Sovaldi: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Sovaldi (Sofosbuvir): sicurezza e modo d’azione

Sovaldi (Sofosbuvir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Sovaldi è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Sovaldi: come funziona?

Ma come funziona Sovaldi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Sovaldi

Meccanismo d’azione

Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico dell’RNA polimerasi NS5B RNA-dipendente dell’HCV, che è essenziale per la replicazione virale. Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico soggetto a metabolismo intracellulare, che dà origine all’analogo uridinico trifosfato (GS-461203), farmacologicamente attivo, il quale può essere incorporato nell’RNA dalla polimerasi NS5B dell’HCV e fungere da terminatore di una catena. In un test biochimico, GS-461203 ha inibito l’attività polimerasica dell’NS5B ricombinante dei genotipi HCV 1b, 2a, 3a e 4a con un valore della concentrazione inibitoria al 50% (inhibitory concentration, IC₅₀), compreso tra 0,7 e 2,6 ?M.

GS-461203 (il metabolita attivo di sofosbuvir) non è un inibitore delle DNA e RNA polimerasi umane, né un inibitore della RNA polimerasi mitocondriale.

Attività antivirale

Nei test condotti con repliconi HCV, i valori di concentrazione efficace (effective concentration, EC₅₀) di sofosbuvir nei confronti di repliconi interi dei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a e 4a sono stati, rispettivamente, pari a 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 e 0,04 ?M e i valori di EC₅₀ di sofosbuvir nei confronti di repliconi chimerici 1b codificanti l’NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a sono stati compresi tra 0,014 e 0,015 ?M. La EC₅₀ media ± SD di sofosbuvir nei confronti di repliconi chimerici codificanti sequenze NS5B da isolati clinici è stata 0,068 ± 0,024 ?M per il genotipo 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 ?M per il genotipo 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 ?M per il genotipo 2 (n = 15) e 0,085 ± 0,034 ?M per il

genotipo 3a (n = 106). In questi test, l’attività antivirale in vitro di sofosbuvir nei confronti dei meno comuni genotipi 4, 5 e 6 è stata simile a quella osservata per i genotipi 1, 2 e 3.

La presenza di un 40% di siero umano non ha avuto alcun effetto sull’attività anti-HCV di sofosbuvir. Resistenza

In colture cellulari

Repliconi HCV con suscettibilità ridotta a sofosbuvir sono stati selezionati in colture cellulari per diversi genotipi, tra cui 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta suscettibilità a sofosbuvir è stata associata alla sostituzione primaria S282T dell’NS5B in tutti i genotipi dei repliconi analizzati. La mutagenesi

sito-specifica della sostituzione S282T nei repliconi di 8 genotipi ha conferito una suscettibilità ridotta da 2 a18 volte a sofosbuvir e ha ridotto dall’89 al 99% la capacità di replicazione virale in confronto al fenotipo naturale (wild-type) corrispondente. Nelle analisi biochimiche, la polimerasi ricombinante NS5B dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a esprimente la sostituzione S282T ha mostrato una suscettibilità ridotta a GS-461203 in confronto ai fenotipi naturali (wild-type) corrispondenti.

In studi clinici – Adulti

In un’analisi con dati raggruppati di 991 pazienti che hanno ricevuto sofosbuvir in studi di fase 3, 226 pazienti sono stati idonei all’analisi della resistenza a causa di un insuccesso virologico o dell’interruzione precoce del farmaco sperimentale e in quanto presentavano livelli di RNA-HCV

>1.000 UI/mL. Sequenze NS5B post-basale sono state disponibili per 225 dei 226 pazienti e per 221 di questi pazienti sono stati ottenuti dati di sequenziamento massivo (deep sequencing) (valore soglia del test pari all’1%). La sostituzione di S282T associata a resistenza a sofosbuvir non è stata rilevata in nessuno di questi pazienti, tramite sequenziamento massivo o sequenziamento di popolazione. La sostituzione S282T di NS5B è stata rilevata, in uno studio di fase 2, in un solo soggetto che riceveva Sovaldi in monoterapia. Questo soggetto presentava meno dell’1% di HCV S282T al basale e ha sviluppato la sostituzione S282T (>99%) a 4 settimane dopo il trattamento, con conseguente variazione di 13,5 volte del valore di EC₅₀ di sofosbuvir e riduzione della capacità di replicazione virale. La sostituzione S282T è tornata al fenotipo naturale (wild-type) nelle successive 8 settimane e non è stata più rilevabile mediante sequenziamento massivo 12 settimane dopo il trattamento.

Negli studi clinici di fase 3, in campioni di numerosi pazienti con infezione da HCV di genotipo 3, recidivanti dopo il trattamento, sono state rilevate due sostituzioni di NS5B, L159F e V321A. Non è stata rilevata alcuna modifica della suscettibilità fenotipica a sofosbuvir o a ribavirina degli isolati da soggetti che presentavano tali sostituzioni. Durante il trattamento, sono state inoltre rilevate le sostituzioni S282R e L320F mediante sequenziamento massivo in un soggetto che doveva essere sottoposto a trapianto e che presentava una risposta parziale al trattamento. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Effetto dei polimorfismi HCV al basale sull’esito del trattamento

Popolazione adulta

In 1.292 pazienti inclusi negli studi di fase 3, al basale, sono state ottenute sequenze di NS5B tramite sequenziamento di popolazione e la sostituzione S282T non è stata riscontrata in alcun soggetto nella sequenza basale disponibile. In un’analisi volta a determinare l’effetto dei polimorfismi al basale sull’esito del trattamento, non è stata osservata alcuna associazione statisticamente significativa tra la presenza di una qualsiasi variante dell’NS5B dell’HCV e l’esito del trattamento.

Popolazione pediatrica

La presenza di RAV dell’NS5B non ha influito sull’esito del trattamento; tutti i pazienti con RAV dell’inibitore nucleosidico NS5B al basale hanno ottenuto una SVR dopo il trattamento con sofosbuvir.

Resistenza crociata

I repliconi HCV che esprimevano la sostituzione S282T associata a resistenza a sofosbuvir erano pienamente suscettibili verso altre classi di medicinali anti-HCV. Sofosbuvir è rimasto attivo nei confronti delle sostituzioni L159F e L320F di NS5B, associate a resistenza verso altri inibitori nucleosidici. Sofosbuvir è stato pienamente attivo nei confronti di sostituzioni associate a resistenza verso altri antivirali ad azione diretta con diversi meccanismi d’azione, come gli inibitori non nucleosidici dell’NS5B, gli inibitori della proteasi NS3 e gli inibitori dell’NS5A.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di sofosbuvir è stata determinata in cinque studi di fase 3, per un totale di 1.568 pazienti adulti con epatite C cronica di genotipo da 1 a 6. Uno studio è stato condotto in pazienti naïve al trattamento, affetti da epatite C cronica di genotipo 1, 4, 5 o 6, in associazione con peginterferone

alfa 2a e ribavirina e gli altri quattro studi sono stati condotti in pazienti con epatite C cronica di genotipo 2 o 3, in associazione con ribavirina, di cui uno in pazienti naïve al trattamento, uno in pazienti intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone, uno in pazienti precedentemente trattati con un regime a base di interferone e uno in tutti i pazienti, indipendentemente dal loro trattamento precedente o dalla loro capacità di ricevere un trattamento a base di interferone. I pazienti inclusi in questi studi presentavano epatopatie compensate, inclusa la cirrosi. Sofosbuvir è stato somministrato a una dose di 400 mg una volta al giorno. La dose di ribavirina è stata di 1.000-1.200 mg al giorno, sulla base al peso corporeo, somministrata in due dosi separate, e la dose di peginterferone alfa 2a, dove applicabile, è stata di 180 ?g alla settimana. In ogni studio, la durata del trattamento era prestabilita e non dipendente dai livelli di RNA-HCV dei pazienti (nessun algoritmo dipendente dalla risposta).

I valori plasmatici di RNA-HCV sono stati misurati durante gli studi clinici con il COBAS TaqMan HCV test (versione 2.0), utilizzato con il High Pure System. Il test aveva un limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification, LLOQ) di 25 UI/mL. In tutti gli studi, la risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR) è stata l’endpoint primario per determinare la percentuale di guarigione da HCV, ed è stata definita come livelli di RNA-HCV inferiori al LLOQ,

12 settimane dopo il termine del trattamento (SVR12).

Studi clinici in pazienti con epatite C cronica di genotipo 1, 4, 5 e 6 Pazienti adulti naïve al trattamento – NEUTRINO (studio 110)

NEUTRINO è stato uno studio, in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti naïve al trattamento, con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 o 6, nel quale è stato valutato un trattamento di 12 settimane con sofosbuvir in associazione con peginterferone alfa 2a e ribavirina.

I pazienti trattati (n = 327) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: da 19 a 70); il 64% dei pazienti era di sesso maschile; il 79% era di etnia bianca, il 17% di etnia nera; il 14% era di origine ispanica o latino-americana; l’indice di massa corporea medio era 29 kg/m² (intervallo: da 18 a

56 kg/m²); il 78% aveva livelli di RNA-HCV, al basale, maggiori di 6 log₁₀ UI/mL; il 17% era affetto da cirrosi; l’89% aveva HCV di genotipo 1 e l’11% aveva HCV di genotipo 4, 5 o 6. La Tabella 7 riporta le percentuali di risposta per il gruppo in trattamento con sofosbuvir + peginterferone alfa + ribavirina.

Tabella 7: Percentuali di risposta nello studio NEUTRINO

	SOF+PEG+RBV ¹² settimane (n = 327)
SVR¹² complessiva	91% (296/327)
Risultati nei pazienti senza SVR¹²
Insuccesso virologico durante il trattamento	0/327
Recidiva^a	9% (28/326)
Altro^b	1% (3/327)

Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con RNA-HCV <LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di insuccesso virologico (ad es., persi al follow–up).

Le percentuali di risposta per sottogruppi selezionati sono riportate nella Tabella 8.

Tabella 8: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati nello studio NEUTRINO

	SOF+PEG+RBV ¹² settimane (n = 327)
Genotipo
Genotipo 1	90% (262/292)
Genotipo 4, 5 o 6	97% (34/35)
Cirrosi
No	93% (253/273)
Sì	80% (43/54)
Etnia
Nera	87% (47/54)
Non nera	91% (249/273)

Le percentuali di SVR12 sono state, al basale, similmente elevate nei pazienti con allele IL28B C/C [94/95 (99%)] e allele non-C/C (C/T o T/T) [202/232 (87%)].

27/28 pazienti con infezione da HCV di genotipo 4 hanno ottenuto la SVR12. In questo studio hanno ottenuto la SVR12 un solo soggetto con infezione da HCV di genotipo 5 e tutti i 6 pazienti con infezione da HCV di genotipo 6.

Studi clinici in pazienti con epatite C cronica di genotipo 2 e 3 Adulti naïve al trattamento – FISSION (studio 1231)

FISSION è stato uno studio randomizzato, in aperto, con controllo attivo, condotto su pazienti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 2 o 3, nel quale è stato valutato un trattamento di

12 settimane con l’associazione sofosbuvir e ribavirina confrontato con un trattamento di 24 settimane con peginterferone alfa 2a e ribavirina. Le dosi di ribavirina utilizzate nei bracci sofosbuvir + ribavirina e peginterferone alfa 2a + ribavirina sono state, rispettivamente, 1.000-1.200 mg/die in base al peso corporeo e 800 mg/die indipendentemente dal peso corporeo. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 1:1 e stratificati in base alla cirrosi (presenza versus assenza), al genotipo HCV

(2 versus 3) e al livello di RNA-HCV al basale (<6 log₁₀ UI/mL versus ?6 log₁₀ UI/mL). I pazienti con HCV di genotipo 2 o 3 sono stati arruolati con un rapporto di circa 1:3.

I pazienti trattati (n = 499) avevano un’età mediana di 50 anni (intervallo: da 19 a 77); il 66% dei pazienti era di sesso maschile; l’87% era di etnia bianca, il 3% di etnia nera; il 14% era di origine ispanica o latino-americana; l’indice di massa corporea medio era 28 kg/m² (intervallo: da 17 a

kg/m²); il 57% aveva livelli di RNA-HCV al basale, maggiori di 6 log₁₀ UI/mL; il 20% era affetto da cirrosi; il 72% aveva HCV di genotipo 3. La Tabella 9 riporta le percentuali di risposta per i gruppi di trattamento sofosbuvir + ribavirina e peginterferone alfa + ribavirina.

Tabella 9: Percentuali di risposta nello studio FISSION

	SOF+RBV ¹² settimane (n = 256)^a	PEG+RBV ²⁴ settimane (n = 243)
SVR¹² complessiva	67% (171/256)	67% (162/243)
Genotipo 2	95% (69/73)	78% (52/67)
Genotipo 3	56% (102/183)	63% (110/176)
Risultati nei pazienti senza SVR¹²
Insuccesso virologico durante il trattamento	<1% (1/256)	7% (18/243)
Recidiva^b	30% (76/252)	21% (46/217)
Altro^c	3% (8/256)	7% (17/243)

L’analisi di efficacia include 3 pazienti con infezione da HCV di genotipo 2/1 ricombinante.

Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con RNA-HCV <LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di insuccesso virologico (ad es., persi al follow–up).

La differenza in termini di percentuale complessiva di SVR12 tra i gruppi di trattamento con sofosbuvir + ribavirina e peginterferone alfa + ribavirina, è stata dello 0,3% (intervallo di confidenza al 95%: da -7,5% a 8,0%) e lo studio ha soddisfatto il criterio predefinito di non inferiorità.

Le percentuali di risposta, al basale, per i pazienti con cirrosi, sono riportate nella Tabella 10 in base al genotipo dell’HCV.

Tabella 10: Percentuali di SVR12 sulla base di cirrosi e genotipo nello studio FISSION

	Genotipo 2		Genotipo 3
	SOF+RBV ¹² settimane (n = 73)^a	PEG+RBV ²⁴ settimane (n = 67)	SOF+RBV ¹² settimane (n = 183)	PEG+RBV ²⁴ settimane (n = 176)
Cirrosi
No	97% (59/61)	81% (44/54)	61% (89/145)	71% (99/139)
Sì	83% (10/12)	62% (8/13)	34% (13/38)	30% (11/37)

a. L’analisi di efficacia include 3 pazienti con infezione da HCV di genotipo 2/1 ricombinante.

Adulti intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone – POSITRON (studio 107)

POSITRON è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su pazienti intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone, nel quale è stato valutato un trattamento di 12 settimane con sofosbuvir e ribavirina (n = 207), in confronto al placebo (n = 71). I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 3:1 e stratificati in base alla cirrosi (presenza versus assenza).

I pazienti trattati (n = 278) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: da 21 a 75); il 54% dei pazienti era di sesso maschile; il 91% era di etnia bianca, il 5% di etnia nera; l’11% era di origine ispanica o latino-americana; l’indice di massa corporea medio era 28 kg/m² (intervallo: da 18 a

kg/m²); il 70% aveva livelli di RNA-HCV, al basale, maggiori di 6 log₁₀ UI/mL; il 16% era affetto da cirrosi; il 49% aveva HCV di genotipo 3. La percentuale di pazienti intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone era, rispettivamente, del 9%, 44% e 47%. La maggior parte dei pazienti non era mai stata trattata per l’HCV (81,3%). La Tabella 11 riporta le percentuali di risposta per i gruppi di trattamento sofosbuvir + ribavirina e placebo.

Tabella 11: Percentuali di risposta nello studio POSITRON

	SOF+RBV ¹² settimane (n = 207)	Placebo 12 settimane (n = 71)
SVR¹² complessiva	78% (161/207)	0/71
Genotipo 2	93% (101/109)	0/34
Genotipo 3	61% (60/98)	0/37
Risultati nei pazienti senza SVR¹²
Insuccesso virologico durante il trattamento	0/207	97% (69/71)
Recidiva^a	20% (42/205)	0/0
Altro^b	2% (4/207)	3% (2/71)

Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con RNA-HCV <LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di insuccesso virologico (ad es., persi al follow–up).

La percentuale di SVR12 nel gruppo sofosbuvir + ribavirina è stata statisticamente significativa in confronto al placebo (p <0,001).

La Tabella 12 riporta l’analisi dei sottogruppi, in soggetti non eleggibili, intolleranti, non consenzienti, secondo il genotipo, in base a cirrosi e al trattamento con interferone.

Tabella 12: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati sulla base del genotipo nello studio POSITRON

	SOF+RBV ¹² settimane
	Genotipo 2 (n = 109)	Genotipo 3 (n = 98)
Cirrosi
No	92% (85/92)	68% (57/84)
Sì	94% (16/17)	21% (3/14)
Trattamento con interferone
Non eleggibili	88% (36/41)	70% (33/47)
Intolleranti	100% (9/9)	50% (4/8)
Non consenzienti	95% (56/59)	53% (23/43)

Adulti precedentemente trattati – FUSION (studio 108)

FUSION è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su pazienti che non hanno ottenuto una SVR con il trattamento precedente a base di interferone (pazienti con recidiva o non responder), nel quale è stato valutato un trattamento di 12 o 16 settimane con sofosbuvir e ribavirina. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 1:1 e stratificati in base alla cirrosi (presenza versus assenza) e al genotipo HCV (2 versus 3).

I pazienti trattati (n = 201) avevano un’età mediana di 56 anni (intervallo: da 24 a 70); il 70% dei pazienti era di sesso maschile; l’87% era di etnia bianca, il 3% di etnia nera; il 9% era di origine ispanica o latino-americana; l’indice di massa corporea medio era 29 kg/m² (intervallo: da 19 a

44 kg/m²); il 73% aveva livelli di RNA-HCV, al basale, maggiori di 6 log₁₀ UI/mL; il 34% era affetto da cirrosi; il 63% aveva HCV di genotipo 3; il 75% aveva già presentato una recidiva. La Tabella 13 riporta le percentuali di risposta per i gruppi di trattamento sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane e 16 settimane.

Tabella 13: Percentuali di risposta nello studio FUSION

	SOF+RBV ¹² settimane (n = 103)^a	SOF+RBV ¹⁶ settimane (n = 98)^a
SVR¹² complessiva	50% (51/103)	71% (70/98)
Genotipo 2	82% (32/39)	89% (31/35)
Genotipo 3	30% (19/64)	62% (39/63)
Risultati nei pazienti senza SVR¹²
Insuccesso virologico durante il trattamento	0/103	0/98
Recidiva^b	48% (49/103)	29% (28/98)
Altro^c	3% (3/103)	0/98

L’analisi di efficacia include 6 pazienti con infezione da HCV di genotipo 2/1 ricombinante.

Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con RNA-HCV <LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di insuccesso virologico (ad es., persi al follow–up).

La Tabella 14 riporta l’analisi dei sottogruppi sulla base del genotipo in termini di cirrosi e risposta a un precedente trattamento anti-HCV.

Tabella 14: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati sulla base del genotipo nello studio FUSION

	Genotipo 2		Genotipo 3
	SOF+RBV ¹² settimane (n = 39)	SOF+RBV ¹⁶ settimane (n = 35)	SOF+RBV ¹² settimane (n = 64)	SOF+RBV ¹⁶ settimane (n = 63)
Cirrosi
No	90% (26/29)	92% (24/26)	37% (14/38)	63% (25/40)
Sì	60% (6/10)	78% (7/9)	19% (5/26)	61% (14/23)
Risposta a un precedente trattamento anti-HCV
Recidiva	86% (25/29)	89% (24/27)	31% (15/49)	65% (30/46)
Non responder	70% (7/10)	88% (7/8)	27% (4/15)	53% (9/17)

Adulti naïve al trattamento e precedentemente trattati – VALENCE (studio 133)

VALENCE è stato uno studio di fase 3 nel quale è stato valutato sofosbuvir in associazione con ribavirina somministrata in base al peso corporeo, per il trattamento dell’infezione da HCV di genotipo 2 o 3 in pazienti naïve al trattamento o in pazienti che non hanno ottenuto una SVR con il trattamento precedente a base di interferone, inclusi i pazienti con cirrosi compensata. Il disegno dello studio prevedeva un confronto diretto di sofosbuvir e ribavirina verso placebo per 12 settimane. Sulla base dei dati emergenti, tuttavia, lo studio non è più stato effettuato in cieco e tutti i pazienti con HCV di genotipo 2 hanno continuato a ricevere sofosbuvir e ribavirina per 12 settimane, mentre il trattamento dei pazienti con HCV di genotipo 3 è stato esteso a 24 settimane. Undici pazienti con HCV di genotipo 3 avevano già completato il trattamento di 12 settimane con sofosbuvir e ribavirina al momento della modifica.

I pazienti trattati (n = 419) avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: da 19 a 74); il 60% dei pazienti era di sesso maschile; l’indice di massa corporea mediano era 25 kg/m² (intervallo: da 17 a 44 kg/m²); il livello medio di RNA-HCV, al basale, era 6,4 log₁₀ UI/mL; il 21% era affetto da cirrosi; il 78% aveva HCV di genotipo 3; il 65% aveva già presentato una recidiva. La Tabella 15 riporta le percentuali di risposta per i gruppi di trattamento sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane e

24 settimane.

I pazienti che hanno ricevuto un placebo non sono stati inclusi nelle tabelle, in quanto nessuno di loro ha ottenuto la SVR12.

Tabella 15: Percentuali di risposta nello studio VALENCE

	Genotipo 2 SOF+RBV ¹² settimane (n = 73)	Genotipo 3 SOF+RBV ¹² settimane (n = 11)	Genotipo 3 SOF+RBV ²⁴ settimane (n = 250)
SVR¹² complessiva	93% (68/73)	27% (3/11)	84% (210/250)
Risultati nei pazienti senza SVR¹²
Insuccesso virologico durante il trattamento	0% (0/73)	0% (0/11)	0,4% (1/250)
Recidiva^a	7% (5/73)	55% (6/11)	14% (34/249)
Altro^b	0% (0/73)	18% (2/11)	2% (5/250)

Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con RNA-HCV <LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di insuccesso virologico (ad es., persi al follow–up).

La Tabella 16 riporta l’analisi dei sottogruppi in base al genotipo in termini di cirrosi e all’esposizione a un precedente trattamento anti-HCV.

Tabella 16: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati sulla base del genotipo nello studio VALENCE

	Genotipo 2 SOF+RBV 12 settimane (n = 73)	Genotipo 3 SOF+RBV 24 settimane (n = 250)
Naïve al trattamento	97% (31/32)	93% (98/105)
Non cirrotici	97% (29/30)	93% (86/92)
Cirrotici	100% (2/2)	92% (12/13)
Precedentemente trattati	90% (37/41)	77% (112/145)
Non cirrotici	91% (30/33)	85% (85/100)
Cirrotici	88% (7/8)	60% (27/45)

Concordanza SVR12-SVR24

La concordanza tra SVR12 e SVR24 (SVR a 24 settimane dopo il termine del trattamento), dopo terapia con sofosbuvir in associazione con ribavirina, o ribavirina e interferone pegilato, evidenzia un valore predittivo positivo del 99% e un valore predittivo negativo del 99%.

Efficacia e sicurezza clinica in popolazioni particolari

Pazienti adulti con coinfezione HCV/HIV – PHOTON-1 (studio 123)

Sofosbuvir è stato valutato in uno studio clinico, in aperto, condotto su pazienti con epatite C cronica di genotipo 1, 2 o 3 e con coinfezione da HIV-1, volto a determinare l’efficacia e la sicurezza clinica di 12 o 24 settimane di trattamento con sofosbuvir e ribavirina. I pazienti con genotipo 2 e 3 erano naïve al trattamento o precedentemente trattati, mentre i pazienti con genotipo 1 erano naïve a un trattamento precedente. La durata del trattamento è stata di 12 settimane nei pazienti naïve al trattamento, con infezione da HCV di genotipo 2 o 3, e di 24 settimane nei pazienti precedentemente trattati, con infezione da HCV di genotipo 3, oltre che nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1. I pazienti hanno ricevuto giornalmente 400 mg di sofosbuvir e sulla base del peso

corporeo ribavirina (1.000 mg per i pazienti di peso inferiore a 75 kg o 1.200 mg per i pazienti di peso pari o superiore a 75 kg). I pazienti non erano sottoposti a terapia antiretrovirale e presentavano una conta di cellule CD4+ superiore a 500 cellule/mm³, oppure presentavano soppressione virologica di HIV-1 e una conta di cellule CD4+ superiore a 200 cellule/mm³. Al momento dell’arruolamento nello studio, il 95% dei pazienti ricevava una terapia antiretrovirale. Sono disponibili dati preliminari di SVR12 per 210 pazienti.

La Tabella 17 presenta le percentuali di risposta sulla base del genotipo e dell’esposizione a un precedente trattamento anti-HCV.

Tabella 17: Percentuali di risposta nello studio PHOTON-1

	Genotipo 2/3, naïve al trattamento SOF+RBV ¹² settimane (n = 68)	Genotipo 2/3, precedentemente trattati SOF+RBV ²⁴ settimane (n = 28)	Genotipo 1 naïve al trattamento SOF+RBV ²⁴ settimane (n = 114)
SVR¹² complessiva	75% (51/68)	93% (26/28)	76% (87/114)
Risultati nei pazienti senza SVR¹²
Insuccesso virologico durante il trattamento	1% (1/68)	0/28	1% (1/114)
Recidiva^a	18% (12/67)	7% (2/28)	22% (25/113)
Altro^b	6% (4/68)	0/28	1% (1/114)

Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con RNA-HCV <LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di insuccesso virologico (ad es., persi al follow–up).

La Tabella 18 riporta l’analisi del sottogruppo con cirrosi, sulla base del genotipo.

Tabella 18: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio PHOTON-1

	HCV genotipo 2		HCV genotipo 3
	SOF+RBV ¹² settimane NT (n = 26)	SOF+RBV ²⁴ settimane PT (n = 15)	SOF+RBV ¹² settimane NT (n = 42)	SOF+RBV ²⁴ settimane PT (n = 13)
Globale	88% (23/26)	93% (14/15)	67% (28/42)	92% (12/13)
Non cirrosi	88% (22/25)	92% (12/13)	67% (24/36)	100% (8/8)
Cirrosi	100% (1/1)	100% (2/2)	67% (4/6)	80% (4/5)

NT = naive al trattamento; PT = precedentemente trattati.

Pazienti adulti in attesa di trapianto di fegato – Studio 2025

Sofosbuvir è stato studiato in pazienti con infezione da HCV in attesa di trapianto di fegato, in uno studio clinico in aperto volto a determinare la sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir e ribavirina somministrati prima del trapianto, allo scopo di prevenire una re-infezione da HCV post-trapianto. L’endpoint primario dello studio è stata la risposta virologica post-trapianto (post-transplant virologic response, pTVR, RNA-HCV <LLOQ, 12 settimane dopo il trapianto). I pazienti con infezione da HCV, indipendentemente dal genotipo, affetti da carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC) e soddisfacenti i criteri di MILANO, hanno ricevuto 400 mg di sofosbuvir e 1.000-1.200 mg di ribavirina al giorno per un massimo di 24 settimane, successivamente aumentate a 48 settimane, o fino al trapianto di fegato, a seconda di quale evento si fosse verificato prima. Un’analisi preliminare (ad interim) è stata condotta su 61 pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina; la maggior parte presentava HCV di genotipo 1, 44 pazienti erano affetti da insufficienza epatica di classe A secondo CPT e

17 pazienti erano affetti da insufficienza epatica di classe B secondo CPT. Di questi 61 pazienti,

44 sono stati sottoposti a trapianto di fegato dopo un periodo massimo di 48 settimane di trattamento con sofosbuvir e ribavirina; 41 avevano RNA-HCV <LLOQ al momento del trapianto. Le percentuali di risposta virologica dei 41 pazienti sottoposti a trapianto con RNA-HCV <LLOQ sono riportate nella Tabella 19. La durata della soppressione virale prima del trapianto era il principale fattore predittivo di pTVR nei pazienti con RNA-HCV <LLOQ al momento del trapianto.

Tabella 19: Risposta virologica post-trapianto in pazienti con RNA-HCV <LLOQ, al momento del trapianto di fegato

	Settimana 12 post-trapianto (pTVR)^b
Risposta virologica nei pazienti valutabili^a	23/37 (62%)

I pazienti valutabili sono, per definizione, coloro che hanno raggiunto l’intervallo di osservazione specificato al momento dell’analisi preliminare.

pTVR: risposta virologica post-trapianto (RNA-HCV <LLOQ 12 settimane dopo la procedura).

Nei pazienti che hanno interrotto la terapia dopo 24 settimane, in base al protocollo, il tasso di recidive è stato di 11/15.

Riceventi adulti di trapianto di fegato – Studio 0126

Sofosbuvir è stato studiato in uno studio clinico, in aperto, volto a determinare la sicurezza e l’efficacia di 24 settimane di trattamento con sofosbuvir e ribavirina nei riceventi trapianto di fegato con epatite C cronica. I pazienti eleggibili erano di età pari o superiore a 18 anni ed erano stati sottoposti a trapianto di fegato da 6 a 150 mesi prima dello screening. I pazienti avevano RNA-HCV

?10⁴ UI/mL allo screening e documentata evidenza di infezione da HCV cronica prima del trapianto. La dose iniziale di ribavirina è stata di 400 mg, suddivisa in due dosi giornaliere. Se i pazienti mantenevano livelli di emoglobina ?12 g/dL, la dose di ribavirina veniva aumentata alle settimane 2, 4 e a intervalli massimi di 4 settimane fino a raggiungere la dose idonea sulla base del peso corporeo (1.000 mg al giorno nei pazienti di peso inferiore a 75 kg, 1.200 mg al giorno nei pazienti di peso pari o superiore a 75 kg). La dose mediana di ribavirina è stata di 600 mg-800 mg al giorno alle

settimane 4-24.

Sono stati arruolati quaranta pazienti (33 con infezione da HCV di genotipo 1, 6 con infezione da HCV di genotipo 3 e 1 con infezione da HCV di genotipo 4), in 35 dei quali era fallita una terapia precedente a base di interferone, mentre 16 di essi erano affetti da cirrosi. Ventotto pazienti su 40 (70%) hanno ottenuto la SVR12: 22/33 (73%) con infezione da HCV di genotipo 1, 6/6 (100%) con infezione da HCV di genotipo 3 e 0/1 (0%) con infezione da HCV di genotipo 4. Tutti i pazienti che hanno ottenuto la SVR12 hanno ottenuto la SVR24 e la SVR48.

Panoramica dei risultati sulla base del regime terapeutico e della durata del trattamento, confronto tra studi

Le tabelle seguenti (dalla Tabella 20 alla Tabella 23) presentano i dati relativi al dosaggio evidenziati in studi di fase 2 e di fase 3, per aiutare i medici a determinare il miglior regime per i singoli pazienti.

Tabella 20: Risultati sulla base del regime terapeutico e della durata del trattamento, confronto tra studi nell’infezione da HCV di genotipo 1

Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio)	Regime/Durata	Sottogruppo	Percentuali di SVR¹² (n/N)
Naïve al trattamento^a (NEUTRINO)	SOF+PEG+RBV 12 settimane	Globale	90% (262/292)
		Genotipo 1a	92% (206/225)
		Genotipo 1b	83% (55/66)
		Non cirrosi	93% (253/273)
		Cirrosi	80% (43/54)
Naïve al trattamento e con co-infezione da HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 settimane	Globale	76% (87/114)
		Genotipo 1a	82% (74/90)
		Genotipo 1b	54% (13/24)
		Non cirrosi	77% (84/109)
		Cirrosi	60% (3/5)
Naïve al trattamento (QUANTUM^b e 11-1-0258^b)	SOF+RBV 24 settimane	Globale^c	65% (104/159)
		Genotipo 1a^c	69% (84/121)
		Genotipo 1b^c	53% (20/38)
		Non cirrosi^c	68% (100/148)
		Cirrosi^c	36% (4/11)

n = numero di pazienti con risposta SVR12; N = numero totale di pazienti per gruppo.

Per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, precedentemente trattati, non esistono dati relativi all’associazione di sofosbuvir, peginterferone alfa e ribavirina. Si deve prendere in considerazione la possibilità di trattare questi pazienti e di estendere la durata della terapia con sofosbuvir, peginterferone alfa e ribavirina oltre le 12 settimane e fino a 24 settimane, specialmente per i sottogruppi che presentano uno o più fattori storicamente associati a bassi tassi di risposta alle terapie a base di interferone (precedente assenza di risposta alla terapia con peginterferone alfa e ribavirina, fibrosi/cirrosi avanzata, concentrazioni virali basali elevate, etnia nera, genotipo IL28B non-CC).

Dati riassuntivi di entrambi gli studi.

Tabella 21: Risultati sulla base del regime terapeutico e della durata del trattamento, confronto tra studi nell’infezione da HCV di genotipo 2

Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio)	Regime/Durata	Sottogruppo	Percentuali di SVR¹² (n/N)
Naïve al trattamento (FISSION)	SOF+RBV 12 settimane	Globale	95% (69/73)
		Non cirrosi	97% (59/61)
		Cirrosi	83% (10/12)
Intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone (POSITRON)	SOF+RBV 12 settimane	Globale	93% (101/109)
		Non cirrosi	92% (85/92)
		Cirrosi	94% (16/17)
Precedentemente trattati (FUSION)	SOF+RBV 12 settimane	Globale	82% (32/39)
		Non cirrosi	90% (26/29)
		Cirrosi	60% (6/10)
Naïve al trattamento (VALENCE)	SOF+RBV 12 settimane	Globale	97% (31/32)
		Non cirrosi	97% (29/30)
		Cirrosi	100% (2/2)

Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio)	Regime/Durata	Sottogruppo	Percentuali di SVR¹² (n/N)
Precedentemente trattati (VALENCE)	SOF+RBV 12 settimane	Globale	90% (37/41)
		Non cirrosi	91% (30/33)
		Cirrosi	88% (7/8)
Precedentemente trattati (FUSION)	SOF+RBV 16 settimane	Globale	89% (31/35)
		Non cirrosi	92% (24/26)
		Cirrosi	78% (7/9)
Naïve al trattamento e con coinfezione da HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 settimane	Globale	88% (23/26)
		Non cirrosi	88% (22/25)
		Cirrosi	100% (1/1)
Precedentemente trattati e con coinfezione da HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 settimane	Globale^a	93% (14/15)
		Non cirrosi^a	92% (12/13)
		Cirrosi^a	100% (2/2)
Naïve al trattamento (ELECTRON^b e PROTON^b)	SOF+PEG+RBV ¹² settimane	Globale^c	96% (25/26)
Precedentemente trattati (LONESTAR-2^b)	SOF+PEG+RBV ¹² settimane	Globale	96% (22/23)
		Non cirrosi	100% (9/9)
		Cirrosi	93% (13/14)

n = numero di pazienti con risposta SVR12; N = numero totale di pazienti per gruppo.

Questi dati sono preliminari.

Studi esplorativi o di fase 2. I risultati devono essere interpretati con cautela, in quanto i numeri dei soggetti sono piccoli e le percentuali di SVR possono essere influenzate dalla selezione dei pazienti. Nello studio ELECTRON (N = 11), la durata del trattamento con peginterferone alfa in associazione con sofosbuvir + ribavirina è stata compresa tra 4 e 12 settimane.

In questi due studi tutti i pazienti non erano cirrotici.

Tabella 22: Risultati sulla base del regime terapeutico e della durata del trattamento, confronto tra studi nell’infezione da HCV di genotipo 3

Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio)	Regime/Durata	Sottogruppo	Percentuali di SVR¹² (n/N)
Naïve al trattamento (FISSION)	SOF+RBV 12 settimane	Globale	56% (102/183)
		Non cirrosi	61% (89/145)
		Cirrosi	34% (13/38)
Intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone (POSITRON)	SOF+RBV 12 settimane	Globale	61% (60/98)
		Non cirrosi	68% (57/84)
		Cirrosi	21% (3/14)
Precedentemente trattati (FUSION)	SOF+RBV 12 settimane	Globale	30% (19/64)
		Non cirrosi	37% (14/38)
		Cirrosi	19% (5/26)
Precedentemente trattati (FUSION)	SOF+RBV 16 settimane	Globale	62% (39/63)
		Non cirrosi	63% (25/40)
		Cirrosi	61% (14/23)
Naïve al trattamento (VALENCE)	SOF+RBV 24 settimane	Globale	93% (98/105)
		Non cirrosi	94% (86/92)
		Cirrosi	92% (12/13)
Precedentemente trattati (VALENCE)	SOF+RBV 24 settimane	Globale	77% (112/145)
		Non cirrosi	85% (85/100)
		Cirrosi	60% (27/45)
Naïve al trattamento e con coinfezione da HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 settimane	Globale	67% (28/42)
		Non cirrosi	67% (24/36)
		Cirrosi	67% (4/6)
Precedentemente trattati e con coinfezione da HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 settimane	Globale^a	92% (12/13)
		Non cirrosi^a	100% (8/8)
		Cirrosi^a	80% (4/5)
Naïve al trattamento (ELECTRON^b e PROTON^b)	SOF+PEG+RBV ¹² settimane	Globale^c	97% (38/39)
Precedentemente trattati (LONESTAR-2^b)	SOF+PEG+RBV ¹² settimane	Globale	83% (20/24)
		Non cirrosi	83% (10/12)
		Cirrosi	83% (10/12)

n = numero di pazienti con risposta SVR12; N = numero totale di pazienti per gruppo.

Questi dati sono preliminari.

In questi due studi tutti i pazienti non erano cirrotici.

Tabella 23: Risultati sulla base del regime terapeutico e della durata del trattamento, confronto tra studi nell’infezione da HCV di genotipo 4, 5 o 6

Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio)	Regime/Durata	Sottogruppo	Percentuali di SVR¹² (n/N)
Naïve al trattamento (NEUTRINO)	SOF+PEG+RBV ¹² settimane	Globale	97% (34/35)
Non cirrosi	100% (33/33)
Cirrosi	50% (1/2)

Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio)

Regime/Durata

Sottogruppo

Percentuali di SVR¹² (n/N)

Naïve al trattamento (NEUTRINO)

SOF+PEG+RBV

¹² settimane

Globale

97% (34/35)

Non cirrosi

100% (33/33)

Cirrosi

50% (1/2)

n = numero di pazienti con risposta SVR12; N = numero totale di pazienti per gruppo.

Pazienti con compromissione renale

Lo studio 0154 era uno studio clinico in aperto che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di

24 settimane di trattamento con sofosbuvir in associazione con ribavirina in 20 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 o 3 con compromissione renale severa che non necessitava di dialisi. Dopo il trattamento con sofosbuvir 200 mg o 400 mg in associazione con ribavirina, il tasso di SVR12 nei pazienti con ESRD era, rispettivamente, del 40% e del 60%. Nello studio 0154 sono state anche studiate la sicurezza e l’efficacia di 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir in

18 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 con compromissione renale severa che non richiedeva dialisi. Al basale, due pazienti presentavano cirrosi e l’eGFR media era di 24,9 mL/min (range da 9,0 a 39,6). Il tasso di SVR12 ha raggiunto il 100% (18/18) dei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir.

Lo studio 4063 era uno studio clinico in aperto che ha valutato l’associazione a dose fissa di sofosbuvir e ledipasvir in 95 pazienti con infezione da HCV con ESRD che necessitava di dialisi. I tassi di SVR nei gruppi di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir per 8, 12 e 24 settimane erano, rispettivamente, del 93% (42/45), 100% (31/31) e 79% (15/19). Dei sette pazienti che non raggiunsero la SVR12, nessuno ha avuto un fallimento virologico o una recidiva.

Lo studio 4062 era uno studio clinico in aperto che ha valutato l’associazione a dose fissa di sofosbuvir e velpatasvir in 59 pazienti con infezione da HCV e con ESRD che necessitava di dialisi. Il tasso di SVR era del 95% (56/59); dei tre pazienti che non raggiunsero la SVR12, uno aveva completato il trattamento con sofosbuvir e velpatasvir e ha avuto una recidiva.

Popolazione pediatrica

L’efficacia di sofosbuvir nei pazienti con infezione da HCV di età pari o superiore a 3 anni è stata analizzata nell’ambito di una sperimentazione clinica di fase 2 in aperto, che ha arruolato 106 pazienti con infezione da HCV cronica di genotipo 2 (n = 31) o genotipo 3 (n = 75). Nella sperimentazione, i pazienti con infezione da HCV di genotipo 2 o 3 sono stati trattati con sofosbuvir in associazione con ribavirina, rispettivamente, per 12 o 24 settimane.

Pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni:

Sofosbuvir è stato valutato in 52 pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni con infezione da HCV di genotipo 2 (n = 13) o genotipo 3 (n = 39). L’età mediana era di 15 anni (intervallo: da 12 a 17); il 40% dei pazienti era di sesso femminile; il 90% era di etnia bianca, il 4% di etnia nera, il 2% di etnia asiatica e il 4% di origine ispanico/latina; il peso corporeo medio era 60,4 kg (intervallo:da 29,6 a 75,6 kg); il 17% dei pazienti era stato precedentemente trattato; il 65% aveva livelli di RNA-HCV, al basale, pari o superiori a 800.000 UI/mL; nessun paziente aveva cirrosi nota. La maggior parte dei pazienti (69%) era stata infettata attraverso trasmissione verticale.

La percentuale complessiva di SVR12 era pari al 98% (100% [13/13] nei pazienti con genotipo 2 e 97% [38/39] nei pazienti con genotipo 3). Durante il trattamento, nessuno dei pazienti ha presentato un insuccesso virologico o recidiva; un paziente con infezione da HCV di genotipo 3 ha ottenuto la SVR4 ma non si è presentato per la visita della SVR12.

Pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni:

Sofosbuvir è stato analizzato in 41 pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni con infezione da HCV di genotipo 2 (n = 13) o genotipo 3 (n = 28). L’età mediana era di 9 anni (intervallo: da 6 a 11); il 73% dei pazienti era di sesso femminile; il 71% era di etnia bianca, il 20% di etnia asiatica e il 15% di origine ispanico/latina; il peso corporeo medio era 33,7 kg (intervallo: da 15,1 a 80,0 kg); il 98% dei pazienti era naïve al trattamento; il 46% aveva livelli di RNA-HCV, al basale, pari o superiori a

800.000 UI/mL; nessun paziente aveva cirrosi nota. La maggior parte dei pazienti (98%) era stata infettata attraverso trasmissione verticale.

La percentuale di SVR12 era pari al 100% (100% [13/13] nei pazienti con genotipo 2 e 100% [28/28] nei pazienti con genotipo 3). Durante il trattamento, nessuno dei pazienti ha presentato un insuccesso virologico o recidiva.

Pazienti di età compresa tra 3 e <6 anni:

Sofosbuvir è stato valutato in 13 pazienti di età compresa tra 3 e <6 anni con infezione da HCV di genotipo 2 (n = 5) o genotipo 3 (n = 8). L’età mediana era di 4 anni (intervallo: da 3 a 5); il 77% dei pazienti era di sesso femminile; il 69% era di etnia bianca, l’8% di etnia nera, l’8% di etnia asiatica e l’8% di origine ispanico/latina; il peso corporeo medio era 16,8 kg (intervallo: da 13,0 a 19,2 kg); il 100% dei pazienti era naïve al trattamento; il 23% aveva livelli di RNA-HCV, al basale, pari o superiori a 800.000 UI/mL; nessun paziente aveva cirrosi nota. La maggior parte dei pazienti (85%) era stata infettata attraverso trasmissione verticale.

La percentuale complessiva di SVR12 era pari al 92% (80% [4/5] nei pazienti con genotipo 2 e 100% [8/8] nei pazienti con genotipo 3). Durante il trattamento, nessuno dei pazienti ha presentato un insuccesso virologico o recidiva; un paziente con infezione da HCV di genotipo 2 ha interrotto prematuramente il trattamento dello studio dopo tre giorni a causa di sapore anormale del medicinale e non si è presentato per la visita post-trattamento alla settimana 12.

Sovaldi: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sovaldi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Sovaldi

Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico che viene ampiamente metabolizzato. Il metabolita attivo si forma negli epatociti e non viene osservato nel plasma. Il principale metabolita (>90%), GS-331007, è inattivo e si forma attraverso vie sequenziali e parallele alla formazione del metabolita attivo.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir e del principale metabolita circolante GS-331007 sono state determinate in soggetti adulti sani e in pazienti affetti da epatite C cronica. Dopo somministrazione orale, sofosbuvir è stato assorbito rapidamente e il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato ~0,5-2 ore dopo la somministrazione, indipendentemente dal livello di dose. Il picco di concentrazione plasmatica di GS-331007 è stato osservato da 2 a 4 ore dopo la somministrazione. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, in pazienti con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 (n = 986) allo stato stazionario, l’AUC_0-24 di sofosbuvir e di GS-331007 è stata, rispettivamente, di 1.010 ng•h/mL e di 7.200 ng•h/mL. In confronto ai soggetti sani (n = 284), nei pazienti con infezione da HCV. l’AUC_0-24 di sofosbuvir e di GS-331007 è stata, rispettivamente, superiore del 57% e inferiore del 39%.

Effetti dell’assunzione di cibo

Rispetto all’assunzione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di sofosbuvir con un pasto standardizzato a elevato contenuto lipidico ha rallentato la velocità di assorbimento di sofosbuvir.

L’entità dell’assorbimento di sofosbuvir è aumentata di circa 1,8 volte, con un effetto limitato sul picco di concentrazione. L’esposizione a GS-331007 non è risultata modificata in presenza di un pasto a elevato contenuto lipidico.

Distribuzione

Sofosbuvir è legato per l’85% circa alle proteine plasmatiche umane (dati ex vivo) e il legame è indipendente dalla concentrazione del medicinale nell’intervallo compreso tra 1 µg/mL e 20 µg/mL. Il legame proteico di GS-331007 nel plasma umano è risultato minimo. Dopo una dose singola da

400 mg di [¹⁴C]-sofosbuvir in soggetti sani, il rapporto sangue-plasma della radioattività del ¹⁴C è stato di circa 0,7.

Biotrasformazione

Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato a formare l’analogo nucleosidico trifosfato GS-461203, farmacologicamente attivo. La via di attivazione metabolica coinvolge l’idrolisi sequenziale del residuo estere carbossilico, catalizzata dagli enzimi umani catepsina A (CatA) o

Dopo una singola dose orale da 400 mg di [¹⁴C]-sofosbuvir, sofosbuvir e GS-331007 sono stati responsabili, rispettivamente, del 4% e >90% circa dell’esposizione sistemica correlata al farmaco (somma dell’AUC corretta per il peso molecolare di sofosbuvir e dei suoi metaboliti).

Eliminazione

Dopo una singola dose orale da 400 mg di [¹⁴C]-sofosbuvir, il recupero totale medio della dose è stato superiore al 92% e costituito, rispettivamente, all’80%, 14% e 2,5% circa, dal recupero nelle urine, nelle feci e nell’aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir recuperata nelle urine è stata costituita da GS-331007 (78%), mentre il 3,5% è stato recuperato sotto forma di sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-331007 e che una percentuale elevata è secreta attivamente. L’emivita terminale mediana di sofosbuvir e GS-331007 è stata, rispettivamente, di 0,4 e 27 ore.

Linearità/Non linearità

La linearità di dose di sofosbuvir e del suo metabolita principale, GS-331007, è stata determinata in soggetti sani a digiuno. Nell’intervallo di dosi compreso tra 200 mg e 400 mg, le AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono pressoché proporzionali alla dose.

Proprietà farmacocinetiche in popolazioni particolari

Genere ed etnia

Per sofosbuvir e GS-331007 non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti dovute al genere o all’etnia.

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV, ha evidenziato che, nella fascia d’età analizzata (19-75 anni), l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante

sull’esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Gli studi clinici condotti con sofosbuvir hanno incluso 65 pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Le percentuali di risposta osservate nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono state simili a quelle dei pazienti più giovani in tutti i gruppi di trattamento.

Compromissione renale

La Tabella 24 riassume gli effetti dei vari gradi di compromissione renale (CR) sull’esposizione a sofosbuvir e GS-331007 rispetto a soggetti con funzione renale normale, che sono descritti nel paragrafo seguente.

Tabella 24: Effetti dei vari gradi di compromissione renale sulle esposizioni (AUC) a sofosbuvir e GS-331007 rispetto a soggetti con funzione renale normale

	Soggetti HCV negativi					Soggetti con infezione da
						HCV
	CR lieve	CR moderata	CR severa	ESRD che		CR severa	ESRD che
	(eGFR	(eGFR	(eGFR	richiedeva dialisi		(eGFR	richiedeva
	?50 e	?30 e	<30 mL/min/	Dosato	Dosato	<30 mL/min/	dialisi
	<80 mL/min/	<50 mL/min/	1,73m²)	¹ ora	¹ ora	1,73m²)
	1,73m²)	1,73m²)		prima	dopo la
				della	dialisi
				dialisi
Sofosbuvir	?1,6 volte	?2,1 volte	?2,7 volte	?1,3 volte	?1,6 volte	?~2 volte	?1,9 volte
GS-331007	?1,6 volte	?1,9 volte	?5,5 volte	??10 volte	??20 volte	?~7 volte	?21 volte

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo la somministrazione di una dose singola da 400 mg di sofosbuvir, in pazienti adulti HCV negativi con compromissione renale lieve (eGFR ?50 e

<80 mL/min/1,73m²), moderata (eGFR ?30 e <50 mL/min/1,73m²) e severa

(eGFR <30 mL/min/1,73 m²) e in pazienti con ESRD e necessità di emodialisi, in confronto ai pazienti adulti con funzione renale normale (eGFR >80 mL/min/1,73 m²). GS-331007 è rimosso con successo tramite emodialisi con un coefficiente di estrazione del 53% circa. Dopo una singola dose di 400 mg di sofosbuvir, un’emodialisi della durata di 4 ore ha rimosso il 18% della dose di sofosbuvir somministrata.

Nei pazienti adulti con infezione da HCV con compromissione renale severa trattati con sofosbuvir 200 mg e ribavirina (n = 10) o con sofosbuvir 400 mg e ribavirina (n = 10) per 24 settimane, oppure con ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) per 12 settimane, la farmacocinetica di sofosbuvir e di GS-331007 era in linea con quella osservata nei pazienti adulti HCV negativi con compromissione renale severa.

La farmacocinetica di sofosbuvir e di GS-331007 è stata studiata in pazienti adulti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi trattati con ledipasvir/sofosbuvir (n = 94) per 8, 12 o

24 settimane oppure con sofosbuvir/velpatasvir (n = 59) per 12 settimane, ed è stata confrontata con la farmacocinetica nei pazienti senza compromissione renale degli studi clinici di fase 2/3 su ledipasvir/sofosbuvir e sofosbuvir/velpatasvir (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo la somministrazione di 400 mg di sofosbuvir per 7 giorni in pazienti adulti con infezione da HCV e compromissione epatica moderata o severa (classe B e C secondo CPT). In confronto ai pazienti con funzione epatica normale, l’AUC_0-24 di sofosbuvir è stata superiore, rispettivamente, del 126% e 143%, in caso di compromissione epatica moderata e severa, mentre l’AUC_0-24 di GS-331007 è stata superiore, rispettivamente, del 18% e 9%. L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti adulti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Non è raccomandato alcun adattamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni, le esposizioni a sofosbuvir e GS-331007 erano simili a quelle degli adulti ottenute dagli studi di fase 2/3 dopo la somministrazione di sofosbuvir. La farmacocinetica di sofosbuvir e GS-331007 non è stata stabilita nei pazienti pediatrici di età a 3 anni (vedere paragrafo 4.2).

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

È stato dimostrato che l’efficacia, in termini di risposta virologica rapida, è correlata all’esposizione a sofosbuvir oltre che a GS-331007. Non è però stato evidenziato che queste entità siano marcatori surrogati generali di efficacia (SVR12) alla dose terapeutica di 400 mg.

Sovaldi: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Sovaldi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sovaldi è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Sovaldi: dati sulla sicurezza

In studi di tossicologia a dosi ripetute sul ratto e sul cane, dosi elevate di una miscela diastereomerica 1:1 hanno causato effetti avversi epatici (cane) e cardiaci (ratto) e reazioni gastrointestinali (cane).

Non è stato possibile rilevare l’esposizione a sofosbuvir in studi su roditori probabilmente a causa dell’elevata attività delle esterasi; l’esposizione al principale metabolita GS-331007 alla dose avversa è stata tuttavia superiore di 29 volte (ratto) e 123 volte (cane), rispetto all’esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir. In studi di tossicità cronica, non sono stati osservati effetti epatici e cardiaci a seguito di esposizioni superiori di 9 volte (ratto) e 27 volte (cane), rispetto all’esposizione clinica.

Sofosbuvir non è risultato genotossico in una serie di test in vitro o in vivo, comprendenti mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con l’utilizzo di linfociti umani del sangue periferico e test del micronucleo nel topo in vivo.

Studi di cancerogenicità sul topo e sul ratto non indicano alcun potenziale cancerogeno di sofosbuvir, somministrato a dosi fino a 600 mg/kg/die nel topo e a 750 mg/kg/die nel ratto. L’esposizione a

GS-331007 in questi studi è stata superiore fino a 30 volte (topo) e 15 volte (ratto), rispetto all’esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.

Sofosbuvir non ha avuto effetti sulla vitalità embrio-fetale o sulla fertilità nel ratto e non è stato teratogeno in studi sullo sviluppo del ratto e del coniglio. Non sono stati riferiti effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della prole nel ratto. In studi sul coniglio, l’esposizione a sofosbuvir è stata superiore di 9 volte rispetto all’esposizione clinica prevista. In studi sul ratto non è stato possibile determinare l’esposizione a sofosbuvir, ma i margini di esposizione basati sul principale metabolita umano erano compresi tra 8 e 28 volte l’esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.

Il materiale derivato da sofosbuvir ha attraversato la placenta in ratte gravide e nel latte di ratte che allattavano.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Sovaldi: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sovaldi

Sovaldi: interazioni

Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico. Dopo somministrazione orale di Sovaldi, sofosbuvir è rapidamente assorbito e subisce un esteso metabolismo epatico di primo passaggio e un esteso metabolismo intestinale. La scissione idrolitica intracellulare del profarmaco catalizzata da enzimi come la carbossilesterasi 1 e i passaggi sequenziali di fosforilazione catalizzati dalle nucleotide chinasi determinano la formazione dell’analogo trifosfato del nucleoside uridina, che è farmacologicamente attivo. Il principale metabolita inattivo circolante, GS-331007, responsabile di oltre il 90% dell’esposizione sistemica al farmaco, si forma attraverso vie sequenziali e parallele alla formazione del metabolita attivo. La molecola originaria sofosbuvir è responsabile del 4% circa dell’esposizione sistemica al farmaco (vedere paragrafo 5.2). Negli studi di farmacologia clinica, sia sofosbuvir sia

GS-331007 sono stati monitorati ai fini dell’analisi farmacocinetica.

Sofosbuvir è un substrato del trasportatore dei farmaci glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP), al contrario di GS-331007.

I medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina-P (P-gp) nell’intestino (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e iperico o Erba di S. Giovanni,) possono ridurre in misura significativa la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Sovaldi, e sono quindi controindicati con Sovaldi (vedere paragrafo 4.3). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell’intestino (ad es., modafinil, oxcarbazepina e rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Sovaldi. La somministrazione congiunta di questi medicinali con Sovaldi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di Sovaldi in associazione con medicinali che inibiscono P-gp e/o BCRP può aumentare la concentrazione plasmatica di sofosbuvir senza che aumenti la concentrazione plasmatica di GS-331007; Sovaldi, quindi, può essere somministrato in associazione con gli inibitori di P-gp e/o BCRP. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori di P-gp e BCRP e quindi non ci si attende un aumento dell’esposizione ai medicinali che costituiscono substrati di questi trasportatori.

L’attivazione metabolica intracellulare di sofosbuvir è mediata da vie basate sull’idrolasi e sulla fosforilazione nucleotidica, che in genere presentano una bassa affinità e un’alta capacità, per le quali un’influenza da parte di medicinali somministrati congiuntamente è improbabile (vedere

paragrafo 5.2).

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Sovaldi.

Impatto degli antivirali ad azione diretta sui medicinali metabolizzati nel fegato

Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con antivirali ad azione diretta, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. immunosoppressivi come gli inibitori della calcineurina).

Altre interazioni

Le interazioni farmacologiche di Sovaldi con i medicinali che possono essere somministrati congiuntamente sono riassunte nella Tabella 5 (dove l’intervallo di confidenza (confidence interval, CI) al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati (geometric least-squares mean, GLSM) è rimasto entro “?” o è stato superiore “?” o inferiore “?” ai limiti di equivalenza prestabiliti). La tabella non è esaustiva.

Tabella 5: Interazioni tra Sovaldi e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, a,b Cmin	Raccomandazione relativa alla somministrazione in associazione con Sovaldi
ANALETTICI
Modafinil	Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? GS-331007 (Induzione della P–gp)	Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con modafinil riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Sovaldi. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata.
ANTIARITMICI
Amiodarone	Effetto sulle concentrazioni di amiodarone e sofosbuvir non noto.	La co-somministrazione di amiodarone con un regime contenente sofosbuvir può causare bradicardia severa sintomatica. Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di somministrazione di questo medicinale in concomitanza con Sovaldi (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
ANTICOAGULANTI
Antagonisti della vitamina K	Interazione non studiata.	Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Sovaldi.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbital Fenitoina	Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? GS-331007 (Induzione della P–gp)	Sovaldi è controindicato con fenobarbital e fenitoina (vedere paragrafo 4.3).

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, a,b Cmin	Raccomandazione relativa alla somministrazione in associazione con Sovaldi
Carbamazepina	Sofosbuvir ? C_max 0,52 (0,43; 0,62) ? AUC 0,52 (0,46; 0,59) C_min (NA) GS 331007 ? C_max 1,04 (0,97; 1,11) ? AUC 0,99 (0,94; 1,04) C_min (NA) (Induzione della P–gp)	Sovaldi è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3).
Oxcarbazepina	Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? GS-331007 (Induzione della P–gp)	Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con oxcarbazepina riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Sovaldi. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina^f (dose singola da 600 mg)	Sofosbuvir ? C_max 0,23 (0,19; 0,29) ? AUC 0,28 (0,24; 0,32) C_min (NA) GS-331007 ? C_max 1,23 (1,14; 1,34) ? AUC 0,95 (0,88; 1,03) C_min (NA) (Induzione della P–gp)	Sovaldi è controindicato con rifampicina (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina	Sofosbuvir ? C_max 0,64 (0,53; 0,77) ? AUC 0,76 (0,63; 0,91) C_min (NA) GS 331007 ? C_max 1,15 (1,03; 1,27) ? AUC 1,03 (0,95; 1,12) C_min (NA) (Induzione della P–gp)	Non è necessario alcun adattamento della dose per Sovaldi in caso di uso in associazione con rifabutina.
Rifapentina	Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? GS-331007 (Induzione della P–gp)	Si prevede che la somministrazione di Sovaldi in associazione con rifapentina riduca la concentrazione di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Sovaldi. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
INTEGRATORI VEGETALI
Iperico o Erba di S. Giovanni	Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? GS-331007 (Induzione della P–gp)	Sovaldi è controindicato con iperico o Erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.3).

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, a,b Cmin	Raccomandazione relativa alla somministrazione in associazione con Sovaldi
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV: INIBITORI DELLA PROTEASI DI HCV
Boceprevir (BOC) Telaprevir (TPV)	Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir (TPV) ? Sofosbuvir (BOC) ? GS-331007 (TPV o BOC)	Non esistono dati sull’interazione tra farmaci relativi alla somministrazione di Sovaldi in associazione con boceprevir o telaprevir.
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone^f (terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die])	R-metadone ? C_max 0,99 (0,85; 1,16) ? AUC 1,01 (0,85; 1,21) ? C_min 0,94 (0,77; 1,14) S-metadone ? C_max 0,95 (0,79; 1,13) ? AUC 0,95 (0,77; 1,17) ? C_min 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir ? C_max 0,95^c (0,68; 1,33) ? AUC 1,30^c (1,00; 1,69) C_min (NA) GS-331007 ? C_max 0,73^c (0,65; 0,83) ? AUC 1,04^c (0,89; 1,22) C_min (NA)	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o metadone in caso di uso di sofosbuvir in associazione con metadone.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina^e (dose singola da 600 mg)	Ciclosporina ? C_max 1,06 (0,94; 1,18) ? AUC 0,98 (0,85; 1,14) C_min (NA) Sofosbuvir ? C_max 2,54 (1,87; 3,45) ? AUC 4,53 (3,26; 6,30) C_min (NA) GS-331007 ? C_max 0,60 (0,53; 0,69) ? AUC 1,04 (0,90; 1,20) C_min (NA)	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o ciclosporina all’inizio della co- somministrazione. In seguito può essere necessario un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina.
Tacrolimus^e (da 5 mg in dose singola)	Tacrolimus ? C_max 0,73 (0,59; 0,90) ? AUC 1,09 (0,84; 1,40) C_min (NA) Sofosbuvir ? C_max 0,97 (0,65; 1,43) ? AUC 1,13 (0,81; 1,57) C_min (NA) GS-331007 ? C_max 0,97 (0,83; 1,14) ? AUC 1,00 (0,87; 1,13) C_min (NA)	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o tacrolimus all’inizio della co- somministrazione. Successivamente, può essere richiesto un attento monitoraggio e possibili aggiustamenti della dose di tacrolimus.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, a,b Cmin	Raccomandazione relativa alla somministrazione in associazione con Sovaldi
ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Efavirenz^f (600 mg una volta al giorno)^d	Efavirenz ? C_max 0,95 (0,85; 1,06) ? AUC 0,96 (0,91; 1,03) ? C_min 0,96 (0,93; 0,98) Sofosbuvir ? C_max 0,81 (0,60; 1,10) ? AUC 0,94 (0,76; 1,16) C_min (NA) GS-331007 ? C_max 0,77 (0,70; 0,84) ? AUC 0,84 (0,76; 0,92) C_min (NA)	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o efavirenz in caso di uso di sofosbuvir in associazione con efavirenz.
Emtricitabina^f (200 mg una volta al giorno)^d	Emtricitabina ? C_max 0,97 (0,88; 1,07) ? AUC 0,99 (0,94; 1,05) ? C_min 1,04 (0,98; 1,11) Sofosbuvir ? C_max 0,81 (0,60; 1,10) ? AUC 0,94 (0,76; 1,16) C_min (NA) GS-331007 ? C_max 0,77 (0,70; 0,84) ? AUC 0,84 (0,76; 0,92) C_min (NA)	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o emtricitabina in caso di uso di sofosbuvir in associazione con emtricitabina.
Tenofovir disoproxil^f (245 mg una volta al giorno)^d	Tenofovir ? C_max 1,25 (1,08; 1,45) ? AUC 0,98 (0,91; 1,05) ? C_min 0,99 (0,91; 1,07) Sofosbuvir ? C_max 0,81 (0,60; 1,10) ? AUC 0,94 (0,76; 1,16) C_min (NA) GS-331007 ? C_max 0,77 (0,70; 0,84) ? AUC 0,84 (0,76; 0,92) C_min (NA)	Non è necessario alcun adattamentodella dose per sofosbuvir o tenofovir disoproxil in caso di uso di sofosbuvir in associazione con tenofovir disoproxil.
Rilpivirina^f (25 mg una volta al giorno)	Rilpivirina ? C_max 1,05 (0,97; 1,15) ? AUC 1,06 (1,02; 1,09) ? C_min 0,99 (0,94; 1,04) Sofosbuvir ? C_max 1,21 (0,90; 1,62) ? AUC 1,09 (0,94; 1,27) C_min (NA) GS-331007 ? C_max 1,06 (0,99; 1,14) ? AUC 1,01 (0,97; 1,04) C_min (NA)	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o rilpivirina in caso di uso di sofosbuvir in associazione con rilpivirina.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, a,b Cmin	Raccomandazione relativa alla somministrazione in associazione con Sovaldi
ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLE PROTEASI dell’HIV
Darunavir potenziato con ritonavir^f (800/100 mg una volta al giorno)	Darunavir ? C_max 0,97 (0,94; 1,01) ? AUC 0,97 (0,94; 1,00) ? C_min 0,86 (0,78; 0,96) Sofosbuvir ? C_max 1,45 (1,10; 1,92) ? AUC 1,34 (1,12; 1,59) C_min (NA) GS-331007 ? C_max 0,97 (0,90; 1,05) ? AUC 1,24 (1,18; 1,30) C_min (NA)	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o darunavir (potenziato con ritonavir) in caso di uso di sofosbuvir in associazione con darunavir.
ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Raltegravir^f (400 mg due volte al giorno)	Raltegravir ? C_max 0,57 (0,44; 0,75) ? AUC 0,73 (0,59; 0,91) ? C_min 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuvir ? C_max 0,87 (0,71; 1,08) ? AUC 0,95 (0,82; 1,09) C_min (NA) GS-331007 ? C_max 1,09 (0,99; 1,20) ? AUC 1,03 (0,97; 1,08) C_min (NA)	Non è necessario alcun adattamento della dose per sofosbuvir o raltegravir in caso di uso di sofosbuvir in associazione con raltegravir.
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/etinil estradiolo	Norelgestromina ? C_max 1,06 (0,93; 1,22) ? AUC 1,05 (0,92; 1,20) C_min (NA) Norgestrel ? C_max 1,18 (0,99; 1,41) ? AUC 1,19 (0,98; 1,44) C_min (NA) Etinil estradiolo ? C_max 1,14 (0,96; 1,36) ? AUC 1,08 (0,93; 1,25) C_min (NA)	Non è necessario alcun adattamento della dose per norgestimato/etinil estradiolo in caso di uso di sofosbuvir in associazione con norgestimato/etinil estradiolo.

ND = non disponibile/non pertinente

Rapporto medio (90% CI) della farmacocinetica del farmaco somministrato con/senza sofosbuvir e rapporto medio di sofosbuvir e GS-331007 con/senza un farmaco somministrato congiuntamente. Nessun effetto = 1,00

Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani

Confronto basato su controllo storico

Somministrato come Atripla

Limite di bioequivalenza 80%-125%

Limite di equivalenza 70%-143%

Sovaldi: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Sovaldi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Sovaldi altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati del fatto che, durante il trattamento con sofosbuvir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina, sono stati riportati affaticamento, alterazioni dell’attenzione, capogiri e visione annebbiata (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco