza con formoterolo.
Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici e fenotiazine può prolungare l’intervallo QT e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, possono accelerare le reazioni ipertensive.
C’è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.
Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto ipokaliemico dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). L’ipokaliemia può aumentare la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.
Correlate al glicopirronio
La co-somministrazione a lungo termine di Riarify con altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Eccipienti
Riarify contiene una piccola quantità di etanolo. In teoria sono possibili interazioni in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.
Riarify: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Riarify: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Riarify non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco