Tacni (Tacrolimus): sicurezza e modo d’azione
Tacni (Tacrolimus) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapianto allogenico di fegato, rene o cuore.
Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi.
Tacni: come funziona?
Ma come funziona Tacni? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tacni
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della calcineurina, codice ATC: L04AD02
Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici
Il tacrolimus è un immunosoppressore molto potente la cui attività è stata dimostrata in vitro e in vivo.
In particolare, tacrolimus inibisce la formazione di linfociti citotossici che sono i principali responsabili del rigetto del trapianto. Il tacrolimus inibisce l’attivazione dei linfociti T e la proliferazione dei linfociti B dipendenti dai T-helper, come pure la formazione di linfochine (quali interleuchina-2, -3 e ?-interferone), nonché l’espressione del recettore dell’interleuchina-2.
Risultati derivanti da dati pubblicati in altri trapianti d’organo primari
TACNI è oramai considerato un trattamento accettato quale medicinale immunosoppressore primario in seguito a trapianto di pancreas, polmone e intestino.
In studi prospettici pubblicati, il tacrolimus è stato studiato quale immunosoppressore primario in circa 175 pazienti sottoposti a trapianto di polmone, in 475 pazienti sottoposti a trapianto di pancreas e in 630 pazienti sottoposti a trapianto di intestino. Nel complesso, il profilo di tollerabilità di tacrolimus in questi studi pubblicati è apparso simile a quello segnalato in studi a numerosità maggiore, dove tacrolimus è stato studiato quale trattamento immunosoppressore primario nel trapianto di fegato, rene e cuore. I risultati di efficacia degli studi a più alta numerosità in ciascuna indicazione sono riassunti di seguito.
Trapianto di polmone
L’analisi ad interim di un recente studio multicentrico ha valutato 110 pazienti assegnati con randomizzazione 1:1 a gruppi di trattamento con tacrolimus o ciclosporina. Il tacrolimus è stato somministrato all’inizio per infusione endovenosa continua alla dose di 0,01-0,03 mg/kg/die e il tacrolimus orale è stato somministrato alla dose di 0,05-0,3 mg/kg/die. Nel primo anno di trattamento dopo il trapianto sono state rilevate una incidenza inferiore di episodi di rigetto acuto nei pazienti trattati con tacrolimus rispetto a quelli trattati con ciclosporina (11,5 % contro 22,6 %) ed una più bassa incidenza di rigetto cronico, la sindrome da bronchiolite obliterante (2,86 % contro 8,57 %). La sopravvivenza a 1 anno è risultata dell’80,8 % nel gruppo tacrolimus e dell’83 % nel gruppo ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Astratto 22).
In un altro studio randomizzato, 66 pazienti sono stati trattati con tacrolimus e 67 con ciclosporina. Il tacrolimus è stato somministrato all’inizio come infusione endovenosa alla dose di 0,025 mg/kg/die e la terapia orale è stata somministrata alla dose di 0,15 mg/kg/die con successivi aggiustamenti della dose verso livelli ematici minimi di 10-20 ng/ml. La sopravvivenza a 1 anno è risultata dell’83 % nel gruppo tacrolimus e del 71 % nel gruppo ciclosporina, mentre quella a 2 anni è risultata rispettivamente del 76 % e del 66 %. Gli episodi di rigetto acuto per 100 giorni-paziente sono risultati numericamente inferiori nel gruppo tacrolimus (0,85 episodi) rispetto al gruppo ciclosporina (1,09 episodi). La bronchiolite obliterante si è manifestata nel 21,7 % dei pazienti nel gruppo tacrolimus rispetto al 38,0 % di pazienti trattati con ciclosporina (p=0,025). Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con ciclosporina (n=13) ha richiesto un cambio di terapia verso tacrolimus rispetto a quelli trattati con tacrolimus verso ciclosporina (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
In un ulteriore studio che ha coinvolto 2 centri, 26 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con tacrolimus e 24 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con ciclosporina. Il tacrolimus è stato somministrato all’inizio come infusione endovenosa alla dose di 0,05 mg/kg/die e la terapia orale è stata somministrata alla dose di 0,1-0,3 mg/kg/die con successivi aggiustamenti della dose verso livelli ematici minimi compresi tra 12 e 15 ng/ml. La sopravvivenza a 1
anno è risultata del 73,1 % nel gruppo trattato con tacrolimus contro il 79,2 % nel gruppo trattato con ciclosporina. La libertà dal rigetto acuto è risultata più elevata nel gruppo trattato con tacrolimus a 6 mesi (57,7 % contro 45,8 %) e a 1 anno a seguito di trapianto di polmone (50 % contro 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
I tre studi hanno dimostrato tassi di sopravvivenza simili. L’incidenza di rigetto acuto è risultata numericamente più bassa con tacrolimus in tutti e tre gli studi e uno degli studi ha evidenziato un’incidenza significativamente inferiore di sindrome da bronchiolite obliterante con tacrolimus.
Trapianto di pancreas
Uno studio multicentrico ha coinvolto 205 pazienti sottoposti a trapianto simultaneo di rene e pancreas, assegnati mediante randomizzazione al gruppo di trattamento con tacrolimus (n=103) o con ciclosporina (n=102). La dose orale iniziale da protocollo di tacrolimus era 0,2 mg/kg/die con aggiustamenti successivi della dose verso livelli ematici minimi compresi tra 8 e 15 ng/ml entro il giorno 5 e tra 5 e 10 ng/ml dopo il mese 6. La sopravvivenza nel trapianto di pancreas a 1 anno era significativamente superiore con tacrolimus: 91,3 % contro 74,5 % con la ciclosporina (p < 0,0005), mentre la sopravvivenza nel trapianto di rene è risultata simile in entrambi i gruppi. In totale, 34 pazienti hanno cambiato terapia passando dal trattamento con ciclosporina al trattamento con tacrolimus, mentre solo 6 pazienti del gruppo tacrolimus hanno richiesto una terapia alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).
Trapianto di intestino
Esperienze cliniche pubblicate da un unico centro sull’uso di tacrolimus per il trattamento primario in seguito al trapianto di intestino hanno dimostrato che il tasso di sopravvivenza attuariale di 155 pazienti (65 solo intestino, 75 fegato e intestino e 25 multiviscerale) sottoposti a terapia con tacrolimus e prednisone era del 75 % a 1 anno, del 54 % a 5 anni e del 42 % a 10 anni. Nei primi anni di utilizzo del farmaco, la dose iniziale orale di tacrolimus era 0,3 mg/kg/die. I risultati sono continuamente migliorati con l’aumentare dell’esperienza clinica nel corso di 11 anni.
Una serie di innovazioni, quali le tecniche di rilevamento precoce delle infezioni da Epstein-Barr (EBV) e CMV, i fattori di crescita del midollo osseo, l’introduzione, in aggiunta, di daclizumab, antagonista dell’interleuchina-2, dosi iniziali più basse di tacrolimus con livelli di valle compresi tra 10 e 15 ng/ml e, più recentemente, l’irradiazione del trapianto sono stati considerati fattori che hanno contribuito a migliorare i risultati in questa indicazione nel tempo (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).
Tacni: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tacni, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tacni
Assorbimento
Nell’uomo, è stato dimostrato che il tacrolimus può essere assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. In seguito a somministrazione orale di tacrolimus in capsule, le concentrazioni di picco (Cmax) di tacrolimus nel sangue vengono raggiunte in circa 1 – 3 ore. In alcuni pazienti, tacrolimus sembra essere assorbito in continuo per un periodo di tempo prolungato, con un profilo di assorbimento relativamente piatto. La biodisponibilità orale media di tacrolimus varia in media dal 20 % al 25 %.
Dopo la somministrazione orale (0,30 mg/kg/die) in pazienti trapiantati di fegato, le concentrazioni del tacrolimus allo stato stazionario sono state raggiunte entro 3 giorni nella maggioranza dei pazienti.
In soggetti sani, le capsule di tacrolimus 0,5 mg, 1 mg e 0,5 mg hanno dimostrato di essere bioequivalenti se somministrate alla stessa dose.
La velocità e l’intensità dell’assorbimento del tacrolimus sono maggiori in condizioni di digiuno. La presenza di cibo riduce sia la velocità sia l’intensità dell’assorbimento del tacrolimus, con un effetto più pronunciato in seguito a un pasto ad alto contenuto di grassi. L’effetto di un pasto ad alto contenuto di carboidrati è meno pronunciato.
In pazienti trapiantati di fegato stabili, la biodisponibilità orale del tacrolimus era ridotta se la somministrazione avveniva dopo un pasto a moderato contenuto di grassi (34 % delle calorie). Erano evidenti la riduzione dell’AUC (27 %) e della Cmax (50 %), e l’aumento del tmax (173 %) nel sangue intero.
In uno studio in pazienti trapiantati di rene stabilizzati ai quali è stato somministrato tacrolimus immediatamente dopo una colazione standard di tipo continentale, l’effetto sulla biodisponibilità per via orale era meno pronunciato. Erano evidenti la riduzione dell’AUC (dal 2 % al 12 %) e della Cmax (dal 15 % al 38
%), e l’aumento del tmax (dal 38 % all’80 %) nel sangue intero. Il flusso di bile non influenza l’assorbimento di tacrolimus.
Esiste una forte correlazione tra AUC e livelli ematici di valle allo stato stazionario. Il monitoraggio dei livelli ematici minimi rappresenta quindi una stima attendibile dell’esposizione sistemica.
Distribuzione ed eliminazione
Dopo infusione endovenosa, la distribuzione del tacrolimus nell’uomo può essere descritta come bifasica. Nella circolazione sistemica, tacrolimus si lega saldamente agli eritrociti, determinando un rapporto di distribuzione delle concentrazioni di sangue intero/plasma approssimativamente di 20:1. Nel plasma, tacrolimus è notevolmente legato (> 98,8 %) alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina sierica e alla glicoproteina acida ?-1.
Il tacrolimus è ampiamente distribuito nel corpo. Il volume di distribuzione, allo stato stazionario, basato sulle concentrazioni nel plasma, è di circa 1.300 l (soggetti sani). I dati corrispondenti, su sangue intero, sono in media di 47,6 l.
Il tacrolimus è una sostanza a bassa clearance. In soggetti sani, la clearance totale media valutata sulle concentrazioni nel sangue intero è risultata di 2,25 l/h. Nei pazienti adulti trapiantati di fegato, di rene e cuore, sono stati osservati
rispettivamente valori di 4,1 l/h, 6,7 l/h e 3,9 l/h. In pazienti pediatrici trapiantati di fegato, la TBC è circa due volte maggiore rispetto ai pazienti adulti trapiantati di fegato. Fattori quali livelli bassi di ematocrito e di proteine, che determinano un incremento della frazione non legata di tacrolimus, oppure l’incremento del metabolismo indotto dai corticosteroidi, sono considerati responsabili delle maggiori velocità di clearance osservate dopo il trapianto.
L’emivita del tacrolimus è prolungata e variabile. Nei soggetti sani, l’emivita media nel sangue intero risulta di circa 43 ore. In pazienti adulti e pediatrici trapiantati di fegato, l’emivita ha valori medi di 11,7 e 12,4 ore rispettivamente, confrontate con le 15,6 ore riscontrate nei pazienti adulti trapiantati di rene. L’aumento della velocità di clearance contribuisce alla riduzione dell’emivita osservata nei pazienti trapiantati.
Metabolismo e biotrasformazione
Escrezione
Dopo la somministrazione orale ed endovenosa di tacrolimus 14C-marcato, gran parte della radioattività viene eliminata nelle feci. Il 2 % circa della radioattività viene eliminato nelle urine. Meno dell’1 % del tacrolimus è stato rilevato immodificato nelle urine e nelle feci, indicando la sua quasi completa metabolizzazione prima dell’eliminazione: la bile risulta essere la via principale di eliminazione.
Tacni: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tacni agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tacni è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tacni: dati sulla sicurezza
Il rene e il pancreas sono stati gli organi più coinvolti negli studi di tossicità effettuati nel ratto e nel babbuino. Nel ratto sono stati osservati effetti tossici a carico di tacrolimus sul sistema nervoso e sugli occhi. In seguito alla somministrazione endovenosa di tacrolimus nel coniglio sono stati osservati effetti cardiotossici reversibili. Nei ratti e nei conigli è stata osservata tossicità embrionale e fetale, limitata a dosi che causavano tossicità significativa nelle madri. Nei ratti, la funzione riproduttiva femminile, compresa la nascita, è risultata compromessa a dosi tossiche e la prole ha mostrato peso ridotto alla nascita, così come vitalità e crescita ridotte.
Nei ratti è stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile che si è manifestato come riduzione della conta e della motilità degli spermatozoi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tacni: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tacni
Tacni: interazioni
Interazioni metaboliche
Inibitori del metabolismo
Nella clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di aumentare i livelli ematici di tacrolimus: sono state osservate forti interazioni con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, l’antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir). L’uso concomitante di tali sostanze può richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, la diminuzione delle dosi di tacrolimus.
Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone.
Le seguenti sostanze hanno dimostrato in vitro di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nilvadipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina.
È stato segnalato che l’assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di tacrolimus e deve quindi essere evitata.
Induttori del metabolismo
In clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina, l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, dosi superiori di tacrolimus. Interazioni clinicamente rilevanti sono state osservate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus.
Dosi elevate di prednisolone o di metilprednisolone somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o di diminuire i livelli ematici di tacrolimus.
Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus.
Effetti del tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali
L’emivita della ciclosporina aumenta in caso di somministrazione contemporanea di tacrolimus. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questo motivo, la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata e si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). È dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina.
Poiché tacrolimus potrebbe ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, portando a una aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere quali misure contraccettive utilizzare.
Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni del tacrolimus con le statine. I dati disponibili suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus.
Dati derivati dagli studi negli animali hanno mostrato che il tacrolimus potrebbe potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l’emivita del pentobarbital e del fenazone.
Altre interazioni che hanno condotto a effetti clinicamente negativi
L’uso concomitante di tacrolimus con altri medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici può aumentare questi effetti (ad es. aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo+trimetoprim, anti- infiammatori non steroidei, ganciclovir o aciclovir).
Durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in associazione con il tacrolimus è stata osservata un’accresciuta nefrotossicità.
Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato con iperkaliemia o con l’aumento di iperkaliemia pre-esistente, occorre evitare l’assunzione di potassio a dosi elevate oppure evitare l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene o spironolattone).
Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l’impiego di vaccini vivi attenuati.
Considerazioni relative al legame con le proteine
Il tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per la grande affinità con le proteine plasmatiche (ad es. antiinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali).
Tacni: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tacni: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Il tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici. Questi disturbi possono accentuarsi se TACNI viene somministrato insieme ad alcolici.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco