Strensiq: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Strensiq (Asfotase Alfa): sicurezza e modo d’azione

Strensiq (Asfotase Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Strensiq è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con ipofosfatasia ad esordio pediatrico, per il trattamento delle manifestazioni ossee della malattia (vedere paragrafo 5.1).

Strensiq: come funziona?

Ma come funziona Strensiq? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Strensiq

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il tratto digerente e il metabolismo, enzimi, codice ATC: A16AB13

Asfotase alfa è una proteina umana ricombinante di fusione dell’enzima fosfatasi alcalina non tessuto- specifica Fc-deca-aspartato, espressa in una linea di cellule di ovaio di criceto cinese ingegnerizzata. Asfotase alfa è una glicoproteina solubile composta da due catene polipeptidiche identiche, ciascuna con una lunghezza di 726 aminoacidi costituita da (i) il dominio catalitico della fosfatasi alcalina non tessuto- specifica, (ii) il dominio Fc dell’immunoglobulina G1 umana e (iii) un dominio peptidico deca-aspartato.

Ipofosfatasia

L’ipofosfatasia è una malattia genetica rara, severa e potenzialmente fatale, causata da una o più mutazioni con perdita di funzione del gene che codifica per la fosfatasi alcalina non tessuto-specifica. L’ipofosfatasia è associata a diverse manifestazioni ossee, tra cui rachitismo/osteomalacia, alterazione del metabolismo

del calcio e del fosfato, compromissione della crescita e della mobilità, compromissione respiratoria che può richiedere ventilazione e convulsioni che rispondono alla vitamina B6.

Meccanismo d’azione

Asfotase alfa, una proteina di fusione umana ricombinante della fosfatasi alcalina non tessuto-specifica

Fc-deca-aspartato con attività enzimatica, promuove la mineralizzazione dello scheletro nei pazienti affetti da ipofosfatasia.

Efficacia e sicurezza clinica

Studio ENB-006-09/ENB-008-10

Lo studio ENB-006-09/ENB-008-10 era uno studio in aperto, randomizzato. Sono stati arruolati tredici pazienti: 12 hanno completato lo studio e 1 l’ha interrotto (interruzione anticipata dello studio a causa di un intervento chirurgico in elezione per scoliosi, programmato in precedenza). Al completamento dello studio, i pazienti avevano ricevuto una mediana di oltre 76 mesi (6,3 anni) di trattamento (da 1 a 79 mesi). Cinque pazienti presentavano sintomi di ipofosfatasia prima dei 6 mesi di età e 8 pazienti li presentavano dopo i 6 mesi di età. L’età all’inserimento nello studio era compresa tra 6 e 12 anni ed era compresa tra 10 e 18 anni al completamento, con 9 pazienti che avevano compiuto tra 13 e 17 anni nel corso dello studio. Lo studio ha utilizzato controlli storici provenienti dagli stessi centri in cui i pazienti avevano ricevuto asfotase alfa ed erano stati gestiti con un protocollo clinico simile.

Effetti di asfotase alfa sulle radiografie

Radiologi esperti hanno valutato pre- e post-basale le radiografie dei polsi e delle ginocchia dei pazienti, per rilevare i seguenti segni: apparente slargamento dell’epifisi, svasatura metafisaria, irregolarità della zona di calcificazione provvisoria, radiotrasparenze metafisarie, sclerosi metafisaria, osteopenia, calcificazioni “a popcorn” nelle metadiafisi, demineralizzazione della metafisi distale, fasce di trasparenza sottoepifisarie trasversali e lingue di radiotrasparenza. I cambiamenti radiografici rispetto al basale sono stati poi valutati mediante la scala Radiographic Global Impression of Change nel modo seguente: -3 = grave peggioramento, -2 = moderato peggioramento, -1 = minimo peggioramento, 0 = nessuna variazione,

+1 = miglioramento minimo, +2 = miglioramento sostanziale, +3 = guarigione quasi completa o completa. La maggior parte dei pazienti trattati con asfotase alfa è passata a punteggi di +2 e +3 nei primi 6 mesi di esposizione e tale risultato è stato mantenuto con la continuazione del trattamento. Nei controlli storici non si è registrata alcuna variazione nel corso del tempo.

Biopsia ossea

È stata somministrata tetraciclina per la marcatura ossea in due cicli di 3 giorni (separati da un intervallo di 14 giorni), prima dell’acquisizione della biopsia ossea. Biopsie della cresta iliaca sono state eseguite con la procedura standard. Per l’analisi istologica delle biopsie è stato utilizzato il software Osteomeasure (Osteometrics, USA). La nomenclatura, i simboli e le unità hanno seguito le raccomandazioni dell’American Society for Bone and Mineral Research. Per 10 pazienti del gruppo per protocol (che esclude i pazienti che hanno ricevuto vitamina D orale tra il basale e la settimana 24) sottoposti a biopsia della cresta iliaca prima e dopo il trattamento con asfotase alfa:

Lo spessore medio (DS) dell’osteoide era 12,8 (3,5) µm al basale e 9,5 (5,1) µm alla settimana 24

Il volume medio (DS) dell’osteoide/osso era 11,8 (5,9) % al basale e 8,6 (7,2) % alla settimana 24

Il tempo medio di ritardo (DS) della mineralizzazione è stato di 93 (70) giorni al basale e di 119

(225) giorni alla settimana 24.

Crescita

non sono specifici per i bambini con particolari esigenze sanitarie; sono stati utilizzati in assenza di curve di crescita per i bambini affetti da ipofosfatasia.

Per i pazienti trattati con asfotase alfa: 11/13 pazienti manifestavano un apparente recupero persistente in altezza, evidenziato dallo spostamento nel corso del tempo verso un più alto percentile nelle curve di crescita del CDC. Un paziente su tredici non ha manifestato un apparente recupero in altezza e per

1 paziente non erano disponibili dati sufficienti a consentire una valutazione. L’avanzamento lungo gli stadi di Tanner è sembrato adeguato.

Per il periodo di osservazione dei controlli storici: 1/16 pazienti ha manifestato un apparente recupero in altezza, 12/16 pazienti non hanno manifestato un apparente recupero dell’altezza, mentre in 3/16 pazienti i dati erano inconcludenti.

Durante lo studio alcuni pazienti hanno necessitato di integratori di vitamina D per via orale (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Studio ENB-002-08/ENB-003-08

Lo studio ENB-002-08/ENB-003-08 era uno studio in aperto, non randomizzato, non controllato. Sono stati arruolati 11 pazienti nello studio iniziale e 10 pazienti sono entrati nello studio di estensione, con

9 pazienti che hanno completato lo studio di estensione. Al completamento dello studio, i pazienti avevano ricevuto una mediana di oltre 79 mesi (6,6 anni) di trattamento (da 1 a > 84 mesi). L’esordio dell’ipofosfatasia era avvenuto prima dei 6 mesi di età in tutti i pazienti. L’età all’inizio del trattamento nello studio era compresa tra 0,5 e 35 mesi.

Sette pazienti su undici all’analisi completa hanno raggiunto punteggi alla scala Radiographic Global Impression of Change di +2 alla settimana 24, rispetto alle radiografie al basale. Il miglioramento della severità del rachitismo è stato mantenuto per almeno 72 mesi di trattamento di follow-up (inclusi almeno 84 mesi in 4 pazienti), misurato secondo l’RGI-C.

Cinque pazienti su undici hanno manifestato un apparente recupero in altezza. All’ultima valutazione

(n = 10, 9 dei quali erano stati sottoposti ad almeno 72 mesi di trattamento), i miglioramenti degli z-score mediani rispetto al basale sono stati 1,93 per la lunghezza/altezza e 2,43 per il peso. Era evidente un’oscillazione nell’aumento dell’altezza, che può rispecchiare il grado più severo di malattia e il più alto tasso di morbilità in questi pazienti più giovani.

Studio ENB-010-10

Lo studio ENB-010-10 era uno studio in aperto, controllato, condotto in 69 pazienti di età compresa tra 1 giorno e 72 mesi con ipofosfatasia a esordio perinatale/infantile. L’età media all’esordio dei segni/sintomi era 1,49 mesi. I pazienti sono stati trattati con STRENSIQ, a una dose di 6 mg/kg alla settimana, per le prime 4 settimane. Tutti i pazienti hanno iniziato lo studio con una dose di asfotase alfa

di 6 mg/kg alla settimana. La dose di asfotase alfa è stata aumentata per 11 pazienti durante lo studio. Tra questi 11 pazienti, in 9 la dose è stata aumentata specificamente per migliorare la risposta clinica.

Trentotto pazienti sono stati trattati per almeno 2 anni (24 mesi) e 6 pazienti sono stati trattati per almeno 5 anni (60 mesi).

Alla Settimana 48, 50/69 pazienti (72,5%) all’analisi completa hanno raggiunto punteggi nella scala Radiographic Global Impression of Change ? 2 e sono stati considerati responder. I miglioramenti dell’RGI-C mediano sono stati mantenuti nel corso del trattamento, che ha avuto una durata compresa tra 0,9 e 302,3 settimane, anche se dopo la settimana 96 il numero dei pazienti seguiti è stato minore (in totale 29 pazienti sono stati seguiti dopo la settimana 96 e ? 8 pazienti dopo la settimana 192).

Altezza, peso e circonferenza della testa sono stati tracciati sulle curve di crescita (serie di curve percentili che illustrano la distribuzione), fornite dai Centri per la prevenzione e il controllo delle malattie (CDC), Stati Uniti. Complessivamente, 24/69 (35%) pazienti hanno manifestato un apparente recupero in altezza e 32/69 (46%) pazienti hanno manifestato un apparente recupero nel peso, evidenziato dallo spostamento nel corso del tempo verso un più alto percentile nelle curve di crescita del CDC. 40/69 pazienti e 32/69 pazienti non hanno manifestato un apparente recupero rispettivamente dell’altezza e del peso. Per 4

pazienti non erano disponibili dati sufficienti a consentire una valutazione e 1 paziente non ha potuto essere determinato con certezza.

Studio ENB-009-10

Lo studio ENB-009-10 era uno studio in aperto, randomizzato. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo di trattamento, per il periodo di trattamento primario. Sono stati arruolati 19 pazienti: 14 hanno completato lo studio e 5 l’hanno interrotto. Al completamento dello studio, i pazienti avevano ricevuto una mediana di oltre 60 mesi di trattamento (da 24 a 68 mesi). L’esordio dell’ipofosfatasia era avvenuto prima dei 6 mesi di età in 4 pazienti, tra 6 mesi e 17 anni in 14 pazienti e dopo i 18 anni in

1 paziente. L’età all’inserimento nello studio era compresa tra 13 e 66 anni ed era compresa tra 17 e 72 anni al completamento.

I pazienti adolescenti (e adulti) in questo studio non hanno manifestato un apparente aumento dell’altezza. I pazienti sono stati sottoposti a biopsia della cresta iliaca, nell’ambito di un gruppo di controllo oppure prima e dopo l’esposizione ad asfotase alfa:

Gruppo di controllo, standard di cura (5 pazienti valutabili): il tempo medio di ritardo (DS) della mineralizzazione è stato di 226 (248) giorni al basale e di 304 (211) giorni alla settimana 24

Gruppo trattato con asfotase alfa 0,3 mg/kg/die (4 pazienti valutabili): il tempo medio di ritardo (DS) della mineralizzazione è stato di 1236 (1468) giorni al basale e di 328 (200) giorni alla settimana 48

Gruppo trattato con asfotase alfa 0,5 mg/kg/die (5 pazienti valutabili): il tempo medio di ritardo (DS) della mineralizzazione è stato di 257 (146) giorni al basale e di 130 (142) giorni alla settimana 48.

Dopo circa 48 settimane tutti i pazienti sono stati portati alla dose raccomandata di 1,0 mg/kg/die.

Supporto ventilatorio

Negli studi ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pazienti) ed ENB-010-10 (69 pazienti), entrambi studi in aperto, non randomizzati, non controllati, su pazienti di età compresa fra 0,1 e 312 settimane al basale, 69 pazienti hanno completato gli studi, mentre 11 li hanno interrotti. I pazienti sono stati sottoposti a una durata mediana di trattamento di 27,6 mesi (intervallo da 1 giorno a 90 mesi), 29 pazienti su 80 hanno richiesto supporto ventilatorio al basale:

16 pazienti hanno richiesto supporto ventilatorio invasivo (intubazione o tracheostomia) al basale (uno ha avuto precedentemente un breve periodo di ventilazione non invasiva al basale).

7 pazienti sono stati svezzati dal supporto ventilatorio invasivo (periodo con supporto da 12 a 168 settimane), 4 pazienti non avevano alcun supporto ventilatorio e 3 pazienti avevano supporto ventilatorio non invasivo. 5 pazienti su 7 avevano ottenuto un punteggio RGI-C ? 2

5 pazienti hanno proseguito con il supporto ventilatorio invasivo, 4 di loro con punteggio RGI-C < 2

3 pazienti sono deceduti nonostante il supporto ventilatorio

1 paziente ha revocato il consenso

13 pazienti hanno richiesto supporto ventilatorio non invasivo al basale.

10 pazienti sono stati svezzati da qualsiasi supporto ventilatorio (periodo con supporto ventilatorio da 3 a 216 settimane), 9 pazienti su 10 hanno ottenuto un punteggio RGI-C

? 2, solo 1 con RGI-C < 2.

2 pazienti hanno richiesto supporto ventilatorio invasivo e 1 paziente ha proseguito con il supporto ventilatorio non invasivo, tutti i 3 pazienti sono deceduti con un punteggio RGI-C < 2.

La storia naturale dei pazienti con ipofosfatasia a esordio infantile non trattati suggerisce una mortalità elevata se si rende necessario il supporto ventilatorio.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Strensiq in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipofosfatasia (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

Strensiq: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Strensiq, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Strensiq

La farmacocinetica di asfotase alfa è stata valutata in uno studio multicentrico in aperto, di incremento della dose, della durata di un mese, condotto in adulti affetti da ipofosfatasia. La coorte 1 (n = 3) dello studio ha ricevuto asfotase alfa 3 mg/kg per via endovenosa la prima settimana, seguiti da 3 dosi di

1 mg/kg per via sottocutanea a intervalli settimanali, dalla settimana 2 alla 4. La coorte 2 (n = 3) ha ricevuto asfotase alfa 3 mg/kg per via endovenosa la prima settimana, seguiti da 3 dosi di 2 mg/kg per via sottocutanea a intervalli settimanali, dalla settimana 2 alla 4. Dopo l’infusione endovenosa di 3 mg/kg per 1,08 ore, il tempo mediano (T_max) era compreso tra 1,25 e 1,50 ore, mentre la C_max media (DS) variava tra 42.694 (8.443) e 46.890 (6.635) U/l tra le coorti studiate. La biodisponibilità assoluta dopo la prima e la terza somministrazione sottocutanea era compresa tra il 45,8 e il 98,4%, con T_max mediano compreso tra 24,2 e 48,1 ore. Dopo la somministrazione sottocutanea settimanale di 1 mg/kg nella coorte 1, l’AUC media (DS) nell’arco dell’intervallo di somministrazione (AUC?) è stata pari a 66.034 (19.241) e 40.444 (N = 1) U*h/l, rispettivamente dopo la prima e la terza dose. Dopo la somministrazione sottocutanea settimanale di 2 mg/kg nella coorte 2, l’AUC? media (DS) è stata pari a 138.595 (6.958) e 136.109 (41.875), rispettivamente dopo la prima e la terza dose.

I dati farmacocinetici derivati da tutti gli studi clinici condotti con asfotase alfa sono stati analizzati utilizzando metodi di farmacocinetica di popolazione. Le variabili farmacocinetiche caratterizzate dall’analisi di farmacocinetica di popolazione, rappresentano la popolazione complessiva di pazienti con ipofosfatasia, con età compresa tra 1 giorno e 66 anni, dosi sottocutanee fino a 28 mg/kg/settimana e una serie di coorti di esordio della malattia. Il venticinque per cento (15 su 60) della popolazione complessiva dei pazienti era composto da adulti (> 18 anni) al basale. La biodisponibilità assoluta e la velocità di assorbimento dopo somministrazione sottocutanea sono state stimate rispettivamente in 0,602 (IC al 95%: 0,567; 0,638) o 60,2% e 0,572 (IC al 95%: 0,338; 0,967)/die o 57,2%. Le stime del volume di distribuzione centrale e periferico per un paziente di peso corporeo di 70 kg (e IC al 95%) erano rispettivamente 5,66 (2,76;11,6) l e 44,8 (33,2; 60,5) l. Le stime della clearance centrale e periferica per un paziente di peso corporeo di 70 kg (e IC al 95%) erano rispettivamente 15,8 (13,2; 18,9) l/die e 51,9 (44,0; 61,2) l/die. I fattori estrinseci che hanno influito sull’esposizione farmacocinetica ad asfotase alfa sono stati l’attività specifica della formulazione e il contenuto totale di acido sialico. L’emivita di eliminazione media ± DS dopo somministrazione sottocutanea è stata di 2,28 ± 0,58 giorni.

Nei pazienti adulti con ipofosfatasia a esordio pediatrico, la farmacocinetica di asfotase alfa a dosi di 0,5, 2 e 3 mg/kg, somministrate tre volte alla settimana è risultata coerente con quella osservata in pazienti pediatrici con ipofosfatasia a esordio pediatrico e, pertanto, corroborava la dose approvata di

6 mg/kg/settimana nel trattamento di pazienti adulti con ipofosfatasia a esordio pediatrico. Linearità/Non linearità

Sulla base dei risultati dell’analisi di farmacocinetica di popolazione si è concluso che asfotase alfa presenta una farmacocinetica lineare fino a dosi sottocutanee di 28 mg/kg/settimana. Il modello ha individuato che il peso corporeo influisce sui parametri di clearance e volume di distribuzione di asfotase

alfa. Si prevede un aumento dell’esposizione farmacocinetica con il peso corporeo. L’impatto dell’immunogenicità sulla farmacocinetica di asfotase alfa è cambiato nel corso del tempo, a causa della natura variabile nel tempo dell’immunogenicità e nel complesso è stato stimato che riduce l’esposizione farmacocinetica di meno del 20%.

Strensiq: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Strensiq agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Strensiq è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Strensiq: dati sulla sicurezza

In test di sicurezza preclinici condotti nel ratto, non sono stati osservati effetti avversi sistemici specifici con alcuna dose o via di somministrazione.

Reazioni acute all’iniezione dose-dipendenti e tempo-dipendenti, transitorie e autolimitanti, sono state osservate nel ratto a dosi endovenose da 1 a 180 mg/kg.

Calcificazioni ectopiche e reazioni in sede di iniezione sono state osservate nella scimmia, quando asfotase alfa è stato somministrato per via sottocutanea a dosi giornaliere fino a 10 mg/kg per

26 settimane. Questi effetti erano circoscritti alle sedi di iniezione e sono risultati parzialmente o completamente reversibili.

Non si sono osservate evidenze di calcificazione ectopica negli altri tessuti esaminati.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Tuttavia, nelle femmine di coniglio gravide trattate con dosi endovenose fino a 50 mg/kg/die di asfotase alfa, anticorpi anti-farmaco sono stati rilevati in una percentuale di animali fino al 75%, il che può inficiare la rilevazione della tossicità della riproduzione.

Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare il potenziale genotossico e cancerogeno di asfotase alfa.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Strensiq: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Strensiq

Strensiq: interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione con asfotase alfa. Sulla base della sua struttura e della farmacocinetica, è improbabile che asfotase alfa influisca sul metabolismo mediato dal citocromo P-450.

Asfotase alfa contiene un dominio catalitico della fosfatasi alcalina (ALP) non tessuto-specifica. La somministrazione di asfotase alfa interferisce con la misurazione di routine della ALP sierica effettuata dai laboratori di analisi, determinando valori di attività della ALP sierica di diverse migliaia di unità per litro. I risultati dell’attività di asfotase alfa non devono essere interpretati come misura uguale a quella dell’attività della ALP sierica, a causa delle differenze nelle caratteristiche degli enzimi.

ALP è utilizzata come reagente di rilevamento in molti test di laboratorio di routine. In caso di presenza di asfotase alfa nei campioni clinici di laboratorio, possono essere riportati valori anomali.

Il medico deve informare il laboratorio di analisi che il paziente viene trattato con medicinali che influiscono sui livelli della ALP. Test alternativi (ossia che non utilizzano un sistema reporter coniugato con la ALP) possono essere considerati nei pazienti trattati con Strensiq.

Strensiq: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Strensiq: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Strensiq non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco