Rizaliv 5 – 10 mg compresse (Rizatriptan Benzoato): sicurezza e modo d’azione
Rizaliv 5 – 10 mg compresse (Rizatriptan Benzoato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento acuto della fase cefalalgica degli attacchi emicranici con o senza aura negli adulti.
Rizaliv 5 – 10 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Rizaliv 5 – 10 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Rizaliv 5 – 10 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: preparazioni antiemicrania, agonisti selettivi della serotonina (5-HT
1), codice ATC: N02C C04
Meccanismo d’azione: agonisti selettivi (5-HT1B/1D) della serotonina.
Rizatriptan si lega selettivamente con elevata affinità ai recettori 5-HT1B e 5-HT1D umani ed ha scarso o nullo effetto o attività farmacologica a livello dei recettori 5-HT2, 5-HT3, a livello dei recettori ?
1-,
?
2– o ?-adrenergici, D1, D2, dopaminergici, H1 istaminici, muscarinici o a livello delle benzodiazepine.
L’attività terapeutica di rizatriptan nel trattamento della cefalalgia emicranica può essere attribuita al suo effetto agonista a livello dei recettori 5-HT1B e 5-HT1D dei vasi sanguigni intracranici extracerebrali, che si pensa si dilatino durante un attacco e sui nervi sensoriali del trigemino che li innervano. L’attivazione di questi recettori 5-HT1B e 5-HT1D può comportare la costrizione dei vasi sanguigni intracranici che generano il dolore e l’inibizione del rilascio neuropeptidico che comporta una ridotta infiammazione dei tessuti sensitivi ed una ridotta trasmissione centrale del segnale doloroso trigeminale.
Effetti farmacodinamici
Adulti
L’efficacia delle compresse di RIZALIV nel trattamento acuto degli attacchi di emicrania è stata
dimostrata in quattro studi multicentrici, controllati con placebo, che hanno incluso più di 2.000 pazienti che hanno ricevuto RIZALIV a dosi di 5 o 10 mg fino ad un anno. Il sollievo dalla cefalea si verificava già 30 minuti dopo la dose e le percentuali di risposta (ad es., riduzione del dolore cefalalgico da moderato o severo a lieve o assente) 2 ore dopo il trattamento erano 67-77% con le compresse da 10 mg, 60-63% con le compresse da 5 mg e 23-40% con placebo. Sebbene i pazienti che non hanno risposto al trattamento iniziale con RIZALIV non abbiano ricevuto ulteriori dosi per lo stesso attacco, era ancora verosimile che rispondessero al trattamento per un attacco successivo. RIZALIV ha ridotto disabilità funzionale e attenuato la nausea, la fotofobia e la fonofobia associate con gli attacchi emicranici.
RIZALIV conferma la sua efficacia nel trattamento dell’emicrania mestruale, cioè dell’emicrania che si manifesta entro i tre giorni prima o dopo l’inizio del ciclo mestruale.
Popolazione pediatrica
L’ Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con RIZALIV compresse in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’emicrania (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Adolescenti (12-17 anni di età)
L’efficacia di RIZALIV liofilizzato orale in pazienti pediatrici (12-17 anni di età) è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli (n=570). Si richiedeva che la popolazione di pazienti fosse anamnesticamente non responsiva alla terapia con FANS e paracetamolo. I pazienti con una cefalea di tipo emicranico qualificante inizialmente sono stati trattati con placebo o rizatriptan nei 30 minuti successivi all’insorgenza. Dopo 15 minuti di run-in con il placebo, i soggetti che non avevano risposto al placebo hanno trattato un singolo attacco di emicrania con placebo o rizatriptan. Usando una strategia di dosaggio basata sul peso, i pazienti di peso da 20 kg a <40 kg hanno ricevuto 5 mg di rizatriptan e i pazienti di peso ?40 kg hanno ricevuto 10 mg di rizatriptan.
In questa popolazione di studio arricchita, è stata osservata una differenza del 9% tra il trattamento attivo ed il placebo per l’endpoint primario di efficacia di libertà dal dolore (riduzione da dolore moderato o severo a nessun dolore) 2 ore dopo il trattamento (31% con rizatriptan versus il 22% con placebo (p=0,025)). Non è stata rilevata alcuna differenza significativa per l’endpoint secondario di sollievo dal dolore (riduzione da dolore moderato o severo a lieve o nessun dolore).
Bambini (6-11 anni di età)
L’efficacia di RIZALIV liofilizzato orale è stata valutata anche in pazienti pediatrici da 6 a 11 anni di età nello stesso studio clinico in acuto controllato con placebo (n=200). La percentuale di pazienti che raggiungevano la libertà dal dolore 2 ore dopo il trattamento non è stata significativamente differente da un punto di vista statistico nei pazienti che avevano ricevuto RIZALIV liofilizzato orale da 5 e 10 mg, rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (39,8% versus 30,4%, p=0,269).
Rizaliv 5 – 10 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Rizaliv 5 – 10 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Rizaliv 5 – 10 mg compresse
Assorbimento
Rizatriptan viene rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale media della compressa è approssimativamente del 40-45% e i valori medi delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) vengono raggiunti in circa 1-1,5 ore (Tmax). La somministrazione orale di una compressa con una colazione ricca di grassi non ha avuto effetto sul grado di assorbimento di rizatriptan, ma l’assorbimento è stato ritardato di circa 1 ora.
Effetti degli alimenti: gli effetti degli alimenti sull’assorbimento di rizatriptan liofilizzato orale non sono stati studiati. Per il rizatriptan compresse, la Tmax viene ritardata di circa 1 ora dalla
somministrazione a stomaco pieno. Un ritardo ulteriore dell’assorbimento di rizatriptan può verificarsi quando il liofilizzato orale viene somministrato dopo i pasti (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Rizatriptan è legato in minima parte (14%) alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è approssimativamente di 140 litri in soggetti di sesso maschile e di 110 litri in soggetti di sesso femminile.
Biotrasformazione
La via primaria del metabolismo di rizatriptan è la deaminazione ossidativa da parte della monoaminossidasi-A (MAO-A) nel metabolita acido indolacetico, che è farmacologicamente inattivo. In misura minore si forma l’N-monodesmetil-rizatriptan, un metabolita con attività simile a quella del composto progenitore a livello dei recettori 5-HT1B/1D, ma che non contribuisce significativamente all’attività farmacodinamica di rizatriptan. Le concentrazioni plasmatiche del N-monodesmetil- rizatriptan sono approssimativamente il 14% di quelle del composto progenitore ed è eliminato in simile quantità. Altri metaboliti minori comprendono l’N-ossido, il composto 6-idrossilato e la forma coniugata con il solfato del metabolita 6-idrossilato. Nessuno di questi metaboliti minori è farmacologicamente attivo. Dopo somministrazione orale di rizatriptan marcato con 14C, rizatriptan è responsabile di circa il 17% della radioattività plasmatica circolante.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa, l’AUC aumenta, proporzionalmente nell’uomo e quasi proporzionalmente nella donna, con la dose nel range di dosaggio 10-60 ?g/kg. In seguito a somministrazione orale, l’AUC aumenta in modo quasi proporzionale con la dose in un range di dosaggio di 2,5-10 mg. L’emivita plasmatica di rizatriptan in uomini e donne è in media di 2-3 ore. La clearance plasmatica di rizatriptan è in media circa 1000-1500 mL/min negli uomini e di circa 900- 1100 mL/min nelle donne; circa il 20-30% di questa è dato dalla clearance renale. Dopo una dose orale di rizatriptan marcato con 14C, circa l’80% della radioattività è escreta con le urine e circa il 10% della dose è escreta con le feci. Ciò dimostra che i metaboliti sono escreti principalmente per via renale.
In accordo con il suo metabolismo di primo passaggio, circa il 14% di una dose orale è escreto con le urine come rizatriptan immodificato mentre il 51% è escreto come metabolita acido indolacetico. Non più dell’1% è escreto con le urine come il metabolita N-monodesmetilato attivo.
Se il rizatriptan è somministrato secondo il regime di dosaggio massimo, non si verifica accumulo plasmatico del farmaco giorno dopo giorno.
Caratteristiche dei pazienti
Pazienti con un attacco emicranico: un attacco emicranico non interferisce con la farmacocinetica di rizatriptan.
Sesso: negli uomini, rispetto alle donne, l’AUC di rizatriptan (10 mg somministrati per os) è risultata di circa il 25% più bassa, la Cmax dell’11% più bassa e il Tmax è stato raggiunto approssimativamente nello stesso momento. Questa apparente differenza farmacocinetica non è stata di rilevanza clinica.
Anziani: le concentrazioni plasmatiche dil rizatriptan osservate in soggetti anziani (età compresa tra 65 e 77 anni) sono risultate simili a quelle osservate in adulti giovani.
Popolazione pediatrica: uno studio di farmacocinetica di rizatriptan (formulazione in liofilizzato orale) è stato condotto in pazienti pediatrici emicranici di età compresa tra 6 e 17 anni. Le esposizioni medie dopo somministrazione di una dose singola di 5 mg di rizatriptan liofilizzato orale a pazienti pediatrici di peso compreso tra i 20 e i 39 kg o di 10 mg di rizatriptan liofilizzato orale a pazienti pediatrici di peso ?40 kg sono state rispettivamente del 15% inferiori e del 17% superiori rispetto all’ esposizione osservata dopo somministrazione di una dose singola di 10 mg di rizatriptan liofilizzato orale a pazienti adulti. La rilevanza clinica di queste differenze non è chiara.
Compromissione epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6): dopo somministrazione orale in pazienti con danno epatico causato da lieve cirrosi epatica alcolica, le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan sono risultate simili a quelle osservate in soggetti giovani di ambo i sessi. Un incremento significativo dell’AUC (50%) e della Cmax (25%) è stato osservato in pazienti con danno epatico moderato (punteggio di Child-Pugh 7). La farmacocinetica non è stata studiata in pazienti con punteggio di Child-Pugh >7 (danno epatico severo).
Compromissione renale: in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 10-60 mL/min/1,73m2), l’AUC di rizatriptan non è stata significativamente differente da quella osservata nei soggetti sani. In pazienti in emodialisi (clearance della creatinina <10 mL/min/1,73m2) l’AUC di rizatriptan è stata approssimativamente maggiore del 44% rispetto a quella osservata in pazienti con funzione renale normale. La concentrazione plasmatica massima di rizatriptan in pazienti con compromissione renale di qualsiasi grado è stata simile a quella di soggetti sani.
Rizaliv 5 – 10 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Rizaliv 5 – 10 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Rizaliv 5 – 10 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Rizaliv 5 – 10 mg compresse: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo, sicurezza farmacologica, nonché di farmacocinetica e metabolismo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Rizaliv 5 – 10 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Rizaliv 5 – 10 mg compresse
Rizaliv 5 – 10 mg compresse: interazioni
Ergotamina, ergot derivati (inclusa la metisergide), altri agonisti del recettore 5-HT
1B/1D: a causa di un effetto additivo, l’uso concomitante di rizatriptan e di ergotamina, di ergot derivati (inclusa la metisergide), o di altri agonisti del recettore 5-HT1B/1D (ad es., sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan) aumenta il rischio di vasocostrizione delle arterie coronarie e di effetti ipertensivi. Questa associazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori delle monoaminossidasi: il rizatriptan è metabolizzato principalmente tramite la monoaminossidasi tipo A (MAO-A). Le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan e del suo metabolita attivo N-monodesmetile venivano incrementate dalla somministrazione contemporanea di un inibitore della MAO-A selettivo e reversibile. Con inibitori delle MAO non selettivi, reversibili (ad es., linezolid) e irreversibili sono previsti effetti simili o maggiori. A causa del rischio di vasocostrizione delle arterie coronarie e di episodi ipertensivi, la somministrazione di RIZALIV a pazienti che assumono inibitori delle MAO è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Beta-bloccanti: le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan possono essere aumentate dalla contemporanea somministrazione di propranololo. Questo incremento è per lo più dovuto all’interazione nel metabolismo di primo passaggio tra i due farmaci, poiché la MAO-A ha un ruolo nel metabolismo sia di rizatriptan che di propranololo. Questa interazione porta ad un incremento medio dell’AUC e della Cmax del 70-80%. In pazienti in terapia con propranololo, deve essere usata la dose da 5 mg di RIZALIV (vedere paragrafo 4.2).
In uno studio sull’interazione fra farmaci, nadololo e metoprololo non hanno alterato le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan.
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/Inibitori della ricaptazione della
serotonina-noradrenalina (SNRI) e sindrome da serotonina: ci sono state segnalazioni di pazienti con sintomi compatibili con la sindrome da serotonina (inclusi alterazione dello status psichico, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) dopo l’uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) e triptani (vedere paragrafo 4.4).
Rizaliv 5 – 10 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Rizaliv 5 – 10 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
In alcuni pazienti l’emicrania o il trattamento con RIZALIV possono causare sonnolenza. In alcuni pazienti in terapia con RIZALIV sono stati anche riportati capogiri. Pertanto i pazienti devono valutare la loro capacità di svolgere attività complesse durante gli attacchi emicranici e dopo la somministrazione di RIZALIV.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco