Riximyo (Rituximab): sicurezza e modo d’azione
Riximyo (Rituximab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Riximyo è indicato negli adulti per le seguenti indicazioni: Linfoma non-Hodgkin (LNH)
Riximyo è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia.
La terapia di mantenimento con Riximyo è indicata per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare che rispondono a terapia di induzione.
Riximyo in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare in III-IV stadio che sono chemioresistenti o sono in seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia.
Riximyo è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).
Riximyo in associazione a chemioterapia è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici (di età compresa tra ? 6 mesi e < 18 anni) con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) CD20 positivo, linfoma di Burkitt (BL)/leucemia di Burkitt (leucemia acuta a cellule B mature; BAL) o linfoma simil Burkitt (BLL) in stadio avanzato precedentemente non trattato.
Leucemia linfatica cronica (LLC)
Riximyo in associazione a chemioterapia è indicato per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata e recidiva/refrattaria. Sono disponibili solo dati limitati sull’efficacia e la sicurezza per pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, incluso rituximab, o per pazienti refrattari a un trattamento precedente con rituximab più chemioterapia.
Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni. Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica
Riximyo in associazione con glucocorticoidi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con granulomatosi con poliangite (di Wegener) (GPA) e poliangite microscopica (MPA) attiva di grado severo.
Riximyo in associazione con glucocorticoidi è indicato per l’induzione della remissione in pazienti pediatrici (di età ? 2 e < 18 anni) con GPA (di Wegener) e MPA attiva di grado grave.
Pemfigo volgare
Riximyo è indicato per il trattamento di pazienti con pemfigo volgare (PV) da moderato a grave.
Riximyo: come funziona?
Ma come funziona Riximyo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Riximyo
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01X C02
Riximyo è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
Rituximab si lega in modo specifico all’antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L’antigene viene espresso su oltre il 95% di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (LNH).
Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L’antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.
Il dominio Fab del rituximab si lega all’antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall’effettore comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo- dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fc? sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. È stato anche dimostrato che il legame del rituximab all’antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.
La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di rituximab. Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento e generalmente ritorna ai livelli di normalità entro 12 mesi dopo il completamento della terapia, sebbene in alcuni pazienti il recupero può essere più lungo (con una mediana del tempo di recupero di 23 mesi dopo la terapia di induzione). La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando rituximab è somministrato in monoterapia, sia quando è somministrato in associazione a metotrexato. Una piccola percentuale di pazienti ha manifestato una deplezione prolungata delle cellule B periferiche per 2 anni od oltre dopo l’ultima dose di rituximab. Nei pazienti con GPA o MPA, il numero delle cellule B del sangue periferico si è ridotto a < 10 cellule/µL dopo due infusioni settimanali di rituximab 375 mg/m2, ed è rimasto a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino al time point di 6 mesi. La maggior parte dei pazienti (81%) ha mostrato segni di ricostituzione delle cellule B con conta > 10 cellule/µL entro 12 mesi, raggiungendo l’87% dei pazienti entro il mese 18.
Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica
Linfoma follicolare
Monoterapia
Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi
Nello studio registrativo, 166 pazienti con LNH ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto 375 mg/m2 di rituximab in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. La percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo
l’intent to treat analysis (ITT) è stata del 48% (IC95% 41% – 56%) con un 6% di risposte complete (CR) e un 42% di risposte parziali (PR). La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi. In un’analisi per sottogruppi, l’ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58% contro 12%), in pazienti con diametro maggiore della lesione < 5 cm rispetto a quelli con diametro maggiore > 7 cm (53% contro 38%) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50% contro 22%). L’ORR nei pazienti precedentemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) è stata del 78% contro il 43% dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT. Età, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale o elevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo (test esatto di Fisher) sulla risposta a rituximab. Una correlazione statisticamente significativa è stata identificata tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40% dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59% dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (p = 0,0186). Questo risultato non è stato supportato dall’analisi cosiddetta “stepwise logistic regression” nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all’ultima chemioterapia e malattia bulky.
Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi
In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con LNH ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto rituximab 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per otto dosi. L’ORR è stata del 57% (Intervallo di confidenza (IC) al 95%: 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).
Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi
In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con LNH ricaduto o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione ? 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto rituximab
375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. L’ORR è stata del 36%
(IC95% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5 – 26,8 mesi).
Ritrattamento, settimanale per 4 dosi
In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con LNH ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trattamento con rituximab, sono stati ritrattati con 375 mg/m2 di rituximab in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di rituximab prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38% (IC95% 26% – 51%; CR 10%, PR 28%) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4-26,6). Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di rituximab (12,4 mesi).
Trattamento iniziale, in associazione con chemioterapia
In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con linfoma follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o rituximab 375 mg/m2 in associazione a CVP (R-CVP).
Rituximab è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. 321 pazienti totali (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per efficacia. La mediana di
follow-up dei pazienti era 53 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l’endpoint primario, cioè il tempo al fallimento del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi,
p < 0,0001, log-rank test). La percentuale di pazienti con risposta tumorale (RC, RCu, RP) è stata significativamente più elevata (p < 0,0001, test del chi-quadrato) nel gruppo R-CVP (80,9%) rispetto al gruppo CVP (57,2%). Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della malattia o alla morte se confrontato a CVP, 33,6 mesi e 14,7 mesi, rispettivamente
(p< 0,0001, log-rank test). La mediana di durata della risposta è stata di 37,7 mesi nel gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).
La differenza tra i gruppi di trattamento riguardo la sopravvivenza globale ha evidenziato una differenza clinica significativa (p = 0,029, log-rank test stratificato per centro): la percentuale di sopravvivenza a 53 mesi è stata 80,9% per i pazienti nel gruppo R-CVP in confronto a 71,1% per i pazienti nel gruppo CVP.
Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di rituximab in associazione con regimi di chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferone-?) hanno dimostrato miglioramenti significativi in termini di percentuali di risposta, parametri dipendenti dal tempo e sopravvivenza globale. I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella tabella 8.
Tabella 8 Riassunto dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di rituximab con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare
| Studio | Trattamento, N | Mediana di FU, mesi |
ORR, % |
CR, % |
Mediana TTF/PFS/ EFS, mesi |
OS percentuali, % |
|---|---|---|---|---|---|---|
| M39021 |
CVP, 159 R-CVP, 162 |
53 |
57
81 |
10
41 |
Mediana TTP: 14,7 33,6 p < 0,0001 |
53-mesi 71,1 80,9 p = 0,029 |
| GLSG’00 |
CHOP, 205 R-CHOP, 223 |
18 |
90
96 |
17
20 |
Mediana TTF: 2,6 anni Non raggiunta p < 0,001 |
18-mesi 90 95 p = 0,016 |
| OSHO-39 |
MCP, 96 R-MCP, 105 |
47 |
75
92 |
25
50 |
Mediana PFS: 28,8 Non raggiunta p < 0,0001 |
48-mesi 74 87 p = 0,0096 |
| FL2000 | CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175 | 42 |
85
94 |
49
76 |
Mediana EFS: 36 Non raggiunta p < 0,0001 |
42-mesi 84 91 p = 0,029 |
EFS – Sopravvivenza libera da eventi TTP – Tempo alla progressione o morte
PFS – Sopravvivenza libera da progressione TTF – Tempo al fallimento del trattamento
OS percentuali – percentuali di sopravvivenza al tempo dell’analisi
Terapia di mantenimento
Linfoma follicolare non precedentemente trattato
In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III 1.193 pazienti con linfoma follicolare avanzato non precedentemente trattato hanno ricevuto terapia di induzione con
R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44), in base alla scelta dello sperimentatore. Un totale di 1.078 pazienti ha risposto alla terapia di induzione, dei quali 1.018 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento con rituximab (n = 505) od osservazione (n = 513). I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo stato di malattia. Il trattamento di mantenimento con rituximab consisteva di una singola infusione di rituximab somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea ogni 2 mesi fino a progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.
L’analisi primaria prespecifica è stata condotta a un tempo mediano di osservazione di 25 mesi dalla randomizzazione, la terapia di mantenimento con rituximab ha prodotto un miglioramento
clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore se confrontato con l’osservazione in pazienti con linfoma follicolare non precedentemente trattati (tabella 9).
Un beneficio significativo dato dal trattamento di mantenimento con rituximab è stato osservato anche per gli endpoint secondari sopravvivenza libera da eventi (EFS), tempo al successivo trattamento anti- linfoma (TNLT), tempo alla successiva chemioterapia (TNCT) e percentuale di risposta globale (ORR) nell’analisi primaria (tabella 9).
I dati ottenuti dal follow-up esteso di pazienti nello studio (follow-up mediano di 9 anni) hanno confermato il beneficio a lungo termine della terapia di mantenimento con rituximab in termini di PFS, EFS, TNLT e TNCT (tabella 9).
Tabella 9 Sintesi dei risultati di efficacia di mantenimento con rituximab vs. osservazione all’analisi primaria definita dal protocollo e dopo 9 anni di follow-up mediano (analisi finale)
| Analisi primaria (FU mediano: 25 mesi) | Analisi finale (FU mediano: 9 anni) | |
|---|---|---|
| Osservazione Rituximab N=513 N=505 | Osservazione Rituximab N=513 N=505 | |
|
Primario di efficacia Sopravvivenza libera da progressione (mediana) log-rank valore di p rischio relativo (95% IC) riduzione di rischio |
NR NR < 0,0001 0,50 (0,39, 0,64) 50% |
4,06 anni 10,49 anni < 0,0001 0,61 (0,52, 0,73) 39% |
|
Secondario di efficacia Sopravvivenza globale (mediana) log-rank valore di p rischio relativo (95% IC) riduzione di rischio |
NR NR 0,7246 0,89 (0,45, 1,74) 11% |
NR NR 0,7948 1,04 (0,77, 1,40) -6% |
|
Sopravvivenza libera da eventi (mediana) log-rank valore di p rischio relativo (95% IC) riduzione di rischio |
38 mesi NR < 0,0001 0,54 (0,43, 0,69) 46% |
4,04 anni 9,25 anni < 0,0001 0,64 (0,54, 0,76) 36% |
|
TNLT (mediana) log-rank valore di p rischio relativo (95% IC) riduzione di rischio |
NR NR 0,0003 0,61 (0,46, 0,80) 39% |
6,11 anni NR < 0,0001 0,66 (0,55, 0,78) 34% |
|
TNCT (mediana) log-rank valore di p rischio relativo (95% IC) riduzione di rischio |
NR NR 0,0011 0,60 (0,44, 0,82) 40% |
9,32 anni NR 0,0004 0,71 (0,59, 0,86) 39% |
| Percentuale di risposta globale * Test del chi-quadrato valore di p odds ratio (95% IC) |
55% 74% < 0,0001 2,33 (1,73, 3,15) |
61% 79% < 0,0001 2,43 (1,84, 3,22) |
|
Percentuale di risposta completa (CR/CRu) * Test del chi-quadrato valore di p odds ratio (95% IC) |
48% 67% < 0,0001 2,21 (1,65, 2,94) |
53% 67% < 0,0001 2,34 (1,80, 3,03) |
*al termine del mantenimento/osservazione; risultati dell’analisi finale basati sulla mediana di follow-up di 73 mesi.
FU: follow-up; NR: non raggiungibile al tempo del cut off clinico; TNCT: tempo al successivo trattamento chemioterapico; TNLT: tempo al successivo trattamento anti-linfoma.
La terapia di mantenimento con rituximab ha fornito un consistente beneficio in tutti i sottogruppi predefiniti testati: sesso (maschi, femmine), età (< 60 anni, ? 60 anni), FLIPI score (?1, 2 o ?3), terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualità della risposta alla
terapia di induzione (CR, CRu o PR). Analisi esplorative del beneficio del trattamento di mantenimento hanno mostrato un effetto meno pronunciato nei pazienti anziani (> 70 anni di età), tuttavia le dimensioni del campione erano ridotte.
Linfoma follicolare ricaduto/refrattario
In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n = 231) o rituximab più CHOP
(R-CHOP, n = 234). I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo status di malattia. Un totale di 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione è stato randomizzato in una seconda fase a terapia di mantenimento con rituximab (n = 167) od osservazione (n = 167). Il trattamento di mantenimento con rituximab era costituito da una singola infusione di rituximab a 375 mg/m2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.
L’analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio. Dopo una mediana del tempo di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente se confrontato con CHOP (vedere tabella 10).
Tabella 10 Fase di induzione: elenco dei risultati di efficacia di CHOP confrontato con R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi)
| CHOP | R-CHOP | valore p | Riduzione del rischio1) | |
|---|---|---|---|---|
|
Variabili primarie di efficacia ORR2) CR2) PR2) |
74% 16% 58% |
87% 29% 58% |
0,0003 0,0005 0,9449 |
NA NA NA |
1) La stima è stata calcolata con il rischio relativo.
2) Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico “primario” per “risposta” è stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001).
Abbreviazioni: NA, non disponibile; ORR: percentuale di risposte globali; CR: risposta completa; PR: risposta parziale.
Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento. Il trattamento di mantenimento con rituximab ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo per quanto riguarda l’endpoint primario, la PFS (tempo dalla randomizzazione per il mantenimento alla ricaduta, progressione di malattia o morte), quando confrontato con la sola osservazione (p < 0,0001 log-rank test). La mediana di PFS è stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con rituximab rispetto a 14,3 mesi nel braccio osservazione. Usando l’analisi della regressione di Cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte è stato ridotto del 61% con il trattamento di mantenimento con rituximab rispetto alla sola osservazione (IC al 95%: 45% – 72%). La stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78% nel gruppo di mantenimento con rituximab rispetto al 57% nel gruppo osservazione.
Un’analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con 14º-+
Tabella 11 Fase di mantenimento: elenco dei risultati di efficacia di rituximab rispetto a osservazione (28 mesi di mediana del tempo di osservazione)
| Parametri di efficacia | Stima di Kaplan-Meier della mediana del tempo all’evento (mesi) | Riduzione del rischio | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Osservazione (N = 167) | Rituximab (N = 167) | Log-Rank valore p | |||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | 14,3 | 42,2 | < 0,0001 | 61% | |
| Sopravvivenza globale | NR | NR | 0,0039 | 56% | |
| Tempo ad un nuovo trattamento | 20,1 | 38,8 | < 0,0001 | 50% | |
| anti-linfoma | |||||
| Sopravvivenza libera da malattiaa | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% | |
| Analisi dei sottogruppi | |||||
| PFS | |||||
| CHOP | 11,6 | 37,5 | < 0,0001 | 71% | |
| R-CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46% | |
| CR | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64% | |
| PR | 14,3 | 37,8 | < 0,0001 | 54% | |
| OS | |||||
| CHOP | NR | NR | 0,0348 | 55% | |
| R-CHOP | NR | NR | 0,0482 | 56% | |
NR: non raggiunto; a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR
Il beneficio del trattamento di mantenimento con rituximab è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati indipendentemente dal regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o dalla qualità di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (tabella 11). Il trattamento di mantenimento con rituximab ha prolungato significativamente la mediana di PFS in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione con CHOP (mediana di PFS 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p < 0,0001) come in quelli che hanno risposto a induzione con R-CHOP (mediana di PFS 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p = 0,0071). Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con rituximab ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per entrambi i sottogruppi di pazienti, sia quello che ha risposto a CHOP sia quello che ha risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione.
Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B nei pazienti adulti
In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80 anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die somministrato i
giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o rituximab 375 mg/m2 in associazione a CHOP (R-CHOP). Rituximab è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.
L’analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) ed ha presentato una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi. I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale. L’analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; mentre gli eventi erano la morte, la ricaduta o la progressione del linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001). La stima di Kaplan-Meier della mediana di durata della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41%. A 24 mesi, la
stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2% nel braccio R-CHOP verso il 57,4% nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una mediana di durata di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP
(p = 0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32%.
L’analisi di tutti i parametri secondari (percentuale di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l’efficacia del trattamento
R-CHOP confrontato a CHOP. La percentuale di risposte complete dopo 8 cicli è stata del 76,2% nel gruppo R-CHOP e del 62,4% nel gruppo CHOP (p = 0,0028). Il rischio di progressione di malattia si è ridotto del 46% e il rischio di ricaduta del 51%. In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, ?2-microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R-CHOP confrontato a CHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente. R-CHOP è stato associato ad un miglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che in pazienti a basso rischio secondo l’IPI aggiustato per età.
Dati di laboratorio clinico
Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all’esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all’esame per la ricerca degli anticorpi anti-farmaco (ADA), l’1,1% (4 pazienti) è risultato positivo.
Leucemia linfatica cronica
In due studi in aperto randomizzati, un totale di 817 pazienti con LLC precedentemente non trattati e 552 pazienti con LLC recidiva/refrattaria, sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia FC (fludarabina 25 mg/m2, ciclofosfamide 250 mg/m2, i giorni 1-3) ogni 4 settimane per 6 cicli o rituximab in associazione con FC (R-FC). Rituximab è stato somministrato al dosaggio di 375 mg/m2 durante il primo ciclo, un giorno prima della chemioterapia, e al dosaggio di 500 mg/m2 il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento successivo. I pazienti sono stati esclusi dallo studio sulla LLC recidiva/refrattaria se erano stati precedentemente trattati con anticorpi monoclonali o se erano refrattari (definito come fallimento nel raggiungere una remissione parziale per almeno 6 mesi) alla fludarabina o a qualsiasi analogo nucleosidico. Un totale di 810 pazienti (403 R-FC, 407 FC) per lo studio di prima linea (tabella 12a e tabella 12b) e 552 pazienti (276 R-FC, 276 FC) per lo studio sulla recidiva/refrattaria (tabella 13), sono stati analizzati per efficacia.
Nello studio di prima linea, dopo una mediana del tempo di osservazione di 48,1 mesi, la mediana della PFS è stata di 55 mesi nel gruppo R-FC e di 33 mesi nel gruppo FC (p < 0,0001, log-rank test). L’analisi della sopravvivenza globale ha dimostrato un beneficio significativo del trattamento con R- FC rispetto alla sola chemioterapia con FC (p = 0,0319, log-rank test) (tabella 12a). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in modo coerente nella maggior parte dei sottogruppi dei pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale (nello specifico stadi Binet A-C) (tabella 12b).
Tabella 12a Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica
Descrizione dei risultati isultati di efficacia di rituximab più FC vs. FC da sola – 48,1 mesi mediana del tempo di osservazione
| Parametri di efficacia |
Stima di Kaplan-Meier della mediana del Tempo all’evento (Mesi) |
Riduzione del rischio | ||
|---|---|---|---|---|
|
FC (N = 409) |
R-FC (N = 408) | Log-Rank valore p | ||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | 32,8 | 55,3 | < 0,0001 | 45% |
| Sopravvivenza globale | NR | NR | 0,0319 | 27% |
| Sopravvivenza libera da eventi | 31,3 | 51,8 | < 0,0001 | 44% |
| Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR) | 72,6% | 85,8% | < 0,0001 | n.a. |
| Percentuale di CR | 16,9% | 36,0% | < 0,0001 | n.a. |
| Durata della risposta* | 36,2 | 57,3 | < 0,0001 | 44% |
| Sopravvivenza libera da malattia (DFS)** | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31% |
| Tempo al nuovo trattamento | 47,2 | 69,7 | < 0,0001 | 42% |
Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato. NR: non raggiunto; n.a.: non applicabile.
*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR.
**: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.
Tabella 12b Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica
Hazard ratio della sopravvivenza libera da progressione secondo lo stadio Binet (ITT) –48,1 mesi mediana del tempo di osservazione
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | Numero di pazienti | Hazard Ratio (IC al 95%) | valore p (Wald test, non corretto) | |
|---|---|---|---|---|
| FC | R-FC | |||
| Stadio Binet A | 22 | 18 | 0,39 (0,15; 0,98) | 0,0442 |
| Stadio Binet B | 259 | 263 | 0,52 (0,41; 0,66) | < 0,0001 |
| Stadio Binet C | 126 | 126 | 0,68 (0,49; 0,95) | 0,0224 |
IC: Intervallo di confidenza
Nello studio sulla recidiva/refrattaria, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (obiettivo primario) è stata di 30,6 mesi nel gruppo R-FC e 20,6 mesi nel gruppo FC (p = 0,0002, log-rank test). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in quasi tutti i sottogruppi di pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale. Un lieve ma non significativo miglioramento nella sopravvivenza globale è stato riportato nel braccio R-FC confrontato con il braccio FC.
Tabella 13 Trattamento della leucemia linfatica cronica recidiva/refrattaria – descrizione dei risultati di efficacia di rituximab più FC vs sola FC (25,3 mesi mediana del tempo di osservazione)
| Parametri di efficacia |
Stima di Kaplan-Meier della mediana del Tempo all’evento (mesi) |
Riduzione del rischio | ||
|---|---|---|---|---|
|
FC (N = 276) |
R-FC (N = 276) | Log-Rank valore p | ||
|
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% |
| Sopravvivenza globale | 51,9 | NR | 0,2874 | 17% |
| Sopravvivenza libera da eventi | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% |
| Parametri di efficacia |
Stima di Kaplan-Meier della mediana del Tempo all’evento (mesi) |
Riduzione del rischio | ||
|---|---|---|---|---|
|
FC (N = 276) |
R-FC (N = 276) |
Log-Rank valore p |
||
|
Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR) Percentuale di CR Durata della risposta * Sopravvivenza libera da malattia (DFS)** Tempo al nuovo trattamento |
58,0% 13,0% 27,6 42,2 34,2 |
69,9% 24,3% 39,6 39,6 NR |
0,0034 0,0007 0,0252 0,8842 0,0024 |
n.a. n.a. 31% ?6% 35% |
Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato.
*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR; NR = non raggiunto; n.a. = non applicabile.
**: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.
Anche i risultati di altri studi di supporto con l’impiego di rituximab in associazione con altri regimi di chemioterapia (inclusi CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) per il trattamento di pazienti con LLC precedentemente non trattati e/o recidivi/refrattari, hanno evidenziato un’alta percentuale di risposte globali con benefici in termini percentuali di PFS, sebbene con una tossicità poco più alta (soprattutto mielotossicità). Questi studi supportano l’uso di rituximab con ogni chemioterapia.
I dati provenienti da circa 180 pazienti pre-trattati con rituximab hanno dimostrato un beneficio clinico (incluse CR) e supportano il ritrattamento con rituximab.
Popolazione pediatrica
È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto e randomizzato sulla chemioterapia “Lymphome Malin B” (LMB; corticosteroidi, vincristina, ciclofosfamide, metotrexato ad alte dosi, citarabina, doxorubicina, etoposide e tripletta [metotrexato/citarabina/corticosteroide] chemioterapica per via intratecale) in monoterapia o in associazione a rituximab in pazienti pediatrici con DLBCL CD20 positivo/BL/BAL/BLL in stadio avanzato precedentemente non trattato. Per stadio avanzato si intende stadio III con alti livelli di LDH (“B-high”) (LDH > due volte il limite superiore dell’istituto relativo ai valori normali negli adulti [> Nx2]) o qualsiasi stadio IV o BAL. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con chemioterapia LMB o sei infusioni endovenose di rituximab a una dose da
375 mg/m2 di BSA in associazione a chemioterapia LMB (due durante ciascuno dei due cicli di induzione e una durante ciascuno dei due cicli di consolidamento) conformemente allo schema LMB. Nel complesso sono stati inclusi nelle analisi di efficacia 328 pazienti randomizzati, dei quali uno, di età inferiore a 3 anni, ha ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia LMB.
I due bracci di trattamento, LMB (chemioterapia LMB) e R-LMB (chemioterapia LMB con rituximab), erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche al basale. I pazienti avevano un’età mediana di 7 e 8 anni rispettivamente nel braccio LMB e nel braccio R-LMB. Circa la metà dei pazienti rientrava nel Gruppo B (50,6% nel braccio LMB e 49,4% nel braccio R-LMB), il 39,6% rientrava nel Gruppo C1 in entrambi i bracci, mentre il 9,8% e l’11,0% rientravano nel Gruppo C3 rispettivamente nei bracci LMB e R-LMB. In base alla stadiazione di Murphy, i pazienti erano perlopiù in stadio BL III (45,7% nel braccio LMB e 43,3% nel braccio R-LMB) o BAL con SNC negativo (21,3% nel braccio LMB e 24,4% nel braccio R-LMB). Meno della metà dei pazienti (45,1% in entrambi i bracci) presentava coinvolgimento del midollo osseo, mentre la maggior parte dei pazienti (72,6% nel braccio LMB e 73,2% nel braccio R-LMB) non manifestava alcun coinvolgimento dell’SNC. L’endpoint primario di efficacia era la EFS, ove con evento si intendeva l’insorgenza di progressione della malattia, recidiva, secondo tumore maligno, decesso per qualsiasi causa o mancata risposta evidenziata dalla rilevazione di cellule vitali nella malattia residua dopo il secondo ciclo di CYVE, a seconda dell’evento verificatosi per primo. Gli endpoint secondari di efficacia erano la OS e la CR (remissione completa).
All’analisi ad interim predefinita con circa 1 anno di follow-up mediano è stato osservato un
miglioramento clinicamente rilevante dell’endpoint primario di EFS, con un tasso a 1 anno stimato del 94,2% (IC al 95%: 88,5%-97,2%) nel braccio R-LMB vs 81,5% (IC al 95%: 73,0%-87,8%) nel braccio LMB e un HR da modello di Cox corretto pari a 0,33 (IC al 95%: 0,14-0,79). Alla raccomandazione dell’IDMC (comitato indipendente di monitoraggio dei dati) basata su questo risultato, la randomizzazione è stata sospesa e i pazienti del braccio LMB hanno potuto passare al trattamento con rituximab.
Le analisi primarie di efficacia sono state effettuate su 328 pazienti randomizzati con un follow-up mediano di 3,1 anni. I risultati sono illustrati nella tabella 14.
Tabella 14 Panoramica dei risultati relativi all’analisi primaria di efficacia (popolazione ITT)
| Analisi | LMB (N = 164) | R-LMB (N = 164) |
|---|---|---|
| EFS | 28 eventi | 10 eventi |
| Log-rank test a una coda, valore p 0,0006 | ||
| HR da modello di Cox corretto 0,32 (IC al 90%: 0,17; 0,58) | ||
| Tassi di EFS a 3 anni |
82,3% (IC al 95%: 75,7%; 87,5%) |
93,9% (IC al 95%: 89,1%; 96,7%) |
| OS | 20 decessi | 8 decessi |
| Log-rank test a una coda, valore p 0,0061 | ||
| HR da modello di Cox corretto 0,36 (IC al 95%: 0,16; 0,81) | ||
| Tassi di OS a 3 anni |
87,3% (IC al 95%: 81,2%; 91,6%) |
95,1% (IC al 95%: 90,5%; 97,5%) |
| Tasso di CR | 93,6% (IC al 95%: 88,2%; 97,0%) | 94,0% (IC al 95%: 88,8%; 97,2%) |
Dall’analisi primaria di efficacia è emerso che l’aggiunta di rituximab alla chemioterapia LMB si associa a un beneficio in termini di EFS rispetto alla sola chemioterapia LMB, con un HR della EFS pari a 0,32 (IC al 90%: 0,17-0,58) derivante da un’analisi di regressione di Cox con correzione per gruppo nazionale, istologia e gruppo terapeutico. Sebbene non siano state osservate importanti differenze nel numero di pazienti con CR tra i due gruppi di trattamento, il beneficio apportato dall’aggiunta di rituximab alla chemioterapia LMB è risultato evidente anche nell’endpoint secondario di OS, con un HR della OS pari a 0,36 (IC al 95%: 0,16-0,81).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rituximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per linfoma follicolare e leucemia linfatica cronica, e nella popolazione pediatrica dalla nascita a < 6 mesi di vita per il linfoma diffuso a grandi cellule B CD20 positivo. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Esperienza clinica nella granulomatosi con poliangite (GPA) e nella poliangite microscopica (MPA)
Induzione della remissione in pazienti adulti
Nello Studio 1 su GPA/MPA, un totale di 197 pazienti di età pari o superiore a 15 anni con GPA (75%) e MPA (24%) attiva e di grado grave sono stati arruolati e trattati nello studio di non inferiorità multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con confronto attivo.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o ciclofosfamide per via orale giornaliera (2 mg/kg/die) per 3-6 mesi o rituximab (375 mg/m2) una volta alla settimana per
4 settimane. Tutti i pazienti nel braccio ciclofosfamide hanno ricevuto terapia di mantenimento con
azatioprina durante il follow-up. I pazienti di entrambi i bracci hanno ricevuto 1.000 mg di metilprednisolone in bolo per via endovenosa (o un altro glucocorticoide a dose equivalente) al giorno da 1 a 3 giorni, seguiti da prednisone per via orale (1 mg/kg/die, senza superare gli 80 mg/die). La riduzione del prednisone è stata completata entro 6 mesi dall’inizio del trattamento in studio.
La misura dell’obiettivo primario era il raggiungimento della remissione completa a 6 mesi, definita come punteggio di Birmingham Vasculitis Activity per granulomatosi di Wegener (BVAS/WG) di 0, e assenza di terapia con glucocorticoidi. Il margine di non inferiorità predefinito per la differenza tra i trattamenti era del 20%. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di rituximab rispetto a ciclofosfamide per la remissione completa (CR) a 6 mesi (tabella 15).
L’efficacia è stata osservata sia per i pazienti di nuova diagnosi sia per i pazienti con malattia recidivante (tabella 16).
Tabella 15 Percentuale di pazienti adulti che hanno raggiunto la remissione completa a 6 mesi (Popolazione Intent-to-Treat Population*)
| Rituximab (n = 99) | Ciclofosfamide (n = 98) |
Differenza tra i trattamenti (rituximab – Ciclofosfamide) |
|
|---|---|---|---|
| Tasso | 63,6% | 53,1% |
10,6% IC al 95,1%b (?3,2%, 24,3%) a |
|
? IC = intervallo di confidenza. ? * Imputazione del caso peggiore. a La non inferiorità era dimostrata nel momento in cui il limite inferiore (?3,2%) era maggiore del margine di non inferiorità predefinito (?20%). b Il livello di confidenza al 95,1% riflette un ulteriore 0,001 alfa per considerare un’analisi ad interim di efficacia. |
|||
Tabella 16 Remissione completa a 6 mesi in base allo stato di malattia
| Rituximab | Ciclofosfamide | Differenza (IC al 95%) | |
|---|---|---|---|
|
Tutti i pazienti Nuova diagnosi Recidivanti |
n = 99 n = 48 n = 51 |
n = 98 n = 48 n = 50 |
|
| Remissione completa | |||
| Tutti i pazienti | 63,6% | 53,1% | 10,6% (?3,2, 24,3) |
| Nuova diagnosi | 60,4% | 64,6% | ?4,2% (?23,6, 15,3) |
| Recidivanti | 66,7% | 42,0% | 24,7% (5,8, 43,6) |
L’attribuzione del caso peggiore è applicata ai pazienti con dati mancanti.
Remissione completa a 12 e 18 mesi
Nel gruppo rituximab, il 48% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide (seguita da azatioprina per il mantenimento della remissione completa), il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 33% dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Dal mese 12 al mese 18, nel gruppo rituximab, sono state osservate 8 recidive rispetto a 4 nel gruppo ciclofosfamide.
Esami di laboratorio
Un totale di 23 su 99 (23%) di pazienti trattati con rituximab nello studio sull’induzione della remissione sono risultati positivi ad ADA entro 18 mesi. Nessuno dei 99 pazienti trattati con rituximab
era positivo ad ADA allo screening. Nell’ambito del suddetto studio la presenza di ADA non ha avuto alcun trend né effetto negativo apparente sulla sicurezza o sull’efficacia.
Terapia di mantenimento in pazienti adulti
In uno studio prospettico, multicentrico, controllato e in aperto, un totale di 117 pazienti (88 affetti da GPA, 24 da MPA e 5 da vasculite ANCA associata limitata al rene) in remissione patologica sono stati randomizzati al trattamento con azatioprina (59 pazienti) o rituximab (58 pazienti). Dopo il trattamento di associazione con glucocorticoidi e ciclofosfamide in bolo i pazienti inclusi, di età compresa tra 21 e 75 anni e con malattia di nuova diagnosi o recidivante, erano in remissione completa. La maggioranza dei pazienti risultava ANCA-positiva alla diagnosi o durante il decorso della malattia e presentava una vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo calibro istologicamente confermata con un fenotipo clinico di GPA o MPA oppure una vasculite ANCA associata limitata al rene oppure entrambe.
La terapia d’induzione della remissione consisteva in prednisone per via endovenosa, somministrato a discrezione dello sperimentatore e preceduto, in alcuni pazienti, da metilprednisolone in bolo, e in ciclofosfamide in bolo fino all’ottenimento della remissione dopo 4-6 mesi. In quel momento, ed entro 1 mese al massimo dalla somministrazione dell’ultimo bolo di ciclofosfamide, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con rituximab (due infusioni endovenose da 500 mg ciascuna separate da un intervallo di due settimane [il giorno 1 e il giorno 15], seguite da un’infusione endovenosa da
500 mg ogni 6 mesi per 18 mesi), o al trattamento con azatioprina (somministrata per via orale alla dose di 2 mg/kg/die per 12 mesi, successivamente alla dose di 1,5 mg/kg/die per 6 mesi e, infine, alla dose di 1 mg/kg/die per 4 mesi [trascorsi questi 22 mesi si verificava l’interruzione della terapia]). Per il trattamento con prednisone si è proceduto alla riduzione a scalare della dose e, successivamente, al mantenimento di un basso dosaggio (circa 5 mg/die) per almeno 18 mesi dopo la randomizzazione. La riduzione a scalare della dose di prednisone e la decisione di interrompere il trattamento con lo stesso dopo 18 mesi sono stati rimessi alla discrezione dello sperimentatore.
Tutti i pazienti sono stati seguiti fino al mese 28 (10 o 6 mesi dopo, rispettivamente, l’ultima infusione di rituximab o l’ultima dose di azatioprina). A tutti i pazienti con conta di linfociti T CD4+ inferiore a 250 per millimetro cubo è stato richiesto di sottoporsi alla profilassi per la polmonite da Pneumocystis jirovecii.
La misura di outcome primaria era il tasso di ricaduta grave al mese 28.
Risultati
Al mese 28 si è verificata ricaduta grave (definita come la ricomparsa di segni clinici e/o laboratoristici indicativi di attività della vasculite [BVAS > 0] che potrebbero comportare danno o insufficienza d’organo oppure risultare potenzialmente letali) in 3 (5%) pazienti nel gruppo rituximab e in 17 (29%) pazienti nel gruppo azatioprina (p=0,0007). Ricadute minori (non potenzialmente letali né comportanti grave danno d’organo) si sono invece manifestate in sette (12%) pazienti nel gruppo rituximab e in otto (14%) pazienti nel gruppo azatioprina.
Le curve relative al tasso di incidenza cumulativa hanno mostrato che il tempo alla prima ricaduta grave è risultato maggiore nei pazienti trattati con rituximab a partire dal mese 2 e che tale condizione è stata mantenuta fino al mese 28 (Figura 1).
Tempo di sopravvivenza (Mesi)
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Percentuale di pazienti con prima ricaduta grave
Figura 1: Incidenza cumulativa nel tempo della prima ricaduta grave
| Numero di soggetti con recidive gravi | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Azatioprina | 0 | 0 | 3 | 3 | 5 | 5 | 8 | 8 | 9 | 9 | 9 | 10 | 13 | 15 | 17 |
| Rituximab | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | 3 | 3 |
| Numero di soggetti a rischio | |||||||||||||||
| Azatioprina | 59 | 56 | 52 | 50 | 47 | 47 | 44 | 44 | 42 | 41 | 40 | 39 | 36 | 34 | 0 |
| Rituximab | 58 | 56 | 56 | 56 | 55 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 52 | 50 | 0 |
N.B.: in assenza di eventi, i pazienti sono stati censurati al mese 28.
Esami di laboratorio
Nell’ambito dello studio clinico sulla terapia di mantenimento un totale di 6 su 34 (18%) pazienti trattati con rituximab ha sviluppato ADA e la presenza di tali anticorpi non ha avuto alcun trend né effetto negativo apparente sulla sicurezza o sull’efficacia.
Popolazione pediatrica
Granulomatosi con poliangite (GPA) e poliangite microscopica (MPA)
Lo studio WA25615 (PePRS) non controllato, a braccio singolo, in aperto e multicentrico ha coinvolto 25 pazienti pediatrici (di età ? 2 e < 18 anni) affetti da GPA o MPA attiva di grado grave. L’età mediana dei pazienti inclusi nello studio era 14 anni (range da 6 a 17 anni) e la maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (20 su 25 [80%]). Al basale, 19 pazienti (76%) e 6 pazienti (24%) in totale presentavano, rispettivamente, GPA e MPA. All’ingresso nello studio 18 pazienti (72%) presentavano malattia di nuova diagnosi (13 pazienti con GPA e 5 pazienti con MPA), mentre 7 pazienti presentavano malattia recidivante (6 pazienti con GPA e 1 paziente con MPA).
Il disegno dello studio consisteva in una fase iniziale d’induzione della remissione, della durata di 6 mesi, con un follow-up della durata minima di 18 mesi e massima complessiva di 54 mesi (4,5 anni). Ai pazienti dovevano essere somministrate almeno 3 dosi di metilprednisolone per via endovenosa (30 mg/kg/die, senza superare 1 g/die) prima della prima infusione endovenosa di rituximab. Se clinicamente indicato, potevano essere somministrate dosi giornaliere aggiuntive (fino a un massimo di tre) di metilprednisolone per via endovenosa. Il regime d’induzione della remissione era composto da quattro infusioni endovenose di rituximab una volta alla settimana alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrate nei giorni 1, 8, 15 e 22 dello studio in associazione con prednisolone o prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/die (massimo 60 mg/die) con riduzione a scalare della dose fino a un minimo di 0,2 mg/kg/die (massimo 10 mg/die) entro il Mese 6. Dopo la
fase d’induzione della remissione i pazienti potevano, a discrezione dello sperimentatore, ricevere ulteriori infusioni di rituximab il Mese 6 o successivamente per il mantenimento della remissione secondo il punteggio dell’attività della vasculite in pazienti pediatrici (Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) e il controllo dell’attività della malattia (compresa la progressione o le riacutizzazioni della malattia) o per l’ottenimento della prima remissione.
Tutti e 25 i pazienti hanno completato le quattro infusioni endovenose settimanali previste dalla fase d’induzione della remissione di 6 mesi. In totale, 24 su 25 pazienti hanno completato almeno 18 mesi di follow-up.
Gli obiettivi dello studio erano valutare la sicurezza, i parametri farmacocinetici e l’efficacia di rituximab in pazienti pediatrici affetti da GPA e MPA (di età ? 2 e < 18 anni). Gli obiettivi di efficacia dello studio erano di tipo esplorativo e sono stati prevalentemente valutati utilizzando il punteggio dell’attività della vasculite in pazienti pediatrici (PVAS) (tabella 17).
Dose cumulativa di glucocorticoidi (per via endovenosa e orale) al Mese 6
Ventiquattro su 25 pazienti (96%) partecipanti allo studio WA25615 hanno ottenuto la riduzione a scalare della dose di glucocorticoidi orali a 0,2 mg/kg/die (o a ? 10 mg/die, se inferiore) al o entro il Mese 6 durante il periodo di riduzione a scalare della dose di steroidi orali definito dal protocollo.
È stata osservata una riduzione nell’uso complessivo mediano di glucocorticoidi orali dalla Settimana 1 (mediana = 45 mg per dose equivalente di prednisone [IQR: 35-60]) al Mese 6 (mediana = 7,5 mg [IQR: 4-10]), che è stata successivamente mantenuta al Mese 12 (mediana = 5 mg [IQR: 2-10]) e al Mese 18 (mediana =5 mg [IQR: 1-5]).
Trattamento al follow-up
Durante il periodo complessivo dello studio, i pazienti sono stati trattati con 4-28 infusioni di rituximab (per un massimo di 4,5 anni [53,8 mesi]). Ai pazienti sono stati somministrati fino a
375 mg/m2 x 4 di rituximab all’incirca ogni 6 mesi a discrezione dello sperimentatore. In totale, 17 su 25 pazienti (68%) hanno ricevuto un ulteriore trattamento con rituximab il Mese 6 o successivamente fino alla chiusura comune dello studio. Quattordici di questi 17 pazienti hanno ricevuto tale trattamento ulteriore tra il Mese 6 e il Mese 18.
Tabella 17 Studio WA25615 (PePRS) – Remissione secondo PVAS al Mese 1, 2, 4, 6, 12 e 18
| Visita dello studio |
Numero di pazienti responsivi in remissione secondo PVAS* (tasso di risposta [%]) n=25 |
IC al 95%? |
|---|---|---|
| Mese 1 | 0 | 0,0%; 13,7% |
| Mese 2 | 1 (4,0%) | 0,1%; 20,4% |
| Mese 4 | 5 (20,0%) | 6,8%; 40,7% |
| Mese 6 | 13 (52,0%) | 31,3%; 72,2% |
| Mese 12 | 18 (72,0%) | 50,6%; 87,9% |
| Mese 18 | 18 (72,0%) | 50,6%; 87,9% |
|
* Punteggio PVAS pari a 0 e ottenimento della riduzione a scalare della dose di glucocorticoidi a 0,2 mg/kg/die (o 10 mg/die, se inferiore) al momento della valutazione. ?I risultati di efficacia sono di tipo esplorativo e per questi endpoint non è stata eseguita alcuna analisi statistica formale. Fino al Mese 6 il trattamento con rituximab (375 mg/m2 x 4 infusioni) era lo stesso per tutti i pazienti. Il trattamento di follow-up dopo il Mese 6 era a discrezione dello sperimentatore. |
||
Esami di laboratorio
Un totale di 4 su 25 (16%) pazienti ha sviluppato ADA durante il periodo complessivo dello studio. Dati limitati dimostrano che non è stato osservato alcun trend nelle reazioni avverse segnalate dai pazienti risultati positivi ad ADA.
Nell’ambito degli studi clinici condotti sulla GPA e MPA in pazienti pediatrici, la presenza di ADA non ha avuto alcun trend né effetto negativo apparente sulla sicurezza o sull’efficacia.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rituximab nella popolazione pediatrica di età < 2 anni per GPA o MPA attiva di grado severo. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Esperienza clinica nel pemfigo volgare
Studio 1 su PV (ML22196)
L’efficacia e la sicurezza di rituximab in associazione a terapia con bassa dose di glucocorticoidi (prednisone) a breve termine sono state valutate in pazienti di nuova diagnosi affetti da pemfigo da moderato a grave (74 casi di pemfigo volgare [PV] e 16 casi di pemfigo foliaceo [PF]) nell’ambito di uno studio randomizzato, in aperto, controllato e multicentrico. I pazienti, di età compresa tra 19 e 79 anni, non erano stati sottoposti a terapie precedenti per il pemfigo. In base alla gravità della malattia, definita secondo i criteri di Harman, nella popolazione PV 5 (13%) pazienti nel gruppo rituximab e 3 (8%) pazienti nel gruppo prednisone a dose standard presentavano malattia moderata, mentre 33 (87%) pazienti nel gruppo rituximab e 33 (92%) pazienti nel gruppo con prednisone a dose standard presentavano malattia grave.
I pazienti sono stati stratificati in funzione della gravità della malattia al basale (moderata o grave) e randomizzati in un rapporto 1:1 al trattamento con rituximab e prednisone a bassa dose o al trattamento con il solo prednisone a dose standard. I pazienti randomizzati al gruppo rituximab hanno ricevuto un’infusione endovenosa iniziale di rituximab da 1.000 mg il giorno 1 in associazione a prednisone orale alla dose di 0,5 mg/kg/die gradualmente diminuita nell’arco di 3 mesi in presenza di malattia moderata, o di 1 mg/kg/die gradualmente diminuita nell’arco di 6 mesi in presenza di malattia grave, e una seconda infusione di 1.000 mg il giorno 15. La somministrazione delle infusioni di mantenimento da 500 mg di rituximab è avvenuta al mese 12 e 18. I pazienti randomizzati al gruppo prednisone a dose standard hanno ricevuto prednisone orale a una dose iniziale di 1 mg/kg/die gradualmente diminuita nell’arco di 12 mesi in presenza di malattia moderata, o di 1,5 mg/kg/die gradualmente diminuita nell’arco di 18 mesi in presenza di malattia grave. I pazienti nel gruppo rituximab che presentavano ricaduta potevano essere trattati con un’infusione aggiuntiva di rituximab da 1.000 mg in associazione alla reintroduzione o all’incremento graduale della dose di prednisone. Le infusioni di mantenimento e in caso di ricaduta sono state somministrate non prima che fossero trascorse 16 settimane dall’infusione precedente.
L’obiettivo primario dello studio era la remissione completa (epitelizzazione completa e assenza di lesioni nuove e/o accertate) al mese 24 senza l’uso di prednisone per due o più mesi (RCsenza
? 2 mesi).
Risultati dello Studio 1 su PV
Per quanto riguarda il raggiungimento di RCsenza ? 2 mesi al mese 24 nei pazienti affetti da pemfigo volgare, lo studio ha mostrato risultati statisticamente significativi a favore di rituximab più prednisone a bassa dose rispetto al solo prednisone a dose standard (vedere tabella 18).
Tabella 18 Percentuale di pazienti affetti da pemfigo volgare che ha raggiunto la remissione completa senza terapia corticosteroidea per due o più mesi al mese 24 (Popolazione Intent-to-Treat Population – PV)
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Rituximab + Prednisone Prednisone N=36 Valore di pa IC al 95%b N=38 |
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Numero di pazienti 34 (89,5%) 10 (27,8%) <0,0001 61,7% (38,4; 76,5) responsivi (tasso di risposta [%]) |
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a Il valore di p è ricavato mediante test esatto di Fisher con correzione secondo il metodo mid-P. b L’intervallo di confidenza al 95% è calcolato utilizzando il metodo del punteggio con la correzione per la continuità descritto da Newcombe. |
Rispetto ai pazienti trattati con prednisone a dose standard, durante il periodo di trattamento di 24 mesi il numero di pazienti trattati con rituximab più prednisone a bassa dose nei quali l’uso della terapia corticosteroidea è risultato assente o minimo (dose di prednisone pari o inferiore a10 mg/die) dimostra che rituximab è un farmaco risparmiatore di steroidi (Figura 2).
Figura 2: Numero di pazienti senza o con minimo uso della terapia corticosteroidea
(? 10 mg/die) nel corso del tempo
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Valutazione retrospettiva post-hoc dal laboratorio clinico
A 18 mesi, un totale di 19 su 34 (56%) pazienti affetti da pemfigo volgare trattati con rituximab è risultato positivo ad ADA. La rilevanza clinica della formazione di ADA nei pazienti affetti da pemfigo volgare trattati con rituximab non è chiara.
Studio 2 su PV (WA29330)
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, controllato verso trattamento attivo e multicentrico ha valutato l’efficacia e la sicurezza di rituximab rispetto a micofenolato mofetile (MMF) in pazienti affetti da pemfigo volgare moderato o grave che all’ingresso nello studio avevano ricevuto 60-120 mg/die di prednisone orale o equivalente (1,0-1,5 mg/kg/die), ridotti gradualmente fino a raggiungere una dose di 60 o 80 mg/die entro il Giorno 1. I pazienti presentavano una diagnosi confermata di pemfigo volgare formulata nei 24 mesi precedenti ed evidenza di grado moderato o grave dell’attività di malattia (definito come un punteggio totale PDAI [
Pemphigus Disease Area Index? ?
15).
Centotrentacinque pazienti sono stati randomizzati al trattamento con rituximab 1000 mg, somministrati il Giorno 1, il Giorno 15, alla Settimana 24 e alla Settimana 26, oppure al trattamento con MMF orale 2 g/die per 52 settimane in associazione con 60 o 80 mg di prednisone orale con
l’obiettivo di procedere, per quest’ultimo, a una riduzione a scalare della dose fino a 0 mg/die entro la Settimana 24.
L’obiettivo primario di efficacia dello studio era valutare l’efficacia di rituximab alla Settimana 52, rispetto a MMF, nel raggiungimento di una remissione completa sostenuta, definita come l’ottenimento della guarigione delle lesioni in assenza di nuove lesioni attive (ovvero punteggio PDAI pari a 0) senza l’uso (0 mg/die) di prednisone o equivalente, e nel mantenimento di tale risposta per almeno 16 settimane consecutive durante il periodo di trattamento di 52 settimane.
Risultati dello Studio 2 su PV
Lo studio ha dimostrato la superiorità di rituximab rispetto a MMF in associazione a corticosteroidi orali con dose a scalare nell’ottenimento di una remissione completa alla Settimana 52 senza l’uso di terapia corticosteroidea per 16 o più settimane (RCsenza ? 16 settimane) in pazienti affetti da pemfigo volgare (Tabella 19). I pazienti nella popolazione mITT presentavano malattia di nuova diagnosi nella maggior parte dei casi (74%) e malattia accertata nel 26% dei casi (durata della malattia ? 6 mesi e precedente trattamento per il pemfigo volgare).
Tabella 19 Percentuale di pazienti affetti da pemfigo volgare che hanno ottenuto una remissione completa sostenuta alla Settimana 52 senza l’uso di terapia corticosteroidea per 16 o più settimane (Popolazione Intent-to-Treat modificata)
| Rituximab (N=62) | MMF (N=63) | Differenza (IC al 95%) | Valore di p | |
|---|---|---|---|---|
| Numero di pazienti | 25 (40,3%) | 6 (9,5%) | 30,80% (14,70%; 45,15%) | <0,0001 |
| responsivi (tasso di | ||||
| risposta [%]) | ||||
| Pazienti con nuova | 19 (39,6%) | 4 (9,1%) | ||
| diagnosi | ||||
| Pazienti con | 6 (42,9%) | 2 (10,5%) | ||
| malattia accertata | ||||
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IC = intervallo di confidenza. MMF = micofenolato mofetile. Pazienti con nuova diagnosi = durata della malattia < 6 mesi o nessun precedente trattamento per il pemfigo volgare. Pazienti con malattia accertata = durata della malattia ? 6 mesi e precedente trattamento per il pemfigo volgare. Per il calcolo del valore di p è stato utilizzato il test di Cochran-Mantel-Haenszel. |
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L’analisi di tutti i parametri secondari (tra cui dose cumulativa di corticosteroidi orali, numero totale di riacutizzazioni della malattia e variazione della qualità di vita correlata alla salute, misurata mediante punteggio DLQI [Dermatology Life Quality Index, indice dermatologico della qualità di vita]) ha confermato i risultati statisticamente significativi di rituximab rispetto a MMF. L’analisi degli endpoint secondari è stata controllata per molteplicità.
Esposizione ai glucocorticoidi
La dose cumulativa di corticosteroidi orali è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con rituximab. La dose cumulativa mediana (valore minimo, valore massimo) di prednisone alla Settimana 52 era pari a 2775 mg (450, 22180) nel gruppo rituximab rispetto a 4005 mg (900, 19920) nel gruppo MMF (p = 0,0005).
Riacutizzazione della malattia
Il numero totale di riacutizzazioni di malattia è risultato significativamente inferiore nei pazienti trattati con rituximab rispetto a MMF (6 vs 44, p <0,0001), e il numero di pazienti che ha manifestato almeno una riacutizzazione della malattia è risultato inferiore (8,1% vs 41,3%).
Esami di laboratorio
Nello Studio 2 su PV, un totale di 20 su 63 (31,7%) pazienti affetti da pemfigo volgare trattati con rituximab (19 con induzione del trattamento e 1 con potenziamento del trattamento) è risultato positivo agli ADA entro la Settimana 52 e la presenza di tali anticorpi non ha avuto alcun effetto negativo apparente sulla sicurezza o sull’efficacia.
Riximyo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Riximyo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Riximyo
Linfoma non-Hodgkin nei pazienti adulti
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 298 pazienti con LNH che hanno ricevuto un’infusione singola o infusioni multiple di rituximab come agente singolo o in associazione con terapia CHOP (dosi di rituximab utilizzate comprese tra 100 e 500 mg/m2), le stime tipiche di popolazione relative alla clearance non specifica (CL1), alla clearance specifica (CL2) con il probabile contributo delle cellule B o della massa tumorale, e al volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) sono state 0,14 L/die, 0,59 L/die e 2,7 L, rispettivamente. La mediana stimata dell’emivita di eliminazione terminale di rituximab è stata di 22 giorni (intervallo: 6,1 – 52 giorni). La conta delle cellule CD19-positive al basale e il diametro delle lesioni tumorali misurabili hanno contribuito in parte alla variabilità nella CL2 di rituximab come rilevato dai dati di 161 pazienti che hanno assunto 375 mg/m2 come infusione endovenosa per 4 dosi settimanali. I pazienti con conta di cellule CD19-positive più elevate o lesioni tumorali più ampie hanno avuto una CL2 più elevata.
Comunque, è rimasta una grande componente di variabilità inter-individuale per la CL2 dopo la correzione per conta di cellule CD19-positive e diametro delle lesioni tumorali. Il V1 è variato sulla base dell’area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA) e della terapia CHOP. Questa variabilità nel V1 (27, 1% e 19,0%) determinata dall’intervallo della BSA (da 1,53 a 2,32 m2) e dalla terapia CHOP concomitante, rispettivamente, è stata relativamente piccola. Età, sesso e performance status WHO non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica di rituximab. Questa analisi suggerisce che è poco probabile che l’aggiustamento della dose di rituximab con ognuna delle covariate valutate risulti in una riduzione significativa della sua variabilità farmacocinetica.
Rituximab, somministrato come infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m2 a intervalli settimanali per 4 dosi a 203 pazienti con LNH naïve a rituximab, ha determinato una Cmax media dopo la quarta infusione di 486 µg/mL (intervallo: 77,5 – 996,6 µg/mL). Rituximab è stato rilevabile nel siero dei pazienti 3 – 6 mesi dopo il completamento dell’ultimo trattamento.
Dopo la somministrazione di rituximab alla dose di 375 mg/m2 come infusione e.v. a intervalli settimanali per 8 dosi a 37 pazienti con LNH, la Cmax media è aumentata a ogni successiva infusione, variando da una media di 243 µg/mL (intervallo: 16 – 582 µg/mL) dopo la prima infusione a
550 µg/mL (intervallo: 171 – 1.177 µg/mL) dopo l’ottava infusione.
Il profilo farmacocinetico di rituximab quando è somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m2 in associazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP è stato simile a quello visto con solo rituximab.
DLBCL/BL/BAL/BLL nei pazienti pediatrici
Nella sperimentazione clinica volta a studiare DLBCL/BL/BAL/BLL nei pazienti pediatrici è stata esaminata la farmacocinetica in un sottogruppo di 35 pazienti di età uguale o superiore a 3 anni. La farmacocinetica è risultata sovrapponibile tra le due fasce d’età (da ? 3 a ? 12 anni vs da ? 12 a < 18 anni). Dopo due infusioni endovenose di rituximab da 375 mg/m2 in ciascuno dei due cicli di induzione (ciclo 1 e 2) seguite da un’infusione endovenosa di rituximab da 375 mg/m2 in ciascuno dei cicli di consolidamento (cicli 3 e 4), la concentrazione massima è risultata più elevata dopo la quarta infusione (ciclo 2) con una media geometrica di 347 ?g/mL, seguita successivamente da concentrazioni massime inferiori (ciclo 4: media geometrica di 247 ?g/mL). Con questo regime posologico si sono mantenuti i livelli di valle (media geometrica: 41,8 µg/mL [pre-dose ciclo 2, dopo 1 ciclo], 67,7 µg/mL [pre-dose ciclo 3, dopo 2 cicli] e 58,5 µg/mL [pre-dose ciclo 4, dopo 3 cicli]).
L’emivita di eliminazione mediana nei pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 3 anni è stata di 26 giorni.
Le caratteristiche farmacocinetiche di rituximab nei pazienti pediatrici con DLBCL/BL/BAL/BLL sono risultate simili a quelle osservate nei pazienti adulti con LNH.
Sebbene per i pazienti di età compresa tra ? 6 mesi e < 3 anni non siano disponibili dati farmacocinetici, la stima della farmacocinetica di popolazione avvalora un’esposizione sistemica (AUC, Ctrough) in questa fascia d’età sovrapponibile a quella della fascia d’età ? 3 anni (tabella 20). Una dimensione tumorale ridotta al basale si correla a un’esposizione maggiore a causa di un’inferiore clearance tempo-dipendente; tuttavia, le esposizioni sistemiche interessate dalle diverse dimensioni tumorali rimangono all’interno dell’intervallo in cui l’esposizione è risultata efficace e associata a un profilo di sicurezza accettabile.
Tabella 20 Stima dei parametri farmacocinetici dopo l’impiego dello schema posologico di rituximab in pazienti pediatrici con DLBCL/BL/BAL/BLL
| Fascia d’età | Da ? 6 mesi a < 3 anni | Da ? 3 a < 12 anni | Da ? 12 a < 18 anni |
|---|---|---|---|
| Ctrough (µg/mL) | 47,5 (0,01-179) | 51,4 (0,00-182) | 44,1 (0,00-149) |
|
AUC1-4 cicli (µg*die/mL) |
13501 (278-31070) | 11609 (135-31157) | 11467 (110-27066) |
Risultati presentati come mediana (valore minino – valore massimo); Ctrough, pre-dose Ciclo 4.
Leucemia linfatica cronica
Rituximab è stato somministrato attraverso infusione endovenosa con la dose del primo ciclo di 375 mg/m2 aumentata a 500 mg/m2 per ogni ciclo successivo, per 5 dosi, in associazione con fludarabina e ciclofosfamide in pazienti con LLC. La media della Cmax (N = 15) dopo la quinta infusione di 500 mg/m2 è stata 408 ?g/mL (intervallo 97 – 764 ?g/mL) e la media dell’emivita terminale è stata di 32 giorni (intervallo 14 – 62 giorni).
Granulomatosi con poliangite (GPA) e poliangite microscopica (MPA)
Popolazione adulta
In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di 97 pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto 375 mg/m2 di rituximab una volta alla settimana per quattro settimane, l’emivita mediana dell’eliminazione terminale stimata era di 23 giorni (range da 9 a 49 giorni).
La clearance media e il volume di distribuzione di rituximab erano di 0,313 L/die (range da 0,116 a 0,726 L/die) e 4,50 L (range da 2,25 a 7,39 L) rispettivamente. La concentrazione massima durante i primi 180 giorni (Cmax), la concentrazione minima al giorno 180 (C180) e l’area cumulativa sottesa alla curva nell’arco di 180 giorni (AUC180) si sono attestate rispettivamente a (mediana [range]) 372,6 (252,3-533,5) µg/mL, 2,1 (0-29,3) µg/mL e 10302 (3653-21874) µg/mL*die.
Popolazione pediatrica
In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione su 25 bambini (di età compresa tra 6 e 17 anni) affetti da GPA e MPA che hanno ricevuto 375 mg/m2 di rituximab una volta alla settimana per quattro settimane, l’emivita mediana dell’eliminazione terminale stimata era di 22 giorni (range da 11 a 42 giorni). La clearance media e il volume di distribuzione di rituximab erano rispettivamente di
0,221 L/die (range da 0,0996 a 0,381 L/die) e 2,27 L (range da 1,43 a 3,17 L). La concentrazione massima durante i primi 180 giorni (Cmax), la concentrazione minima al giorno 180 (C180) e l’area cumulativa sottesa alla curva nell’arco di 180 giorni (AUC180) si sono attestate rispettivamente a (mediana [range]) 382,8 (270,6-513,6) µg/mL, 0,9 (0-17,7) µg/mL e 9787 (4838-20446) µg/mL*die. Tenendo conto dell’effetto prodotto dalla superficie corporea sui parametri di clearance e volume di distribuzione, i parametri farmacocinetici di rituximab nei pazienti pediatrici affetti da GPA o MPA
sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti adulti affetti da GPA o MPA. Pemfigo volgare
I parametri farmacocinetici in pazienti adulti con pemfigo volgare trattati con rituximab 1000 mg ai Giorni 1, 15, 168 e 182 sono riassunti nella tabella 21.
Tabella 21 Farmacocinetica di popolazione in pazienti adulti affetti da pemfigo volgare nello Studio 2 su PV
| Parametro | Ciclo di infusione | |
|---|---|---|
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1° ciclo di 1000 mg Giorno 1 e Giorno 15 N=67 |
2° ciclo di 1000 mg Giorno 168 e Giorno 182 N=67 |
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| Emivita dell’eliminazione terminale (giorni) | ||
| Mediana | 21,0 | 26,5 |
| (Range) | (9,3-36,2) | (16,4-42,8) |
| Clearance (L/die) | ||
| Media | 391 | 247 |
| (Range) | (159-1510) | (128-454) |
| Volume centrale di distribuzione (L) | ||
| Media | 3,52 | 3,52 |
| (Range) | (2,48-5,22) | (2,48-5,22) |
Dopo le prime due somministrazioni di rituximab (ai Giorni 1 e 15, corrispondenti al Ciclo 1), i parametri farmacocinetici di rituximab in pazienti affetti da pemfigo volgare sono risultati simili a quelli osservati in pazienti affetti da granulomatosi con poliangite/poliangite microscopica e in pazienti affetti da artrite reumatoide. Dopo le ultime due somministrazioni (ai Giorni 168 e 182, corrispondenti al Ciclo 2), la clearance di rituximab è diminuita mentre il volume centrale di distribuzione è rimasto invariato.
Riximyo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Riximyo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Riximyo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Riximyo: dati sulla sicurezza
Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l’antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l’attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale.
Studi di tossicità evolutiva sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno dimostrato l’assenza di evidenza di tossicità per il feto dovuta a rituximab. In ogni caso, negli organi linfoidi del feto è stata osservata la deplezione farmacologica delle cellule B dose-dipendente, che si è mantenuta fino a dopo la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti. La conta delle cellule B è ritornata ai valori normali in questi animali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le reazioni all’immunizzazione.
Non sono stati effettuati i test standard per indagare la mutagenicità, in quanto tali esami non sono rilevanti per questa molecola. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab.
Non sono stati eseguiti studi specifici per determinare gli effetti di rituximab sulla fertilità. In generale negli studi di tossicità condotti sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti deleteri a carico degli organi riproduttivi maschili o femminili.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Riximyo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Riximyo
Riximyo: interazioni
Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con rituximab.
In pazienti con LLC, la co-somministrazione con rituximab non sembra avere un effetto sulla farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. In aggiunta, non c’è un apparente effetto di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di rituximab.
La co-somministrazione con metotrexato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di rituximab nei pazienti con artrite reumatoide.
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine (HAMA) o anticorpi anti-farmaco (ADA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
In pazienti con artrite reumatoide, 283 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con un DMARD biologico dopo rituximab. In questi pazienti, la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti durante la terapia con rituximab è stata 6,01 su 100 pazienti/anno confrontata con 4,97 su 100 pazienti/anno dopo il trattamento con il DMARD biologico.
Riximyo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Riximyo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di rituximab sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, anche se l’attività farmacologica e le reazioni avverse ad oggi riportate suggeriscono che rituximab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari..
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco