Spedra 100 mg compresse (Avanafil): sicurezza e modo d’azione
Spedra 100 mg compresse (Avanafil) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento della disfunzione erettile nell’uomo adulto.
Perché Spedra sia efficace, è necessaria la stimolazione sessuale.
Spedra 100 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Spedra 100 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Spedra 100 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: Urologici: Farmaci impiegati nella disfunzione erettile. Codice ATC: G04BE10.
Meccanismo d’azione
Avanafil è un inibitore reversibile, potente e altamente selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) specifica per la guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Quando la stimolazione sessuale causa il rilascio locale di ossido nitrico, l’inibizione della PDE5 da parte di avanafil produce un aumento dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi del pene. Ciò determina il rilassamento dei muscoli lisci e l’afflusso di sangue nei tessuti del pene, con conseguente erezione. Avanafil non ha alcun effetto in assenza di stimolazione sessuale.
Effetti farmacodinamici
Studi in vitro hanno dimostrato che avanafil è altamente selettivo per la PDE5. Il suo effetto è più potente sulla PDE5 che su altre fosfodiesterasi note (> 100 volte rispetto a PDE6; > 1 000 volte rispetto a PDE4, PDE8 e PDE10; > 5 000 volte rispetto a PDE2 e PDE7; > 10 000 volte rispetto a PDE1, PDE3, PDE9 e PDE11). Avanafil è > 100 volte più potente sulla PDE5 che sulla PDE6, che si trova nella retina e che è responsabile della fototrasduzione. La selettività di circa 20.000 volte superiore per la PDE5 rispetto alla PDE3, un enzima che si trova nel cuore e nei vasi sanguigni, è importante in quanto la PDE3 è coinvolta nel controllo della contrazione cardiaca.
In uno studio di pletismografia del pene (RigiScan), avanafil 200 mg ha prodotto erezioni considerate sufficienti per la penetrazione (60% di rigidità secondo RigiScan) in alcuni uomini già entro 20 minuti dopo la somministrazione e la risposta globale di questi soggetti ad avanafil è stata statisticamente significativa, rispetto al placebo, nell’intervallo di tempo 20-40 minuti.
Efficacia e sicurezza clinica
In studi clinici, è stato valutato l’effetto di avanafil sulla capacità degli uomini affetti da disfunzione erettile (DE) di raggiungere e mantenere un’erezione sufficiente per un’attività sessuale soddisfacente. Avanafil è stato valutato in 4 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, a gruppi paralleli, di una durata massima di 3 mesi nella popolazione generale affetta da DE, in pazienti affetti da diabete di tipo 1 o di tipo 2 e DE, e in pazienti affetti da DE in seguito a prostatectomia radicale nerve-sparing bilaterale. Il quarto studio ha esaminato l’insorgenza d’azione di avanafil nei due dosaggi 100 e 200 mg, in termini di percentuale di tentativi sessuali con conseguente completamento soddisfacente del rapporto sessuale per soggetto. In totale 1774 pazienti hanno ricevuto avanafil, al bisogno e a dosi di 50 mg (in uno studio), 100 mg e 200 mg (in quattro studi), rispettivamente. I pazienti dovevano assumere 1 dose del medicinale in studio circa 30 minuti prima dell’inizio dell’attività sessuale. Nel quarto studio i pazienti sono stati incoraggiati a tentare un rapporto sessuale approssimativamente dopo 15 minuti dalla somministrazione, per valutare l’insorgenza dell’effetto erettogenico di avanafil, assunto in base alle necessità, alla dose di 100 o 200 mg.
Inoltre, un sottogruppo di pazienti è stato arruolato in uno studio di estensione in aperto in cui 493 pazienti hanno ricevuto avanafil per almeno 6 mesi e 153 pazienti per almeno 12 mesi. I pazienti sono stati inizialmente assegnati ad avanafil 100 mg e, in qualsiasi momento durante lo studio, potevano
richiedere di aumentare la dose di avanafil a 200 mg o di ridurla a 50 mg in base alla loro risposta individuale al trattamento.
In tutti gli studi, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi di tutte le misure di efficacia primaria per tutte e tre le dosi di avanafil rispetto al placebo. Queste differenze si sono mantenute nel trattamento a lungo termine (come emerso dagli studi nella popolazione generale affetta da DE, nei diabetici con DE, negli uomini affetti da DE in seguito a prostatectomia radicale nerve- sparing bilaterale e nello studio di estensione in aperto).
Nella popolazione generale affetta da DE, la percentuale media di tentativi risultanti in un rapporto sessuale riuscito è stata all’incirca del 47%, 58% e 59%, rispettivamente nei gruppi trattati con 50 mg, 100 mg e 200 mg di avanafil, rispetto al 28% circa con placebo.
Negli uomini affetti sia da diabete mellito di tipo 1 che di tipo 2, la percentuale media di tentativi risultanti in rapporti sessuali riusciti è stata all’incirca del 34% e del 40%, rispettivamente per i gruppi trattati con 100 mg e 200 mg di avanafil, rispetto al 21% circa del gruppo placebo.
Negli uomini affetti da DE in seguito a prostatectomia radicale bilaterale nerve-sparing, la percentuale media di tentativi risultanti in rapporti sessuali riusciti è stata all’incirca del 23% e del 26%, rispettivamente per i gruppi trattati con 100 mg e 200 mg di avanafil, rispetto al 9% circa del gruppo placebo.
Nello studio relativo all’insorgenza d’azione, avanafil ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della variabile primaria di efficacia (percentuale media di risposte positive per soggetto, a partire dal momento della somministrazione della dose, al Sexual Encounter Profile 3 – SEP 3) rispetto al placebo, con una percentuale di rapporti sessuali andati a buon fine approssimativamente 15 minuti dopo la somministrazione pari al 24,71% per la dose da 100 mg e al 28,18% per la dose da 200 mg, rispetto al 13,78% del placebo.
In tutti gli studi principali su avanafil, la percentuale di tentativi di rapporti sessuali riusciti è stata significativamente superiore per tutte le dosi di avanafil rispetto al placebo per tutti gli intervalli post- somministrazione esaminati.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Spedra in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la disfunzione erettile (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Spedra 100 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Spedra 100 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Spedra 100 mg compresse
Assorbimento
Avanafil viene assorbito rapidamente. Le concentrazione plasmatiche massime osservate vengono raggiunte entro 0,5-0,75 ore dalla somministrazione orale a digiuno. Quando avanafil viene assunto con un pasto ricco di grassi, il tasso di assorbimento è ridotto, con un ritardo medio del Tmax di 1,25 ore e una riduzione media della Cmax del 39% (200 mg). Non vi sono effetti sull’ampiezza dell’esposizione (AUC). Le piccole variazioni della Cmax di avanafil sono considerate di minima significatività clinica.
Distribuzione
Avanafil è legato alle proteine plasmatiche per il 99% circa. Il legame alle proteine è indipendente dalle concentrazioni totali del principio attivo, dall’età e dalla funzione renale o epatica.
Avanafil non si accumula nel plasma quando somministrato due volte al giorno per 7 giorni alla dose di 200 mg. In base alle misurazioni di avanafil nello sperma di volontari sani 45-90 minuti dopo la somministrazione, meno dello 0,0002% della dose somministrata è presente nello sperma dei pazienti.
Biotrasformazione
Eliminazione
Avanafil è ampiamente metabolizzato negli esseri umani. Dopo somministrazione orale, avanafil viene escreto come metaboliti principalmente nelle feci (il 63% circa della dose orale somministrata) e in misura minore nelle urine (il 21% circa della dose orale somministrata).
Altre popolazioni particolari
Anziani
I pazienti anziani (65 anni o più) hanno un’esposizione comparabile a quella osservata nei pazienti più giovani (18-45 anni). Tuttavia i dati sui soggetti di età superiore a 70 anni sono limitati.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina ? 50, < 80 ml/min) e moderata (clearance della creatinina ? 30, < 50 ml/min), la farmacocinetica di una singola dose da 200 mg di avanafil non è alterata. Non sono disponibili dati per i soggetti affetti da insufficienza renale grave o malattia renale in fase terminale sottoposti a emodialisi.
Compromissione epatica
I soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) hanno un’esposizione comparabile ai soggetti con funzione epatica normale quando è somministrata una singola dose di avanafil di 200 mg.
L’esposizione 4 ore dopo la somministrazione di 200 mg di avanafil è inferiore nei soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. La concentrazione massima e l’esposizione sono simili a quelle osservate dopo che soggetti con funzione epatica normale hanno ricevuto una dose efficace di avanafil da 100 mg.
Spedra 100 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Spedra 100 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Spedra 100 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Spedra 100 mg compresse: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.
In uno studio sulla fertilità del ratto e sullo sviluppo embrionale precoce, si sono verificati riduzione della fertilità e della motilità dello sperma, alterazione dei cicli estrali e aumento della percentuale di sperma anormale con l’assunzione di 1 000 mg/kg/giorno, dose che ha anche causato tossicità parentale nei maschi e nelle femmine trattate. In ratti maschi non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità e sui parametri spermatici a dosi fino a 300 mg/kg/giorno (9 volte l’esposizione umana in base all’AUC del farmaco non legato alla dose di 200 mg). Non sono stati rilevati effetti sui testicoli correlati al trattamento in ratti o topi trattati con dosi fino a 600 o 1 000 mg/kg/giorno per 2 anni, né in cani trattati con avanafil per 9 mesi a esposizioni 110 volte superiori alla dose massima umana raccomandata (MRHD – Maximum Recommended Human Dose).
In ratte gravide, non sono state osservate evidenze di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità a dosi fino a 300 mg/kg/giorno (circa 15 volte la MHRD in base ai mg/m2 in un soggetto di 60 kg). Alla
dose tossica per la madre di 1 000 mg/kg/giorno (49 volte circa la MRHD in base ai mg/m2), si è verificata una riduzione del peso corporeo fetale senza segni di teratogenicità. In coniglie gravide, non sono state osservate evidenze di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità a dosi fino a 240 mg/kg/giorno (circa 23 volte la MHRD in base ai mg/m2). Nello studio sui conigli, è stata osservata tossicità per la madre a 240 mg/kg/giorno.
In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, i piccoli hanno presentato riduzioni persistenti del peso corporeo a dosi pari o superiori a 300 mg/kg/giorno (15 volte circa la MRHD in base ai mg/m2) e ritardo dello sviluppo sessuale a 600 mg/kg/giorno (29 volte circa la MRHD in base ai mg/m2).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Spedra 100 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Spedra 100 mg compresse
Spedra 100 mg compresse: interazioni
Possibili interazioni farmacodinamiche con avanafil
Nitrati
È stato dimostrato che avanafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati rispetto al placebo in soggetti sani. Si ritiene che ciò derivi dagli effetti combinati dei nitrati e di avanafil nel pathway dell’ossido nitrico/cGMP. La somministrazione di avanafil a pazienti che stanno usando nitrati organici in qualsiasi forma o donatori di ossido nitrico (come il nitrito di amile) è controindicata. In un paziente che ha assunto avanafil da meno di 12 ore e a cui la somministrazione di nitrati sia ritenuta necessaria dal punto di vista medico in una situazione potenzialmente fatale, la probabilità di una riduzione significativa e potenzialmente pericolosa della pressione arteriosa aumenta. In queste circostanze, i nitrati devono essere somministrati solo sotto attenta supervisione medica, con un appropriato monitoraggio emodinamico (vedere paragrafo 4.3).
Medicinali che riducono la pressione arteriosa sistemica
Essendo un vasodilatatore, avanafil può ridurre la pressione arteriosa sistemica. Se Spedra viene usato in associazione con un altro medicinale che riduce la pressione arteriosa sistemica, gli effetti additivi possono causare ipotensione sintomatica (ad es. capogiri, stordimento, sincope o quasi-sincope). Negli studi clinici di fase 3 non si sono rilevati eventi di “ipotensione”, ma sono stati osservati episodi occasionali di “capogiri” (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici di fase 3 è stato osservato un
episodio di “sincope” durante il trattamento con placebo e uno durante il trattamento con 100 mg di avanafil.
I pazienti con ostruzione della gittata ventricolare sinistra (ad es. stenosi aortica, stenosi subaortica ipertrofica idiopatica) e quelli con grave compromissione del controllo da parte del sistema nervoso autonomo della pressione arteriosa possono essere particolarmente sensibili all’azione dei vasodilatatori, incluso avanafil (vedere paragrafo 4.4).
Alfa-bloccanti
Le interazioni emodinamiche con doxazosina e tamsulosina sono state studiate su soggetti sani in uno studio crossover a due vie. In pazienti che ricevevano un trattamento stabile con doxazosina, le medie delle massime riduzioni, sottratto l’effetto del placebo, della pressione sistolica in piedi e in posizione supina in seguito a somministrazione di avanafil erano rispettivamente di 2,5 mmHg e di 6,0 mmHg. In totale 7 pazienti su 24 hanno presentato, in seguito a somministrazione di avanafil, valori pressori o riduzioni rispetto al basale di potenziale significatività clinica (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti che ricevevano un trattamento stabile con tamsulosina, le medie delle massime riduzioni, sottratto l’effetto del placebo, della pressione sistolica in piedi e in posizione supina in seguito a somministrazione di avanafil erano rispettivamente di 3,6 mmHg e di 3,1 mmHg e 5 pazienti su 24 hanno presentato, in seguito a somministrazione di avanafil, valori pressori o riduzioni rispetto al basale di potenziale significatività clinica (vedere paragrafo 4.4).
Antipertensivi diversi dagli alfa-bloccanti
È stato condotto uno studio clinico per valutare l’effetto di avanafil sul potenziamento degli effetti di riduzione della pressione arteriosa di alcuni medicinali antipertensivi (amlodipina ed enalapril). I risultati hanno mostrato una media della riduzione massima della pressione arteriosa in posizione supina pari a 2/3 mmHg rispetto a placebo con enalapril e pari a 1/-1 mmHg con amlodipina quando avanafil è stato somministrato in concomitanza. Vi era una differenza statisticamente significativa della riduzione massima rispetto al basale della pressione diastolica in posizione supina solo con enalapril e avanafil, valore che tornava al basale 4 ore dopo la dose di avanafil. In entrambe le coorti, un soggetto ha presentato una riduzione della pressione arteriosa senza sintomi di ipotensione, che si è risolta entro 1 ora dall’esordio. Avanafil non ha effetti sulla farmacocinetica di amlodipina, ma amlodipina aumenta l’esposizione massima e totale ad avanafil rispettivamente del 28% e del 60% (vedere paragrafo 4.4).
Alcol
Il consumo di alcol in associazione con avanafil può aumentare la possibilità di ipotensione sintomatica. In uno studio crossover a tre vie e a singola dose in soggetti sani, la media della riduzione massima della pressione diastolica era significativamente superiore in seguito alla somministrazione di avanafil con alcol, rispetto ad avanafil da solo (3,2 mmHg) o all’alcol da solo (5,0 mmHg) (vedere paragrafo 4.4).
Altri trattamenti per la disfunzione erettile
La sicurezza e l’efficacia dell’associazioni di avanafil e altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di altre sostanze su avanafil
Amlodipina (5 mg al giorno) ha aumentato la Cmax e l’AUC di una singola dose di 200 mg di avanafil rispettivamente di circa il 28% e il 60%. Queste variazioni dell’esposizione non sono considerate clinicamente significative. Una singola dose di avanafil non ha avuto alcun effetto sui livelli plasmatici di amlodipina.
Effetti di avanafil su altri medicinali
I dati in vitro hanno identificato potenziali interazioni di avanafil con i CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 e 3A4, mentre ulteriori studi clinici usando omeprazolo, rosiglitazone e desipramina non hanno rivelato interazioni clinicamente rilevanti con i CYP 2C19, 2C8/9 e 2D6.
Trasportatori
I risultati in vitro hanno mostrato una capacità modesta di avanafil di agire come substrato della P-gp e come inibitore della P-gp con digossina come substrato, a concentrazioni di avanafil inferiori alla concentrazione intestinale calcolata. La potenziale capacità di avanafil di interferire con il trasporto di altri medicinali mediati dalla P-gp non è nota.
Sulla base dei dati da studi in vitro, a concentrazioni clinicamente rilevanti avanafil potrebbe agire come un inibitore di BCRP.
L’effetto di avanafil su altri trasportatori non è noto.
Studi preclinici hanno mostrato un ulteriore effetto di riduzione della pressione sanguigna sistemica quando gli inibitori della PDE5 sono assunti in associazione con riociguat. Negli studi clinici riociguat ha mostrato di aumentare gli effetti ipotensivi degli inibitori della PDE5. Nella popolazione studiata non vi era evidenza di un effetto clinico favorevole conseguente all’uso della combinazione. L’uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, compreso avanafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Spedra 100 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Spedra 100 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Spedra altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché in studi clinici su avanafil sono stati segnalati capogiri e disturbi della vista, i pazienti devono essere consapevoli della propria reazione a Spedra prima di guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco