Siroctid (Octreotide Acetato): sicurezza e modo d’azione
Siroctid (Octreotide Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Controllo sintomatico e riduzione dei livelli plasmatici dell’ormone della crescita (GH) e IGF-1 in pazienti con acromegalia non adeguatamente controllati con terapia chirurgia o radioterapia. Siroctid è anche indicato nei pazienti acromegalici nei quali l’intervento chirurgico sia controindicato o comunque non accettato o in attesa che la radioterapia raggiunga la massima efficacia.
Trattamento dei sintomi associati a tumori endocrini funzionanti gastro-entero-pancreatici (GEP) come tumori carcinoidi con caratteristiche della sindrome del carcinoide (vedere paragrafo 5.1).
Siroctid non è una terapia antitumorale e non è curativa in questi pazienti. Prevenzione delle complicazioni conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas.
Trattamento d’urgenza per bloccare l’emorragia e proteggere dal risanguinamento causati da varici gastro-esofagee in pazienti cirrotici. Siroctid è da utilizzarsi in associazione con uno specifico trattamento come la scleroterapia endoscopica.
Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH:
quando la secrezione non si normalizza dopo chirurgia e/o radioterapia;
in pazienti in cui la chirurgia non è appropriata;
in pazienti irradiati, fino a quando la radioterapia raggiunga l’efficacia.
Siroctid: come funziona?
Ma come funziona Siroctid? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Siroctid
Categoria farmacoterapeutica: Somatostatina e analoghi, codice ATC: H01CB02.
Octreotide è un octapeptide sintetico, analogo strutturalmente della somatostatina naturale con attività farmacologica del tutto simile ma con durata d’azione notevolmente più lunga. Inibisce l’aumento patologico della secrezione dell’ormone della crescita (GH) e di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP).
Negli animali, l’octreotide si è dimostrato un inibitore di GH, glucagone e del rilascio di insulina più potente della somatostatina, con una selettività più spiccata per la soppressione di GH e glucagone.
In volontari sani è stato dimostrato che Siroctid inibisce:
il rilascio di GH indotto da arginina, esercizio fisico e ipoglicemia indotta da insulina,
il rilascio post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, altri peptidi del sistema endocrino GEP e il rilascio di insulina eglucagone indotto da arginina,
il rilascio di TSH (ormone tireotropo) indotto dall’ormone TRH (ormone che libera la
tireotropina).
A differenza della somatostatina, octreotide è più potente nell’inibire la secrezione di GH, rispetto all’insulina; la sua somministrazione non è seguita da ipersecrezione rebound di ormoni (ad es. GH in pazienti con acromegalia).
Nei pazienti con acromegalia, Siroctid abbassa i livelli plasmatici di GH e di IGF-1. Una riduzione di GH di circa 50% o più si manifesta fino nel 90% dei pazienti e la riduzione di GH sierico, a valori <5 ng/mL, può essere ottenuta in circa la metà dei casi. Nella maggior parte dei pazienti, Siroctid riduce notevolmente i sintomi clinici della malattia, come cefalea, edema della cute e dei tessuti molli, iperidrosi, artralgia, parestesia. In pazienti con un adenoma ipofisario di grandi dimensioni, il trattamento con Siroctid può portare ad una diminuzione della massa tumorale.
Nei pazienti con tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-enterico-pancreatico, il trattamento con Siroctid, a causa dei suoi effetti endocrini diversi, modifica un certo numero di sintomi clinici.
Un miglioramento clinico e un beneficio sintomatico si manifestano in pazienti che mostrano ancora sintomi attribuiti al loro tumore, nonostante precedenti terapie, che possono includere la chirurgia, l’embolizzazione dell’arteria epatica e varie chemioterapie (ad es.: a base di streptozocina e 5-fluorouracile).
Gli effetti di Siroctid nei differenti tipi di tumore sono i seguenti:
Tumori carcinoidi
La somministrazione di octreotide può determinare il miglioramento dei sintomi particolarmente di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto e’ accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell’escrezione urinaria di acido 5-idrossiindolacetico.
VIPomi
Le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di Siroctid determina un’attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento della qualità della vita. Ciò si accompagna ad un miglioramento delle anormalità elettrolitiche associate, come ad esempio l’ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale. In alcuni pazienti, la tomografia computerizzata evidenzia una diminuzione o l’arresto della progressione del tumore o addirittura la sua riduzione, in particolare delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere i valori normali.
Glucagonomi
La somministrazione di Siroctid determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione.
L’effetto di Siroctid sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non è marcato e, in genere, non dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina o agenti ipoglicemizzanti orali.
Siroctid determina il miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione. Sebbene la somministrazione di Siroctid conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.
Gastrinomi/Sindrome di Zollinger-Ellison
La terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori H2 generalmente controlla l’ipersecrezione di acido gastrico. Tuttavia, la diarrea, che è anche un sintomo dominante, può non risultare adeguatamente alleviato dagli inibitori della pompa protonica o dagli inibitori dei recettori H2. Siroctid può aiutare a ridurre ulteriormente l’ipersecrezione di acido gastrico e a migliorare i sintomi, compresa la diarrea, con la soppressione degli elevati livelli di gastrina in alcuni pazienti.
Insulinomi
La somministrazione di Siroctid produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva che comunque potrebbe essere di breve durata (di circa 2 ore). Nei pazienti con tumori operabili, Siroctid aiuta a ristabilire e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere migliorato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.
Complicanze conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas
Nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici al livello del pancreas, la somministrazione di Siroctid peri- e post-operatoria riduce l’incidenza delle tipiche complicazioni post- operatorie (ad es. fistole pancreatiche, ascesso e successiva sepsi, pancreatite acuta post- operatoria).
Emorragia da varici gastro-esofagee
Nei pazienti con emorragie da varici gastro-esofagee dovute a cirrosi sottostante, la somministrazione di Siroctid in combinazione con specifici trattamenti (ad es. la terapia sclerosante) è associata ad un miglior controllo dell’emorragia e del risanguinamento precoce, ad una riduzione della necessità di trasfusione, e al miglioramento della sopravvivenza al 5° giorno. Sebbene non sia completamente conosciuta la precisa modalità di azione di Siroctid, si può affermare che Siroctid riduce il flusso sanguigno splancnico attraverso l’inibizione degli ormoni vasoattivi (ad es. VIP, glucagone).
Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH
Gli effetti del trattamento con Siroctid sono stati prospetticamente osservati in 21 pazienti e raggruppati con una serie di 37 casi pubblicati. Tra i 42 pazienti con dati biochimici valutabili, l’81% dei pazienti (n = 34) ha avuto risultati soddisfacenti (riduzione di almeno il 50% del TSH e sostanziale riduzione degli ormoni tiroidei), mentre il 67% (n=28) ha avuto normalizzazioni di TSH e ormoni tiroidei. In questi pazienti, la risposta è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento (fino a 61 mesi, media di 15,7 mesi).
Per quanto riguarda i sintomi clinici, è stato riportato un netto miglioramento in 19 su 32 pazienti con ipertiroidismo clinico. E’ stata osservata una riduzione del volume tumorale superiore al 20% in 11 casi (41%) con una riduzione superiore al 50% in 4 casi (15%).
La riduzione più precoce è stata segnalata dopo 14 giorni di trattamento.
Siroctid: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Siroctid, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Siroctid
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea, Siroctid è assorbito rapidamente e completamente. La massima concentrazione plasmatica viene raggiunta entro 30 minuti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di 0,27 L/kg e la clearance totale è di 160 mL/min. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 65%. La quantità di Siroctid legata ai globuli rossi è trascurabile.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione dopo somministrazione sottocutanea è di 100 minuti.
Dopo somministrazione endovenosa l’eliminazione è bifasica, con emivita rispettivamente di
10 e 90 minuti. La maggior parte del peptide è eliminata attraverso le feci, mentre approssimativamente il 32% circa è escreto immodificato attraverso le urine.
Speciali categorie di pazienti
La funzionalità renale compromessa non ha influenzato l’esposizione totale ad octreotide (AUC) somministrato come iniezione sottocutanea.
La capacità di eliminazione potrebbe essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.
Siroctid: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Siroctid agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Siroctid è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Siroctid: dati sulla sicurezza
Gli studi su animali di tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, e tossicità riproduttiva non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo.
Studi sulla riproduzione negli animali non hanno rivelato evidenze di effetti teratogeni, embrio/fetali o altri effetti sulla riproduzione dovuti a octreotide somministrata per via parenterale a dosi fino a 1 mg/kg/die. Qualche ritardo osservato nella crescita fisiologica della prole di ratto è stato transitorio ed attribuibile all’inibizione del GH dovuta a un’eccessiva attività farmacodinamica (vedere paragrafo 4.6).
Non sono stati condotti studi specifici nei ratti giovani. Negli studi sullo sviluppo pre-e post-natale, sono state osservate una crescita ed una maturazione ridotte nella prole F1 di madri che avevano ricevuto octreotide durante tutta la gravidanza e l’allattamento. Nella prole di sesso maschile F1 è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli ma la fertilità di questi cuccioli maschi F1 è rimasta normale.
Dunque, gli effetti sopra menzionati sono stati transitori e considerati una conseguenza dell’inibizione del GH.
Cancerogenesi/tossicità cronica
Nei ratti trattati con octreotide acetato a dosi giornaliere fino a 1,25 mg/kg di peso corporeo, sono stati osservati fibrosarcomi, prevalentemente in un numero di animali maschi, nella sede di iniezione dopo 52, 104 e 113/116 settimane. I tumori locali si sono verificati anche nei ratti di controllo ma lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito a fibroplasia irregolare prodotta dagli effetti irritanti prolungati nelle sedi di iniezione, rafforzati dal veicolo acido lattico/mannitolo. Questa relazione tissutale non specifica sembrava essere particolare per i ratti. Le lesioni neoplastiche non sono state osservate sia nei topi trattati con iniezioni sottocute quotidiane di octreotide a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane o nei cani trattati con iniezioni sottocute giornaliere di dosi di farmaco per 52 settimane.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Siroctid: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Siroctid
Siroctid: interazioni
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrico quando Siroctid è somministrato contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina e farmaci antidiabetici quando Siroctid è somministrato contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
È stato dimostrato che octreotide riduce l’assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.
La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.
Siroctid: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Siroctid: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Siroctid non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati ad usare cautela quando guidano o usano macchinari se manifestano capogiri, astenia/affaticamento o mal di testa durante il trattamento con Siroctid.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco