Tecentriq (Atezolizumab): sicurezza e modo d’azione
Tecentriq (Atezolizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Carcinoma uroteliale
Tecentriq in monoterapia è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale (CU) localmente avanzato o metastatico:
dopo una precedente chemioterapia contenente platino o
che sono considerati non eleggibili al cisplatino ed il cui tumore presenta un’espressione di PD-
L1 ? 5% (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
Tecentriq, in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (non small cell lung cancer, NSCLC) non squamoso metastatico. Nei pazienti affetti da NSCLC con mutazioni del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (epidermal growth factor receptor, EGFR) o positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (anaplastic lymphoma kinase, ALK), Tecentriq, in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, è indicato solo dopo il fallimento di adeguate terapie a bersaglio molecolare (vedere paragrafo 5.1).
Tecentriq in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico precedentemente sottoposti a chemioterapia. Prima di essere trattati con Tecentriq, i pazienti affetti da NSCLC con mutazioni di EGFR o ALK-positivo devono essere stati sottoposti anche a terapie a bersaglio molecolare (vedere paragrafo 5.1).
Tecentriq, in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da NSCLC non squamoso metastatico che non presentano mutazioni di EGFR o riarrangiamento di ALK (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma polmonare a piccole cellule
Tecentriq, in combinazione con carboplatino ed etoposide, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC) (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma epatocellulare
Tecentriq, in combinazione con bevacizumab, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o non resecabile non sottoposti a precedente terapia sistemica (vedere paragrafo 5.1).
Tecentriq: come funziona?
Ma come funziona Tecentriq? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tecentriq
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC32 Meccanismo d’azione
Il ligando 1 (L1) del recettore di morte cellulare programmata (PD) può essere espresso sulle cellule tumorali e/o sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore e può contribuire all’inibizione della risposta immunitaria anticancro nel microambiente tumorale. Il legame di L1 con i recettori PD-1 e B7.1 situati sui linfociti T e sulle cellule che presentano l’antigene, sopprime l’attività citotossica dei linfociti T, la loro proliferazione e la produzione di citochine.
Atezolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato immunoglobulina G1 (IgG1) ingegnerizzato Fc diretto contro il ligando L1 del recettore PD: legandosi a L1 ne impedisce l’interazione con i recettori PD-1 e B7.1. In tal modo atezolizumab sblocca l’inibizione della risposta immunitaria mediata da L1/PD-1, compresa la riattivazione della risposta immunitaria antitumorale, senza alcuna induzione della citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Atezolizumab non interferisce con l’interazione tra L2 e PD-1, consentendo la persistenza dei segnali inibitori mediati da L2/PD-1.
Efficacia e sicurezza clinica
Durata del trattamento
È stato consentito di proseguire la terapia con atezolizumab fino alla perdita di beneficio clinico, definito secondo i seguenti criteri:
Assenza di sintomi e segni (compreso il peggioramento dei valori di laboratorio [per es. insorgenza o peggioramento di ipercalcemia]) che indichino in modo inequivocabile la progressione della malattia
Nessun peggioramento del performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
Assenza di progressione tumorale in sedi anatomiche critiche (per es. malattia leptomeningea) che non risulti prontamente trattabile o non si stabilizzi con gli interventi medici consentiti dal protocollo prima di ripetere la somministrazione
Evidenza di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore.
I pazienti affetti da ES-SCLC sono stati trattati con atezolizumab fino alla progressione della malattia. Il trattamento dopo la progressione della malattia era consentito a discrezione del medico.
I pazienti affetti da CU localmente avanzato o metastatico non idonei alla terapia con cisplatino sono stati trattati con atezolizumab fino alla progressione della malattia.
Carcinoma uroteliale
IMvigor211 (GO29294): sperimentazione randomizzata in pazienti con CU localmente avanzato o metastatico pretrattati con chemioterapia
È stato condotto uno studio di fase III, in aperto, multicentrico, internazionale, randomizzato per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab rispetto alla chemioterapia (scelta dallo sperimentatore tra vinflunina, docetaxel o paclitaxel) in pazienti con CU localmente avanzato o metastatico che hanno manifestato una progressione durante o dopo un regime contenente platino. Lo studio ha escluso i pazienti con anamnesi positiva per malattia autoimmune; metastasi cerebrali attive o corticosteroidi-dipendenti; somministrazione di un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti l’arruolamento; e somministrazione di agenti immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane precedenti o di immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l’arruolamento. Valutazioni del tumore sono state condotte ogni 9 settimane per le prime 54 settimane e successivamente ogni 12 settimane. I campioni tumorali sono stati valutati in modo prospettico per rilevare l’espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) e i risultati sono stati utilizzati per definire i sottogruppi di espressione di PD-L1 per le analisi descritte di seguito.
In totale sono stati arruolati 931 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere atezolizumab o chemioterapia. La randomizzazione è stata stratificata per chemioterapia (vinflunina vs. taxano), espressione di PD-L1 sulle IC (< 5% vs. ? 5%), numero di fattori di rischio prognostici (0 vs. 1-3) e metastasi epatiche (si vs. no). I fattori di rischio prognostici hanno incluso precedente chemioterapia di durata ? 3 mesi, performance status secondo l’ECOG ? 0 e livello dell’emoglobina
? 10 g/dl.
Atezolizumab è stato somministrato mediante infusione endovenosa a una dose fissa di 1.200 mg ogni 3 settimane. Non era consentita alcuna riduzione della dose di atezolizumab. I pazienti sono stati trattati fino a perdita del beneficio clinico, secondo il giudizio dello sperimentatore, o livelli inaccettabili di tossicità. La vinflunina è stata somministrata mediante infusione endovenosa alla dose di 320 mg/m2 il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane fino a progressione della malattia o livelli inaccettabili di tossicità. Il paclitaxel è stato somministrato alla dose di 175 mg/m2 mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane fino a progressione della malattia o livelli inaccettabili di tossicità. Il docetaxel è stato somministrato mediante infusione endovenosa alla dose di 75 mg/m2 il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane fino a progressione della malattia o livelli inaccettabili di tossicità. Per tutti i pazienti trattati, la durata mediana del trattamento è stata di 2,8 mesi per il braccio atezolizumab, 2,1 mesi per i bracci vinflunina e paclitaxel e 1,6 mesi per il braccio docetaxel.
I bracci dello studio erano ben equilibrati in termini di dati demografici e caratteristiche basali della malattia della popolazione oggetto dell’analisi primaria. L’età mediana era di 67 anni (range: 31-88) e il 77,1% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era di razza bianca (72,1%), il 53,9% dei pazienti del braccio trattato con chemioterapia ha ricevuto vinflunina, il 71,4% dei pazienti presentava almeno un fattore di rischio prognostico sfavorevole e il 28,8% presentava metastasi epatiche al basale. Il punteggio basale del performance status ECOG era pari a 0 (45,6%) o 1 (54,4%). La vescica era la sede primaria del tumore nel 71,1% dei pazienti e il 25,4% dei pazienti presentava un carcinoma uroteliale del tratto superiore. Il 24,2% dei pazienti aveva ricevuto solamente una precedente terapia contenente platino adiuvante o neoadiuvante e aveva manifestato una progressione entro 12 mesi.
L’endpoint primario di efficacia dello studio IMvigor211 è stata la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia valutati in base ai criteri RECIST v.1.1 dallo sperimentatore sono tasso
di risposta obiettiva (ORR), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e durata della risposta (DOR). I confronti tra braccio di trattamento e braccio di controllo in termini di OS nelle popolazioni IC2/3, IC1/2/3 e ITT (Intention-To-Treat, ossia la popolazione all comers) sono stati analizzati utilizzando una procedura gerarchica a sequenza fissa basata su un log-rank test stratificato con un livello di significatività a due code del 5% con la seguente modalità: step 1) popolazione IC2/3; step 2) popolazione IC1/2/3; step 3) popolazione all comers. I risultati relativi alla OS per gli step 2 e 3 potevano essere analizzati formalmente per stabilirne la significatività statistica soltanto se lo step precedente era risultato statisticamente significativo.
Il follow-up mediano della sopravvivenza è stato di 17 mesi. L’analisi primaria dello studio IMvigor211 non ha raggiunto il suo endpoint primario di OS. Atezolizumab non ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza rispetto alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma uroteliale pretrattato, localmente avanzato o metastatico. Secondo l’ordine gerarchico di analisi pre-specificato, la popolazione IC2/3 è stata analizzata per prima, con un hazard ratio (HR) relativo alla OS di 0,87 (intervallo di confidenza al 95%: 0,63; 1,21; OS mediana di 11,1 versus 10,6 mesi rispettivamente con atezolizumab e chemioterapia). Il valore di p stimato in base a un log-rank test stratificato è stato di 0,41 e pertanto i risultati non sono da ritenersi statisticamente significativi in questa popolazione. Di conseguenza, non è stato possibile effettuare alcun test formale della significatività statistica per la OS nella popolazione IC1/2/3 né nella popolazione all comers, e i risultati di queste analisi sarebbero ritenuti esplorativi. Nella tabella 3 sono sintetizzati i risultati principali relativi alla popolazione all comers. Nella figura 1 è illustrata la curva di Kaplan-Meier relativa alla OS nella popolazione all comers.
È stata condotta un’analisi esplorativa aggiornata della sopravvivenza, con una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza di 34 mesi, nella popolazione ITT. La OS mediana è stata 8,6 mesi (intervallo di confidenza al 95%: 7,8; 9,6) nel braccio atezolizumab e 8,0 mesi (intervallo di confidenza al 95%: 7,2; 8,6) nel braccio chemioterapia, con un hazard ratio di 0,82 (intervallo di confidenza al 95%: 0,71; 0,94). In linea con la tendenza osservata all’analisi primaria relativamente ai tassi di OS a 12 mesi, nella popolazione ITT i pazienti del braccio atezolizumab hanno mostrato tassi di OS a 24 e 30 mesi numericamente superiori rispetto a quelli del braccio chemioterapia. La percentuale di pazienti in vita a 24 mesi (stima di Kaplan-Meier [KM]) era pari al 12,7% nel braccio chemioterapia e al 22,5% nel braccio atezolizumab, mentre a 30 mesi (stima di KM) era pari al 9,8% nel braccio chemioterapia e al 18,1% nel braccio atezolizumab.
Tabella 3: sintesi dei dati di efficacia negli all comers emersi nello studio IMvigor211
| Endpoint di efficacia | Atezolizumab (n = 467) | Chemioterapia (n = 464) | |
|---|---|---|---|
| Endpoint primario di efficacia | |||
| OS* | |||
|
N. di decessi (%) Tempo mediano agli eventi (mesi) Intervallo di confidenza al 95% Hazard ratio stratificato? (intervallo di confidenza al 95%) OS a 12 mesi (%)** |
324 (69,4%) | 350 (75,4%) | |
| 8,6 | 8,0 | ||
| 7,8; 9,6 | 7,2; 8,6 | ||
| 0,85 (0,73; 0,99) | |||
| 39,2% | 32,4% | ||
| Endpoint secondari ed esplorativi | |||
| PFS valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1) | |||
| Endpoint di efficacia | Atezolizumab (n = 467) | Chemioterapia (n = 464) | |
|---|---|---|---|
|
N. di eventi (%) |
407 (87,2%) | 410 (88,4%) | |
| Durata mediana della PFS (mesi) | 2,1 | 4,0 | |
| Intervallo di confidenza al 95% | 2,1; 2,2 | 3,4; 4,2 | |
| Hazard ratio stratificato? (intervallo di | 1,10 (0,95; 1,26) | ||
| confidenza al 95%) | |||
| ORR valutato dallo sperimentatore (RECIST v1.1) | n = 462 | n = 461 | |
|
N. di soggetti responsivi confermati (%) |
62 (13,4%) | 62 (13,4%) | |
| Intervallo di confidenza al 95% | 10,45; 16,87 | 10,47; 16,91 | |
|
N. di risposte complete (%) |
16 (3,5%) | 16 (3,5%) | |
|
N. di risposte parziali (%) |
46 (10,0%) | 46 (10,0%) | |
|
N. di pazienti con malattia stabile (%) |
92 (19,9%) | 162 (35,1%) | |
| DOR valutato dallo sperimentatore (RECIST v1.1) | n = 62 | n = 62 | |
|
Mediana in mesi*** Intervallo di confidenza al 95% |
21,7 13,0; 21,7 |
7,4 6,1; 10,3 |
|
DOR = durata della risposta obiettiva; ORR = tasso di risposta obiettiva; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.
L’analisi di OS nella popolazione all comers è stata eseguita in base al log-rank test stratificato e il risultato è fornito a soli fini descrittivi (p=0,0378); in base all’analisi gerarchica pre-specificata, il valore di p per l’analisi della OS nella popolazione all comers non può essere ritenuto statisticamente significativo.
? Stratificato in base alla chemioterapia (vinflunina vs. taxano), stato di espressione sulle IC (< 5% vs. ? 5%), numero di fattori di rischio prognostici (0 vs. 1-3) e metastasi epatiche (sì vs. no).
** In base alla stima di Kaplan-Meier.
*** Le risposte erano ancora in atto nel 63% dei soggetti responsivi del braccio atezolizumab e nel 21% dei soggetti responsivi del braccio chemioterapia.
Figura 1: curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale (IMvigor211)
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IMvigor210 (GO29293): sperimentazione a braccio singolo in pazienti con carcinoma uroteliale non precedentamente trattato che non sono idonei alla terapia con cisplatino e in pazienti con carcinoma uroteliale pretrattato con chemioterapia
Lo studio IMvigor210 è una sperimentazione clinica di fase II, multicentrica, internazionale, a due coorti e a braccio singolo, condotta su pazienti affetti da CU localmente avanzato o metastatico.
Lo studio ha arruolato complessivamente 438 partecipanti e prevedeva due coorti di pazienti. La coorte 1 includeva pazienti non pretrattati affetti da CU localmente avanzato o metastatico non candidabili o non idonei a ricevere chemioterapia a base di cisplatino oppure andati incontro a progressione della malattia dopo almeno 12 mesi di trattamento con un regime chemioterapico neoadiuvante o adiuvante a base di platino. La coorte 2 includeva pazienti trattati con almeno un regime chemioterapico a base di platino per CU localmente avanzato o metastatico oppure andati incontro a progressione della malattia entro 12 mesi di trattamento con un regime chemioterapico neoadiuvante o adiuvante a base di platino.
Nella coorte 1, 119 pazienti sono stati trattati con atezolizumab 1.200 mg mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane fino a progressione della malattia. L’età mediana era pari a 73 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (81%) e di razza caucasica (91%).
La coorte 1 ha incluso 45 pazienti (38%) con performance status ECOG pari a 0, 50 pazienti (42%) con performance status ECOG pari a 1 e 24 pazienti (20%) con performance status ECOG pari a 2, 35 pazienti (29%) senza fattori di rischio di Bajorin (performance status ECOG ? 2 e metastasi viscerali), 66 pazienti (56%) con un fattore di rischio di Bajorin e 18 pazienti (15%) con due fattori di rischio di Bajorin, 84 pazienti (71%) con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 60 mL/min) e 25 pazienti (21%) con metastasi epatiche.
L’endpoint primario di efficacia della coorte 1 era il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato valutato da una struttura di revisione indipendente (IRF) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST v1.1).
L’analisi primaria è stata condotta dopo almeno 24 settimane di follow-up su tutti i pazienti. La durata mediana del trattamento è stata di 15,0 settimane, mentre la durata mediana del follow-up per la sopravvivenza si è attestata a 8,5 mesi nei pazienti all comers. Sono stati riportati gli ORR clinicamente rilevanti valutati dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1; tuttavia, nel confronto con un tasso di risposta storico di controllo predefinito pari al 10%, l’endpoint primario non ha raggiunto la significatività statistica. Gli ORR confermati valutati dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 si sono attestati al 21,9% (intervallo di confidenza al 95%: 9,3; 40,0) nei pazienti con espressione di PD-L1
? 5%, al 18,8% (intervallo di confidenza al 95%: 10,9; 29,0) nei pazienti con espressione di PD-L1
? 1% e al 19,3% (intervallo di confidenza al 95%: 12,7; 27,6) nei pazienti all comers. La durata della risposta (DOR) mediana non è stata raggiunta in alcun sottogruppo di espressione di PD-L1 né nei pazienti all comers. La sopravvivenza globale (OS), con un rapporto evento/paziente di circa il 40%, non è risultata matura. La OS mediana di tutti i sottogruppi di pazienti (espressione di PD-L1 ? 5% e
? 1%) e dei pazienti all comers si è attestata a 10,6 mesi.
Nella tabella 4 si riporta in sintesi un’analisi aggiornata condotta sulla coorte 1 con una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza pari a 17,2 mesi. La DOR mediana non è stata raggiunta in alcun sottogruppo di espressione di PD-L1 né nei pazienti all comers.
Tabella 4: sintesi dei dati aggiornati di efficacia (coorte 1 dello studio IMvigor210)
| Endpoint di efficacia |
Espressione di PD-L1 su ? 5% delle IC |
Espressione di PD-L1 su ? 1% delle IC |
All comers |
|---|---|---|---|
|
ORR (valutato dall’IRF; RECIST v1.1) N. di soggetti responsivi (%) |
n = 32
9 (28,1%) |
n = 80
19 (23,8%) |
n = 119
27 (22,7%) |
| Intervallo di confidenza al 95% | 13,8; 46,8 | 15,0; 34,6 | 15,5; 31,3 |
|
N. di risposte complete (%) |
4 (12,5%) | 8 (10,0%) | 11 (9,2%) |
| Intervallo di confidenza al 95% | (3,5; 29,0) | (4,4; 18,8) | (4,7; 15,9) |
|
N. di risposte parziali (%) |
5 (15,6%) | 11 (13,8%) | 16 (13,4%) |
| Intervallo di confidenza al 95% | (5,3; 32,8) | (7,1; 23,3) | (7,9; 20,9) |
| DOR (valutata dall’IRF; RECIST v1.1) | n = 9 | n = 19 | n = 27 |
| Pazienti con evento (%) | 3 (33,3%) | 5 (26,3%) | 8 (29,6%) |
| Mediana (mesi) (intervallo di confidenza al | NE (11,1; NE) | NE (NE) | NE (14,1; NE) |
| 95%) | |||
| PFS (valutata dall’IRF; RECIST v1.1) | n = 32 | n = 80 | n = 119 |
| Pazienti con evento (%) | 24 (75,0%) | 59 (73,8%) | 88 (73,9%) |
| Mediana (mesi) (intervallo di confidenza al | 4,1 (2,3; 11,8) | 2,9 (2,1; 5,4) | 2,7 (2,1; 4,2) |
| 95%) | |||
| OS | n = 32 | n = 80 | n = 119 |
| Pazienti con evento (%) | 18 (56,3%) | 42 (52,5%) | 59 (49,6%) |
| Mediana (mesi) (intervallo di confidenza al | 12,3 (6,0; NE) | 14,1 (9,2; NE) | 15,9 (10,4; NE) |
| 95%) | |||
| Tasso di OS a 1 anno (%) | 52,4% | 54,8% | 57,2% |
DOR = durata della risposta; IC = cellule immunitarie infiltranti il tumore; IRF = struttura di revisione indipendente; NE = non stimabile; ORR = tasso di risposta obiettiva; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.
Nella Coorte 2, gli endpoint co-primari di efficacia sono stati ORR confermato e valutato dall’IRF utilizzando i criteri RECIST v1.1 e ORR valutato dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST modificati (mRECIST). I pazienti trattati con atezolizumab 1.200 mg mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane fino a perdita del beneficio clinico sono stati 310. L’analisi primaria della coorte 2 è stata condotta dopo almeno 24 settimane di follow-up su tutti i pazienti.
Lo studio ha soddisfatto gli endpoint coprimari nella coorte 2, dimostrando ORR statisticamente significativi valutati dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 e valutati dallo sperimentatore in base ai criteri mRECIST rispetto a un tasso di risposta storico di controllo predefinito pari al 10%.
È stata condotta anche un’analisi sulla coorte 2 con una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza pari a 21,1 mesi. I valori dell’ORR confermati secondo i criteri RECIST v1.1 valutati dall’IRF sono stati del 28,0% (IC 95%: 19,5; 37,9) nei pazienti con espressione di PD-L1 ? 5%, del 19,3% (IC 95%: 14,2; 25,4) nei pazienti con espressione di PD-L1 ? 1%, del 15,8% (IC 95%: 11,9;20,4) nella popolazione di all comers. I valori dell’ORR confermati secondo i criteri mRECIST valutati dallo sperimentatore sono stati del 29,0% (IC 95%: 20,4;38,9) nei pazienti con espressione di PD-L1 ? 5%, del 23,7% (IC 95%: 18,1; 30,1) nei pazienti con espressione di PD-L1 ? 1% e del 19,7% (IC 95%: 15,4; 24,6) nella popolazione all comers. Il tasso di risposta completa secondo i criteri RECIST v1.1 valutato dall’IRF nella popolazione all comers è stato del 61% (IC 95%: 3,7; 9,4). Nella coorte 2, sebbene non sia stata raggiunta in alcun sottogruppo di espressione di PD-L1 né negli all comers, la DOR mediana è stata conseguita nei pazienti con espressione di PD-L1 < 1% (13,3 mesi;
intervallo di confidenza al 95%: 4,2; NE). Nei pazienti all comers, il tasso di OS a 12 mesi si è attestato al 37%.
IMvigor130 (WO30070): sperimentazione di fase III multicentrica, randomizzata, controllata con placebo con atezolizumab in monoterapia e in combinazione con chemioterapia a base di platino in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non trattato.
Sulla base della raccomandazione di un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (iDMC) a seguito di una revisione precoce dei dati di sopravvivenza, l’arruolamento nel braccio con atezolizumab in monoterapia di pazienti il cui tumore aveva una bassa espressione di PD-L1 (meno del 5% di cellule immunitarie positive alla colorazione per PD-L1 tramite immunoistochimica) è stato interrotto dopo aver osservato una riduzione della sopravvivenza globale per questo sottogruppo. Il iDMC non ha raccomandato alcuna modifica di trattamento per pazienti che erano già stati randomizzati e stavano ricevendo il trattamento nel braccio con la monoterapia. Non è stata raccomandata nessun’altra modifica.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
Trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule
IMpower150 (GO29436): studio di fase III randomizzato su pazienti naïve alla chemioterapia affetti da NSCLC non squamoso metastatico in combinazione con paclitaxel e carboplatino con o senza bevacizumab
È stato condotto uno studio di fase III, in aperto, multicentrico, internazionale e randomizzato, IMpower150, per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab in combinazione con paclitaxel e carboplatino, con o senza bevacizumab, in pazienti naïve alla chemioterapia affetti da NSCLC non squamoso metastatico.
I pazienti sono stati esclusi se presentavano un’anamnesi positiva per malattia autoimmune, somministrazione di un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la randomizzazione, somministrazione di immunomodulatori sistemici nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o di immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, metastasi dell’SNC attive o non trattate, chiara infiltrazione tumorale nei grossi vasi toracici o chiara cavitazione delle lesioni polmonari all’indagine di imaging. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 48 settimane dopo il Giorno 1 del Ciclo 1 e successivamente ogni 9 settimane. I campioni tumorali sono stati valutati per l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC). I risultati ottenuti sono stati usati per definire i sottogruppi di espressione di PD-L1 ai fini delle analisi riportate di seguito.
Nel complesso, 1.202 pazienti sono stati arruolati e randomizzati (1:1:1) a ricevere uno dei regimi terapeutici illustrati nella tabella 5. La randomizzazione è stata stratificata in funzione di sesso, presenza di metastasi epatiche ed espressione tumorale di PD-L1 sulle TC e sulle IC.
Tabella 5: regimi terapeutici endovenosi (IMpower150)
Regime terapeutico
Induzione
(quattro o sei cicli di 21 giorni)
Mantenimento (cicli di 21 giorni)
Atezolizumaba (1.200 mg) + paclitaxel (200 mg/m2)b,c + carboplatinoc (AUC 6)
Atezolizumaba (1.200 mg) + bevacizumabd (15 mg/kg) + paclitaxel (200 mg/m2)b,c +
carboplatinoc (AUC 6)
Bevacizumabd (15 mg/kg) + paclitaxel (200 mg/m2)b,c + carboplatinoc (AUC 6)
Atezolizumaba (1.200 mg)
Atezolizumaba (1.200 mg)
+ bevacizumabd (15 mg/kg) Bevacizumabd (15 mg/kg)
a Atezolizumab è stato somministrato fino alla perdita di beneficio clinico valutata dallo sperimentatore.
b La dose iniziale di paclitaxel nei pazienti di razza/etnia asiatica corrispondeva a 175 mg/m2 a causa del livello globale di tossicità ematologiche più elevato riscontrato nei pazienti provenienti dai paesi dell’Asia rispetto ai pazienti provenienti da altri paesi.
c Paclitaxel e carboplatino vengono somministrati fino al completamento di 4 o 6 cicli oppure fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
d. Bevacizumab viene somministrato fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.
Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale relative alla popolazione di studio erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era pari a 63 anni (range compreso tra 31 e 90 anni) e il 60% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era di razza caucasica (82%). Circa il 10% dei pazienti presentava mutazioni note di EGFR, il 4% mostrava riarrangiamenti noti di ALK e il 14% manifestava metastasi epatiche al basale. Inoltre, i pazienti erano perlopiù fumatori o ex fumatori (80%). Il performance status basale secondo l’ECOG era pari a 0 (43%) o 1 (57%). Il 51% dei tumori dei pazienti presentava espressione di PD-L1 su ? 1% delle TC o
? 1% delle IC, mentre il 49% dei tumori dei pazienti presentava espressione di PD-L1 su < 1% delle TC e < 1% delle IC.
Al momento dell’analisi finale della PFS, i pazienti presentavano un tempo mediano di follow-up di 15,3 mesi. La popolazione ITT, compresi pazienti con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK che dovevano essere stati precedentemente trattati con inibitori della tirosin-chinasi, ha dimostrato un miglioramento della PFS clinicamente rilevante nel Braccio B rispetto al Braccio C (HR pari a 0,61, IC al 95%: 0,52, 0,72; PFS mediana di 8,3 mesi contro 6,8 mesi).
Al momento dell’analisi ad interim della OS, i pazienti presentavano un tempo mediano di follow-up di 19,7 mesi. I principali risultati di quest’analisi e dell’analisi della PFS aggiornata nella popolazione ITT sono sintetizzati nelle tabelle 6 e 7. Nella figura 2 viene presentata la curva di Kaplan-Meier relativa alla OS nella popolazione ITT. La figura 3 riporta sinteticamente i risultati della OS nei sottogruppi ITT e PD-L1. Nelle figure 4 e 5 sono inoltre presentati i risultati della PFS aggiornata.
Tabella 6: sintesi dell’efficacia aggiornata nella popolazione ITT (IMpower150)
| Endpoint di efficacia | Braccio A (atezolizumab + paclitaxel + carboplatino) | Braccio B (atezolizumab + bevacizumab + paclitaxel + carboplatino) |
Braccio C (bevacizumab + paclitaxel + carboplatino) |
|---|---|---|---|
| Endpoint secondari# | |||
| PFS valutata dallo sperimentatore | n = 402 | n = 400 | n = 400 |
| (RECIST v1.1)* | |||
|
N. di eventi (%) |
330 (82,1%) | 291 (72,8%) | 355 (88,8%) |
| Durata mediana della PFS (mesi) | 6,7 | 8,4 | 6,8 |
| IC al 95% | (5,7; 6,9) | (8,0; 9,9) | (6,0; 7,0) |
| Hazard ratio stratificato‡^ (IC al 95%) | 0,91 (0,78; 1,06) | 0,59 (0,50; 0,69) | — |
| Valore di p1,2 | 0,2194 | < 0,0001 | |
| PFS a 12 mesi (%) | 24 | 38 | 20 |
| Analisi ad interim della OS* | n = 402 | n = 400 | n = 400 |
|
N. di decessi (%) |
206 (51,2%) | 192 (48,0%) | 230 (57,5%) |
| Tempo mediano agli eventi (mesi) | 19,5 | 19,8 | 14,9 |
| IC al 95% | (16,3; 21,3) | (17,4; 24,2) | (13,4; 17,1) |
| Hazard ratio stratificato‡^ (IC al 95%) | 0,85 (0,71; 1,03) | 0,76 (0,63; 0,93) | — |
| Valore di p1,2 | 0,0983 | 0,006 | |
| OS a 6 mesi (%) | 84 | 85 | 81 |
| OS a 12 mesi (%) | 66 | 68 | 61 |
| Migliore risposta globale valutata dallo | n = 401 | n = 397 | n = 393 |
| sperimentatore3* (RECIST v.1.1) | |||
|
N. di soggetti responsivi (%) |
163 (40,6%) | 224 (56,4%) | 158 (40,2%) |
| IC al 95% | (35,8; 45,6) | (51,4; 61,4) | (35,3; 45,2) |
|
N. di risposte complete (%) |
8 (2,0%) | 11 (2,8%) | 3 (0,8%) |
|
N. di risposte parziali (%) |
155 (38,7%) | 213 (53,7%) | 155 (39,4%) |
| DOR valutata dallo sperimentatore* | n = 163 | n = 224 | n = 158 |
| (RECIST v1.1) | |||
| Mediana in mesi | 8,3 | 11,5 | 6,0 |
| IC al 95% | (7,1, 11,8) | (8,9, 15,7) | (5,5, 6,9) |
#Gli endpoint primari di efficacia erano PFS e OS e sono stati analizzati nella popolazione ITT wild-type (WT),
i.e. escludendo i pazienti con mutazioni EGFR o riarrangiamenti ALK.
1 In base al log-rank test stratificato.
2 A fini informativi; nella popolazione ITT, i confronti tra il Braccio B e il Braccio C e tra il Braccio A e il Braccio C non sono stati ancora formalmente testati secondo la gerarchia di analisi predefinita.
3 Migliore risposta globale per la risposta completa e parziale.
‡ Stratificata in funzione di sesso, presenza di metastasi epatiche ed espressione tumorale di PD-L1 sulle TC e sulle IC.
^ Il Braccio C rappresenta il gruppo di confronto per tutti gli hazard ratio.
Analisi della PFS aggiornata e analisi ad interim della OS al cut-off clinico del 22 gennaio 2018.
PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.
IC = intervallo di confidenza; DOR = durata della risposta; OS = sopravvivenza globale.
Tabella 7: sintesi dell’efficacia aggiornata relativamente a Braccio A versus Braccio B nella popolazione ITT (IMpower150)
| Endpoint di efficacia | Braccio A (atezolizumab + paclitaxel + carboplatino) |
Braccio B (atezolizumab + bevacizumab + paclitaxel + carboplatino) |
|---|---|---|
| PFS valutata dallo sperimentatore | n = 402 | n = 400 |
| (RECIST v1.1)* | ||
|
N. di eventi (%) |
330 (82,1%) | 291 (72,8%) |
| Durata mediana della PFS (mesi) | 6,7 | 8,4 |
| IC al 95% | (5,7; 6,9) | (8,0; 9,9) |
| Hazard ratio stratificato‡^ (IC al 95%) | 0,67 (0,57, 0,79) | |
| Valore di p1,2 | < 0,0001 | |
| Analisi ad interim della OS* | n = 402 | n = 400 |
|
N. di decessi (%) |
206 (51,2%) | 192 (48,0%) |
| Tempo mediano agli eventi (mesi) | 19,5 | 19,8 |
| IC al 95% | (16,3; 21,3) | (17,4; 24,2) |
| Hazard ratio stratificato‡^ (IC al 95%) | 0,90 (0,74; 1,10) 0,3000 | |
| Valore di p1,2 | ||
1 In base al log-rank test stratificato.
2 A fini informativi; nella popolazione ITT, i confronti tra il Braccio A e il Braccio B non sono stati inclusi nella gerarchia di analisi predefinita.
‡ Stratificato in funzione di sesso, presenza di metastasi epatiche ed espressione di PD-L1 sulle TC e sulle IC.
Analisi della PFS aggiornata e analisi ad interim della OS al cut-off clinico del 22 gennaio 2018
^ Il Braccio A rappresenta il gruppo di confronto per tutti gli hazard ratio.
Figura 2: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nella popolazione ITT (IMpower150)
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Figura 3: forest plot della sopravvivenza globale in funzione dell’espressione di PD-L1 nella popolazione ITT, Braccio B versus C (IMpower150)
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Figura 4: curva di Kaplan-Meier della PFS nella popolazione ITT (IMpower150)
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Figura 5: forest plot della sopravvivenza libera da progressione in funzione dell’espressione di PD-L1 nella popolazione ITT, Braccio B versus C (IMpower150)
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Nel Braccio B rispetto al Braccio C, le analisi di sottogruppo predefinite tratte dall’analisi ad interim della OS hanno evidenziato un miglioramento della OS nei pazienti con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK (hazard ratio [HR] di 0,54, 95% IC: 0,29, 1.03; OS mediana non raggiunta vs. 17,5 mesi), e metastasi epatiche (HR di 0,52, 95% IC: 0,33; 0,82; OS mediana 13,3 vs. 9.4 mesi). Sono stati dimostrati miglioramenti della PFS anche nei pazienti con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK (HR di 0,55; 95% IC: 0,35, 0,87; PFS mediana 10,0 vs. 6,1 mesi) e metastasi epatiche (HR di 0,41, 95% IC: 0,26; 0,62; PFS mediana 8,2 vs. 5,4 mesi). I risultati di OS sono stati simili rispettivamente nei sottogruppi di pazienti di età < 65 e ? 65 anni. I dati relativi ai pazienti di età ? 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione. Non è stata pianificata alcuna analisi statistica formale per le varie analisi di sottogruppo.
IMpower130 (GO29537): studio di fase III randomizzato in pazienti naïve alla chemioterapia affetti da NSCLC non squamoso metastatico, in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino
È stato condotto uno studio di fase III, in aperto e randomizzato, GO29537 (IMpower130), per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino in pazienti naïve alla chemioterapia affetti da NSCLC non squamoso metastatico. I pazienti con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK dovevano essere stati precedentemente trattati con inibitori della tirosin-chinasi.
I pazienti sono stati stadiati in base al manuale dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7° edizione. I pazienti sono stati esclusi se presentavano un’anamnesi positiva per malattia autoimmune, somministrazione di un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la randomizzazione, somministrazione di immunostimolanti nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, e metastasi del SNC attive o non trattate. I pazienti sottoposti a precedente trattamento con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i checkpoint immunitari (anticorpi terapeutici anti-PD-1 e anti-PD-L1) non sono stati ritenuti idonei. È stato tuttavia ammesso l’arruolamento di pazienti sottoposti a precedente trattamento con anticorpi anti-CTLA-4, purché l’ultima dose fosse stata somministrata almeno 6 settimane prima della randomizzazione e in assenza di anamnesi positiva per effetti avversi
immuno-correlati severi derivanti da anticorpi anti-CTLA-4 (gradi NCI-CTCAE 3 e 4). Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 48 settimane dopo il Ciclo 1 e successivamente ogni 9 settimane. I campioni tumorali sono stati valutati per l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC). I risultati ottenuti sono stati usati per definire i sottogruppi di espressione di PD-L1 ai fini delle analisi descritte di seguito.
I pazienti, compresi quelli con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK, sono stati arruolati e randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere uno dei regimi terapeutici illustrati nella tabella 8. La randomizzazione è stata stratificata in funzione di sesso, presenza di metastasi epatiche ed espressione di PD-L1 sulle TC e sulle IC. I pazienti sottoposti al regime di trattamento B sono potuti passare al trattamento con atezolizumab in monoterapia, dopo la progressione della malattia.
Tabella 8: regimi terapeutici endovenosi (IMpower130)
|
Regime terapeutico |
Induzione (quattro o sei cicli di 21 giorni) |
Mantenimento (cicli di 21 giorni) |
|---|---|---|
| A | Atezolizumab (1.200 mg)a + nab-paclitaxel | Atezolizumab (1.200 mg)a |
| (100 mg/m2)b,c + carboplatino (AUC 6)c | ||
| B | Nab-paclitaxel (100 mg/m2)b,c + carboplatino | Migliore terapia di supporto o |
| (AUC 6)c | pemetrexed |
a Atezolizumab è somministrato fino alla perdita di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore.
b Nab-paclitaxel è somministrato i giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo.
c Nab-paclitaxel e carboplatino sono somministrati fino al completamento di 4-6 cicli oppure fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Le caratteristiche demografiche e basali della malattia relative alla popolazione di studio definita come popolazione ITT-WT (n = 679) erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era pari a 64 anni (range compreso tra 18 e 86 anni). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (59%) e di razza caucasica (90%). Il 14,7% dei pazienti presentava metastasi epatiche al basale e i pazienti erano perlopiù fumatori o ex fumatori (90%). La maggior parte dei pazienti presentava un performance status basale secondo l’ECOG pari a 1 (59%) ed espressione di PD-L1 < 1% (52% circa). Dei 107 pazienti del braccio B che hanno ottenuto come risposta stabilizzazione di malattia, risposta parziale o risposta completa dopo la terapia di induzione, 40 hanno ricevuto pemetrexed come terapia di mantenimento.
L’analisi primaria è stata condotta su tutti i pazienti, esclusi quelli con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK, definiti come popolazione ITT-WT (n = 679). I pazienti presentavano un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 18,6 mesi e hanno evidenziato un miglioramento della OS e della PFS con atezolizumab, nab-paclitaxel e carboplatino rispetto al braccio di controllo. I principali risultati sono sintetizzati nella tabella 9 e le curve di Kaplan-Meier relative alla OS e alla PFS sono presentate rispettivamente nelle figure 6 e 8. I risultati esploratori di OS e PFS in funzione dell’espressione di PD-L1 sono riassunti nelle figure 7 e 9 rispettivamente. I pazienti con metastasi epatiche non hanno evidenziato un miglioramento della PSF o della OS con atezolizumab, nab- paclitaxel e carboplatino rispetto a nab-paclitaxel e carboplatino (HR di 0,93, intervallo di confidenza al 95%: 0,59;1,47 per la PSF e HR di 1,04, intervallo di confidenza al 95%: 0,63; 1,72 per la OS, rispettivamente).
Il 59% dei pazienti nel braccio nab-paclitaxel e carboplatino è stato sottoposto a immunoterapia oncologica dopo progressione della malattia, compreso atezolizumab come trattamento crossover (41% di tutti i pazienti), contro il 7,3% dei pazienti nel braccio atezolizumab, nab-paclitaxel e carboplatino.
In un’analisi esporativa con follow up a più lungo termine (mediana: 24,1 mesi), la OS mediana per entrambi i bracci di trattamento restava invariata rispetto all’analisi primaria, con HR=0,82 (intervallo di confidenza al 95%: 0,67;1,01).
Tabella 9: sintesi dei risultati di efficacia emersi dallo studio IMpower130 nella popolazione dell’analisi primaria (popolazione ITT-WT)
|
Endpoint di efficacia Braccio A Braccio B Atezolizumab + Nab-paclitaxel + nab-paclitaxel + carboplatino carboplatino |
|
|---|---|
| Endpoint coprimari | |
| OS | n = 451 n = 228 |
|
N. di decessi (%) |
226 (50,1%) 131 (57,5%) |
| Tempo mediano agli eventi (mesi) | 18,6 13,9 |
| Intervallo di confidenza al 95% | (16,0; 21,2) (12,0; 18,7) |
| Hazard ratio stratificato‡ (intervallo di confidenza al | 0,79 (0,64; 0,98) |
| 95%) | |
| Valore di p | 0,033 |
| OS a 12 mesi (%) | 63 56 |
| PFS valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1) | n = 451 n = 228 |
|
N. di eventi (%) |
347 (76,9%) 198 (86,8%) |
| Durata mediana della PFS (mesi) | 7,0 5,5 |
| Intervallo di confidenza al 95% | (6,2; 7,3) (4,4; 5,9) |
| Hazard ratio stratificato‡ (intervallo di confidenza al | 0,64 (0,54; 0,77) |
| 95%) | |
| Valore di p | < 0,0001 |
| PFS a 12 mesi (%) | 29% 14% |
| Altri endpoint | |
|
ORR valutato dallo sperimentatore (RECIST v1.1)^ N. di soggetti responsivi confermati (%) Intervallo di confidenza al 95% N. di risposte complete (%) N. di risposte parziali (%) |
n = 447 n = 226 220 (49,2%) 72 (31,9%) (44,5; 54,0) (25,8; 38,4) 11 (2,5%) 3 (1,3%) |
| DOR confermata valutata dallo sperimentatore | n = 220 n = 72 |
| (RECIST v1.1)^ | |
| Mediana in mesi | 8,4 6,1 |
| Intervallo di confidenza al 95% | (6,9; 11,8) (5,5; 7,9) |
‡ Stratificato in funzione di sesso ed espressione di PD-L1 sulle TC e sulle IC.
^ORR e DoR confermate sono endpoint espolativi
PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.; ORR = tasso di risposta obiettiva; DOR = durata della risposta; OS = sopravvivenza globale.
Figura 6: curve di Kaplan-Meier relative alla sopravvivenza globale (IMpower130)
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Figura 7: forest plot relativo alla sopravvivenza globale in funzione dell’espressione di PD-L1 (IMpower130)
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Figura 8: curve di Kaplan-Meier relative alla sopravvivenza libera da progressione (IMpower130)
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Figura 9: forest plot relativo alla sopravvivenza libera da progressione in funzione dell’espressione di PD-L1 (IMpower130)
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Trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule
OAK (GO28915): sperimentazione randomizzata di fase III in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico pretrattati con chemioterapia
È stato condotto uno studio di fase III, in aperto, multicentrico, internazionale e randomizzato, denominato OAK, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab rispetto a docetaxel in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico andati incontro a progressione durante o dopo un regime a base di platino. Sono stati esclusi dallo studio i soggetti che presentavano anamnesi positiva per malattia autoimmune, metastasi cerebrali attive o dipendenti da corticosteroidi,
vaccinazione con un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti all’arruolamento oppure somministrazione di immunostimolatori o immunosoppressori sistemici rispettivamente nelle 4 e 2 settimane precedenti all’arruolamento. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 36 settimane e successivamente ogni 9 settimane. I campioni tumorali sono stati valutati in modo prospettico per l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC).
Nel complesso sono stati arruolati 1.225 pazienti e, in base al piano di analisi, i primi 850 pazienti randomizzati sono stati inclusi nell’analisi primaria di efficacia. La randomizzazione è stata stratificata in funzione dello stato di espressione di PD-L1 sulle IC, del numero di precedenti regimi chemioterapici e dell’istologia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con atezolizumab o docetaxel.
Atezolizumab è stato somministrato a una dose fissa di 1.200 mg mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane. Non è stata ammessa alcuna riduzione della dose. I pazienti sono stati trattati fino alla perdita di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore. Docetaxel è stato somministrato a una dose di 75 mg/m2 mediante infusione endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane, fino alla progressione della malattia. Per tutti i pazienti trattati, la durata mediana del trattamento si è attestata a 2,1 mesi nel braccio docetaxel e a 3,4 mesi nel braccio atezolizumab.
Le caratteristiche demografiche e basali della malattia relative alla popolazione dell’analisi primaria erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 64 anni (range: 33-85) e il 61% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei soggetti era di razza caucasica (70%).
Circa tre quarti dei pazienti presentavano un’istologia non squamosa (74%), il 10% presentava mutazione nota del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR), lo 0,2% mostrava riarrangiamenti noti del gene ALK (chinasi del linfoma anaplastico) e il 10% manifestava metastasi del sistema nervoso centrale al basale. Inoltre, i pazienti erano perlopiù fumatori o ex fumatori (82%). Il performance status basale secondo l’ECOG era pari a 0 (37%) o 1 (63%). Il 75% dei pazienti era stato trattato soltanto con un precedente regime terapeutico a base di platino.
L’endpoint primario di efficacia era la OS. Nella tabella 10 sono esposti in sintesi i principali risultati di questo studio, con un follow-up mediano per la sopravvivenza di 21 mesi. Nella figura 10 vengono presentate le curve di Kaplan-Meier relative alla OS nella popolazione intention-to-treat (ITT). La figura 11 riporta sinteticamente i risultati della OS nei sottogruppi ITT e PD-L1 ed evidenzia il beneficio in termini di OS apportato da atezolizumab in tutti i sottogruppi, compresi quelli con espressione di PD-L1 < 1% sulle TC e sulle IC.
Tabella 10: sintesi dell’efficacia nella popolazione (all comers)* dell’analisi primaria (OAK)
| Endpoint di efficacia |
Atezolizumab (n = 425) |
Docetaxel (n = 425) |
|
|---|---|---|---|
| Endpoint primario di efficacia | |||
| OS | |||
|
N. di decessi (%) |
271 (64%) | 298 (70%) | |
| Tempo mediano agli eventi (mesi) | 13,8 | 9,6 | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (11,8; 15,7) | (8,6; 11,2) | |
| Hazard ratio stratificato? (intervallo di | 0,73 (0,62; 0,87) | ||
| confidenza al 95%) | |||
| Valore di p** | 0,0003 | ||
| OS a 12 mesi (%)*** OS a 18 mesi (%)*** |
218 (55%) 157 (40%) |
151 (41%)
98 (27%) |
|
| Endpoint secondari | |||
| Endpoint di efficacia | Atezolizumab (n = 425) | Docetaxel (n = 425) | |
|---|---|---|---|
| PFS valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1) | |||
|
N. di eventi (%) |
380 (89%) | 375 (88%) | |
| Durata mediana della PFS (mesi) | 2,8 | 4,0 | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (2,6; 3,0) | (3,3; 4,2) | |
| Hazard ratio stratificato (intervallo di | 0,95 (0,82; 1,10) | ||
| confidenza al 95%) | |||
| ORR valutato dallo sperimentatore (RECIST v1.1) | |||
|
N. di soggetti responsivi (%) |
58 (14%) | 57 (13%) | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (10,5; 17,3) | (10,3; 17,0) | |
| DOR valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1) | n = 58 | n = 57 | |
| Mediana in mesi | 16,3 | 6,2 | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (10,0; NE) | (4,9; 7,6) | |
DOR = durata della risposta; NE = non stimabile; ORR = tasso di risposta obiettiva; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.
L’espressione “all comers” si riferisce alla popolazione dell’analisi primaria costituita dai primi 850 soggetti randomizzati.
? Stratificato in funzione dello stato di espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore, del numero di precedenti regimi chemioterapici e dell’istologia.
** In base al log-rank test stratificato.
*** In base alla stima di Kaplan-Meier.
Figura 10: curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale nella popolazione dell’analisi primaria (all comers) (OAK)
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L’hazard ratio è stimato in base a un modello stratificato di Cox; il valore di p è stimato in base a un log- rank test stratificato.
Figura 11: Forest plot della sopravvivenza globale in funzione dell’espressione di PD-L1 nella popolazione dell’analisi primaria (OAK)
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aHR stratificato per ITT e TC o IC ? 1%. HR non stratificato per gli altri sottogruppi esplorativi.
Con atezolizumab è stato osservato un miglioramento della OS rispetto a docetaxel sia nei pazienti affetti da NSCLC non squamoso (hazard ratio [HR] pari a 0,73, intervallo di confidenza al 95%: 0,60; 0,89; OS mediana di 15,6 versus 11,2 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel) sia in quelli affetti da NSCLC squamoso (HR pari a 0,73, intervallo di confidenza al 95%: 0,54; 0,98; OS mediana di 8,9 versus 7,7 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel). Il miglioramento della OS osservato è stato dimostrato costantemente nei vari sottogruppi di pazienti, compresi quelli con metastasi cerebrali al basale (HR pari a 0,54, intervallo di confidenza al 95%: 0,31; 0,94; OS mediana di 20,1 versus 11,9 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel) e senza nessuna storia di tabagismo (HR pari a 0,71, intervallo di confidenza al 95%: 0,47; 1,08; OS mediana di 16,3 versus 12,6 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel). I pazienti con mutazioni di EGFR non hanno tuttavia evidenziato alcun miglioramento della OS con atezolizumab rispetto a docetaxel (HR pari a 1,24, intervallo di confidenza al 95%: 0,71; 2,18; OS mediana di 10,5 versus 16,2 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel).
Un prolungamento del tempo al peggioramento del dolore toracico riferito dai pazienti valutato in base al questionario QLQ-LC13 della European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) è stato osservato con atezolizumab rispetto a docetaxel (HR pari a 0,71, intervallo di confidenza al 95%: 0,49; 1,05; mediana non raggiunta in nessun braccio). Il tempo al peggioramento degli altri sintomi del carcinoma polmonare (ossia tosse, dispnea e dolore a braccia/spalle) valutati in base al questionario QLQ-LC13 dell’EORTC si è rivelato simile tra atezolizumab e docetaxel.
Questi risultati devono essere interpretati con cautela per via del disegno in aperto dello studio.
POPLAR (GO28753): sperimentazione randomizzata di fase II in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico pretrattati con chemioterapia
È stato condotto uno studio di fase II, multicentrico, internazionale, randomizzato, in aperto e controllato, denominato POPLAR, su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico andati incontro a progressione durante o dopo un regime a base di platino, a prescindere dall’espressione di PD-L1. L’outcome primario di efficacia era la sopravvivenza globale. Nel complesso sono stati randomizzati 287 pazienti in rapporto 1:1 al trattamento con atezolizumab (1.200 mg mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane fino alla perdita di beneficio clinico) o docetaxel (75 mg/m2 mediante infusione endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane fino alla
progressione della malattia). La randomizzazione è stata stratificata in funzione dello stato di espressione di PD-L1 sulle IC, del numero di precedenti regimi chemioterapici e dell’istologia. Un’analisi aggiornata con un numero complessivo di 200 decessi osservati e un follow-up mediano per la sopravvivenza di 22 mesi ha evidenziato una OS mediana di 12,6 mesi nei pazienti trattati con atezolizumab contro 9,7 mesi nei pazienti trattati con docetaxel (HR pari a 0,69, intervallo di confidenza al 95%: 0,52; 0,92). L’ORR si è attestato a 15,3% contro 14,7% e la DOR mediana a 18,6 mesi contro 7,2 mesi, rispettivamente con atezolizumab e docetaxel.
Carcinoma polmonare a piccole cellule
IMpower133 (GO30081): sperimentazione clinica randomizzata di fase I/III su atezolizumab in combinazione con carboplatino ed etoposide in pazienti con SCLC in stadio esteso naïve alla chemioterapia
È stato condotto uno studio di fase I/III, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, denominato IMpower133, per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab in combinazione con carboplatino ed etoposide in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC) naïve alla chemioterapia
I pazienti sono stati esclusi se presentavano metastasi dell’SNC attive o non trattate, un’anamnesi positiva per malattia autoimmune, somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o somministrazione di immunosoppressori sistemici nella settimana precedente la randomizzazione. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 48 settimane dopo il Giorno 1 del Ciclo 1 e successivamente ogni 9 settimane. I pazienti che rispettavano i criteri definiti e che hanno acconsentito a essere trattati dopo la progressione della malattia sono stati sottoposti a valutazioni tumorali ogni 6 settimane fino all’interruzione del trattamento.
Nel complesso, 403 pazienti sono stati arruolati e randomizzati (1:1) a ricevere uno dei regimi terapeutici illustrati nella tabella 11. La randomizzazione è stata stratificata in funzione di sesso, performance status secondo l’ECOG e presenza di metastasi cerebrali.
Tabella 11: regimi terapeutici endovenosi (IMpower133)
| Regime terapeutico | Induzione (quattro cicli di 21 giorni) | Mantenimento (cicli di 21 giorni) |
|---|---|---|
|
A B |
atezolizumab (1.200 mg)a + carboplatino (AUC 5)b + etoposide (100 mg/m2)b,c placebo + carboplatino (AUC 5)b + etoposide (100 mg/m2)b,c |
atezolizumab (1.200 mg)a placebo |
a Atezolizumab è stato somministrato fino alla perdita di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore.
b Carboplatino ed etoposide sono stati somministrati fino al completamento di 4 cicli oppure fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile, a seconda dell’evento verificatosi per primo.
c Etoposide è stata somministrata i giorni 1, 2 e 3 di ogni ciclo.
Le caratteristiche demografiche e quelle basali della malattia, relative alla popolazione in studio, erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era pari a 64 anni (range: 26-90 anni), con il 10% dei pazienti di età ? 75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (65%), di razza caucasica (80%) e il 9% presentava metastasi cerebrali. I pazienti erano perlopiù fumatori o ex fumatori (97%). Il performance status basale secondo l’ECOG era pari a 0 (35%) o 1 (65%).
Al momento dell’analisi primaria, i pazienti presentavano un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 13,9 mesi. Con atezolizumab in combinazione con carboplatino ed etoposide è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della OS rispetto al braccio di controllo (HR pari a 0,70, IC al 95%: 0,54; 0,91; OS mediana di 12,3 mesi versus 10,3 mesi). Nell’analisi finale esplorativa della OS con un follow-up prolungato (mediana: 22,9 mesi), la OS mediana di entrambi i bracci è risultata invariata rispetto all’analisi primaria ad interim della OS. I risultati relativi a PFS, ORR e DOR tratti dall’analisi primaria e i risultati tratti dall’analisi finale esplorativa della OS sono sintetizzati nella tabella 12. Nelle figure 12 e 13 vengono presentate le curve di Kaplan-Meier relative
alla OS e alla PFS. I dati nei pazienti con metastasi cerebrali sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione.
Tabella 12: sintesi dell’efficacia (IMpower133)
| Principali endpoint di efficacia |
Braccio A Braccio B (atezolizumab + (placebo + carboplatino carboplatino + etoposide) + etoposide) |
|
|---|---|---|
| Endpoint coprimari | ||
| Analisi della OS* | n = 201 | n = 202 |
|
N. di decessi (%) |
142 (70,6%) | 160 (79,2%) |
| Tempo mediano agli eventi (mesi) | 12,3 | 10,3 |
| Intervallo di confidenza al 95% | (10,8; 15,8) | (9,3; 11,3) |
| Hazard ratio stratificato‡ (intervallo di confidenza al | 0,76 (0,60; 0,95) | |
| 95%) | ||
| Valore di p | 0,0154*** | |
| OS a 12 mesi (%) | 51,9 | 39,0 |
| PFS valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1)** | n = 201 | n = 202 |
|
N. di eventi (%) |
171 (85,1%) | 189 (93,6%) |
| Durata mediana della PFS (mesi) | 5,2 | 4,3 |
| Intervallo di confidenza al 95% | (4,4; 5,6) | (4,2; 4,5) |
| Hazard ratio stratificato‡ (intervallo di confidenza al | 0,77 (0,62; 0,96) | |
| 95%) | ||
| Valore di p | 0,0170 | |
| PFS a 6 mesi (%) | 30,9 | 22,4 |
| PFS a 12 mesi (%) | 12,6 | 5,4 |
| Altri endpoint | ||
| ORR valutato dallo sperimentatore (RECIST | n = 201 | n = 202 |
| v1.1)** ^ | ||
|
N. di soggetti responsivi (%) |
121 (60,2%) | 130 (64,4%) |
| Intervallo di confidenza al 95% | (53,1; 67,0) | (57,3; 71,0) |
|
N. di risposte complete (%) |
5 (2,5%) | 2 (1,0%) |
|
N. di risposte parziali (%) |
116 (57,7%) | 128 (63,4%) |
| DOR valutata dallo sperimentatore (RECIST | n = 121 | n = 130 |
| v1.1)** ^ | ||
| Mediana in mesi | 4,2 | 3,9 |
| Intervallo di confidenza al 95% | (4,1; 4,5) | (3,1; 4,2) |
PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.; ORR = tasso di risposta obiettiva; DOR = durata della risposta; OS = sopravvivenza globale.
‡ Stratificato in funzione di sesso e performance status secondo l’ECOG.
Analisi finale esplorativa della OS al cut-off clinico del 24 gennaio 2019.
** Analisi di PFS, ORR e DOR al cut-off clinico del 24 aprile 2018.
^ORR e DoR confermate sono endpoint esplorativi
*** A soli fini descrittivi.
Figura 12: curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale (IMpower133)
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Figura 13: curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione (IMpower133)
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Carcinoma epatocellulare
IMbrave150 (YO40245): sperimentazione randomizzata di fase III in pazienti con HCC non resecabile non sottoposti a precedente terapia sistemica, in combinazione con bevacizumab
È stato condotto uno studio di fase III, randomizzato, multicentrico, internazionale e in aperto, denominato IMbrave150, per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab in combinazione con bevacizumab in pazienti con HCC localmente avanzato o metastatico e/o non resecabile non sottoposti a precedente trattamento sistemico. Nel complesso, 501 pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere atezolizumab (1.200 mg) e 15 mg/kg di bevacizumab ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa o sorafenib 400 mg per via orale due volte al giorno. La randomizzazione è stata
stratificata in funzione di regione geografica, invasione macrovascolare e/o diffusione extraepatica, livelli basali di ?-fetoproteina (AFP) e performance status secondo ECOG. I pazienti in entrambi i bracci sono stati trattati fino alla perdita di beneficio clinico o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. I pazienti hanno potuto interrompere il trattamento con atezolizumab o bevacizumab (per es. a causa di eventi avversi) e proseguire la terapia con un solo agente fino alla perdita di beneficio clinico o all’insorgenza di tossicità inaccettabile associata al singolo agente.
Lo studio ha arruolato soggetti adulti con malattia non candidabile a o andata incontro a progressione dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali, di classe Child-Pugh A, con performance status secondo ECOG pari a 0/1 e non sottoposti a precedente trattamento sistemico. Il sanguinamento (compresi eventi fatali) è una reazione avversa nota associata a bevacizumab e il sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore è una complicanza comune e potenzialmente letale nei pazienti con HCC. Pertanto, i pazienti si sono dovuti sottoporre a una valutazione tesa a identificare l’eventuale presenza di varici nei 6 mesi precedenti il trattamento e sono stati esclusi in caso di sanguinamento delle varici nei 6 mesi precedenti il trattamento, varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento. I pazienti con epatite B attiva dovevano presentare un HBV DNA < 500 UI/mL nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio ed essere sottoposti a trattamento anti-HBV standard per almeno 14 giorni prima dell’ingresso nello studio e per l’intera durata della sperimentazione.
I pazienti sono stati esclusi anche in caso di ascite moderata o severa, anamnesi positiva per encefalopatia epatica, HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide, carcinoma misto epato- colangiocellulare, coinfezione attiva da HBV e HCV, anamnesi positiva per malattia autoimmune, somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, somministrazione di immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, o metastasi cerebrali non trattate o corticosteroidi- dipendenti. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 54 settimane dopo il Giorno 1 del Ciclo 1 e successivamente ogni 9 settimane.
Le caratteristiche demografiche e basali della malattia relative alla popolazione di studio erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era pari a 65 anni (range compreso tra 26 e 88 anni) e l’83% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era di razza asiatica (57%) e caucasica (35%). Il 40% proveniva dall’Asia (escluso il Giappone), mentre il 60% dal resto del mondo. Il 75% circa dei pazienti presentava invasione macrovascolare e/o diffusione extraepatica e il 37% presentava livelli basali di AFP ? 400 ng/mL. Il performance status basale secondo ECOG era pari a 0 (62%) o 1 (38%). I principali fattori di rischio per lo sviluppo di HCC erano infezione da virus dell’epatite B nel 48% dei pazienti, infezione da virus dell’epatite C nel 22% dei pazienti e malattia non virale nel 31% dei pazienti. L’HCC era classificato secondo il sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) come in stadio C nell’82% dei pazienti, in stadio B nel 16% dei pazienti e in stadio A nel 3% dei pazienti.
Gli endpoint coprimari di efficacia erano la OS e la PFS valutata da una struttura di revisione indipendente (IRF) secondo i criteri RECIST v1.1. Al momento dell’analisi primaria, i pazienti presentavano un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 8,6 mesi. I dati hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS e della PFS valutata dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 con atezolizumab + bevacizumab rispetto a sorafenib. È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo anche del tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata valutato dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 e i criteri RECIST modificati per l’HCC (mRECIST). I principali risultati di efficacia sono sintetizzati nella tabella 13. Nelle figure 14 e 15 vengono presentate le curve di Kaplan-Meier relative alla OS e alla PFS.
Tabella 13: sintesi dell’efficacia (IMbrave150)
| Principali endpoint di efficacia | Atezolizumab + bevacizumab | Sorafenib | |
|---|---|---|---|
| OS | n = 336 | n = 165 | |
|
N. di decessi (%) |
96 (28,6%) | 65 (39,4%) | |
| Tempo mediano all’evento (mesi) | NE | 13,2 | |
| IC 95% | (NE, NE) | (10,4, NE) | |
| Hazard ratio stratificato‡ (IC 95%) | 0,58 (0,42, 0,79) | ||
| Valore di p1 | 0,0006 | ||
| OS a 6 mesi (%) | 84,8% | 72,3% | |
| PFS valutata dall’IRF, RECIST 1.1 | n = 336 | n = 165 | |
|
N. di eventi (%) |
197 (58,6%) | 109 (66,1%) | |
| Durata mediana della PFS (mesi) | 6,8 | 4,3 | |
| IC 95% | (5,8, 8,3) | (4,0, 5,6) | |
| Hazard ratio stratificato‡ (IC 95%) | 0,59 (0,47, 0,76) | ||
| Valore di p1 | < 0,0001 | ||
| PFS a 6 mesi | 54,5% | 37,2% | |
| ORR valutato dall’IRF, RECIST 1.1 | n = 326 | n = 159 | |
|
N. di soggetti responsivi confermati (%) |
89 (27,3%) | 19 (11,9%) | |
| IC 95% | (22,5, 32,5) | (7,4, 18,0) | |
| Valore di p2 | < 0,0001 | ||
|
N. di risposte complete (%) |
18 (5,5%) | 0 | |
|
N. di risposte parziali (%) |
71 (21,8%) | 19 (11,9%) | |
|
N. di pazienti con malattia stabile (%) |
151 (46,3%) | 69 (43,4%) | |
| DOR valutata dall’IRF, RECIST 1.1 | n = 89 | n = 19 | |
| Mediana in mesi | NE | 6,3 | |
| IC 95% | (NE, NE) | (4,7, NE) | |
| Range (mesi) | (1,3+, 13,4+) | (1,4+, 9,1+) | |
| ORR valutato dall’IRF, mRECIST HCC | n = 325 | n = 158 | |
|
N. di soggetti responsivi confermati (%) |
108 (33,2%) | 21 (13,3%) | |
| IC 95% | (28,1, 38,6) | (8,4, 19,6) | |
| Valore di p2 | < 0,0001 | ||
|
N. di risposte complete (%) |
33 (10,2%) | 3 (1,9%) | |
|
N. di risposte parziali (%) |
75 (23,1%) | 18 (11,4%) | |
|
N. di pazienti con malattia stabile (%) |
127 (39,1%) | 66 (41,8%) | |
| DOR valutata dall’IRF, mRECIST HCC | n = 108 | n = 21 | |
| Mediana in mesi | NE | 6,3 | |
| IC 95% | (NE, NE) | (4,9, NE) | |
| Range (mesi) | (1,3+, 13,4+) | (1,4+, 9,1+) | |
|
‡ Stratificato in funzione di regione geografica (Asia escluso il Giappone versus resto del mondo), invasione macrovascolare e/o diffusione extraepatica (presenza versus assenza) e livelli basali di AFP (< 400 versus ? 400 ng/mL). + Denota un valore censurato. PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1; mRECIST HCC = criteri RECIST modificati per la valutazione del carcinoma epatocellulare; IC = intervallo di confidenza; ORR = tasso di risposta obiettiva; DOR = durata della risposta; OS = sopravvivenza globale; NE = non stimabile |
|||
In base al log-rank test stratificato a due code.
Valori di p nominali in base al test di Cochran-Mantel-Haenszel a due code.
Figura 14: curva di Kaplan-Meier relativa alla OS nella popolazione ITT (IMbrave150)
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Figura 15: curva di Kaplan-Meier relativa alla IRF-PFS in base ai criteri RECIST v1.1 nella popolazione ITT (IMbrave150)
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Efficacia nei pazienti anziani
Nel complesso, tra i pazienti di età ? 65 anni e quelli più giovani trattati con atezolizumab in monoterapia non sono state osservate differenze in termini di efficacia. Nello studio IMpower150, l’età ? 65 anni nei pazienti trattati con atezolizumab in combinazione con carboplatino e paclitaxel è stata associata a un effetto ridotto di atezolizumab.
Negli studi IMpower150 e IMpower133, i dati relativi ai pazienti di età ? 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione.
Popolazione pediatrica
È stato condotto uno studio di fase iniziale, multicentrico, in aperto su pazienti pediatrici (di età < 18 anni, n = 69) e giovani adulti (di età compresa tra 18 e 30 anni, n = 18) con tumori solidi recidivanti o in progressione e con linfoma di Hodgkin o non Hodgkin al fine di valutare la sicurezza e la farmacocinetica di atezolizumab. I pazienti sono stati trattati con 15 mg/kg di atezolizumab e.v. ogni 3 settimane (vedere paragrafo 5.2).
Tecentriq: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tecentriq, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tecentriq
L’esposizione ad atezolizumab è aumentata in maniera proporzionale alla dose nel range posologico da 1 mg/kg a 20 mg/kg, compresa la dose fissa da 1.200 mg somministrata ogni 3 settimane.
Un’analisi di popolazione che ha incluso 472 pazienti ha descritto la farmacocinetica di atezolizumab per il range posologico da 1 mg/kg a 20 mg/kg attraverso un modello lineare bicompartimentale con eliminazione di I ordine. Un’analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che lo stato stazionario è raggiunto dopo 6-9 settimane (2-3 cicli) di somministrazioni ripetute. L’accumulo sistemico nell’area sottesa alla curva, la concentrazione massima e la concentrazione di valle si sono attestate rispettivamente a 1,91, 1,46 e 2,75 volte.
Assorbimento
Atezolizumab è somministrato mediante infusione endovenosa. Non sono stati effettuati studi su altre vie di somministrazione.
Distribuzione
Un’analisi farmacocinetica di popolazione indica che il volume di distribuzione del compartimento centrale è pari a 3,28 L, mentre il volume allo stato stazionario corrisponde a 6,91 L nel paziente tipico.
Biotrasformazione
Il metabolismo di atezolizumab non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi sono eliminati principalmente mediante catabolismo.
Eliminazione
Un’analisi farmacocinetica di popolazione indica che la clearance di atezolizumab equivale a 0,200 L/die, mentre la tipica emivita di eliminazione terminale è pari a 27 giorni.
Popolazioni particolari
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione e alle analisi del rapporto tra esposizione e risposta, età (21-89 anni), regione geografica o etnia, compromissione renale, lieve compromissione epatica, livello di espressione di PD-L1 o performance status ECOG non hanno alcun effetto sulla farmacocinetica di atezolizumab. Peso corporeo, sesso, positività agli ADA, livelli di albumina e carico tumorale hanno un effetto statisticamente significativo, ma non clinicamente rilevante, sulla farmacocinetica di atezolizumab. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose.
Anziani
Non sono stati condotti studi dedicati con atezolizumab nei pazienti anziani. L’effetto dell’età sulla farmacocinetica di atezolizumab è stato valutato mediante un’analisi farmacocinetica di popolazione. In base a pazienti appartenenti a una fascia d’età compresa tra 21 e 89 anni (n ? 472) e a un’età
mediana pari a 62 anni, l’età non è stata riconosciuta come una covariata significativa in grado di influenzare la farmacocinetica di atezolizumab. Non sono state osservate differenze clinicamente importanti nella farmacocinetica di atezolizumab tra i pazienti di età ? 65 anni (n = 274), quelli di età compresa tra 65 e 75 anni (n = 152) e quelli di età > 75 anni (n = 46) (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
I risultati farmacocinetici di uno studio di fase iniziale, multicentrico, in aperto condotto su pazienti pediatrici (di età < 18 anni, n = 69) e giovani adulti (di età compresa tra 18 e 30 anni, n = 18) evidenziano che la clearance e il volume di distribuzione di atezolizumab, normalizzati rispetto al peso corporeo, sono sovrapponibili tra i pazienti pediatrici trattati con 15 mg/kg e i pazienti giovani adulti trattati con 1.200 mg di atezolizumab ogni 3 settimane, con tendenza a un’esposizione inferiore nei pazienti pediatrici parallelamente al minore peso corporeo. Queste differenze non si sono associate a una riduzione delle concentrazioni di atezolizumab al di sotto dell’esposizione terapeutica target. I dati nei bambini di età < 2 anni sono limitati, pertanto non è possibile trarre conclusioni definitive.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi dedicati su atezolizumab nei pazienti con compromissione renale. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente importanti nella clearance di atezolizumab tra i pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 60-89 mL/min/1,73 m2; n ? 208) o moderata (eGFR 30-
59 mL/min/1,73 m2; n ? 116) e i pazienti con funzionalità renale nella norma (eGFR superiore o uguale a 90 mL/min/1,73 m2; n ? 140). Soltanto alcuni pazienti presentavano compromissione renale severa (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2; n ? 8) (vedere paragrafo 4.2). L’effetto della compromissione renale severa sulla farmacocinetica di atezolizumab non è noto.
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi dedicati su atezolizumab nei pazienti con compromissione epatica. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente importanti nella clearance di atezolizumab osservata nei pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina ? ULN e AST ? ULN o bilirubina > 1,0-1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) o compromissione epatica moderata (bilirubina > 1,5-3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma (bilirubina ? ULN e AST ? ULN). Non ci sono dati disponibili sui pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina > 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST). La compromissione epatica è stata definita in base ai criteri del National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) sulla disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.2). L’effetto della compromissione epatica severa (bilirubina >3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) sulla farmacocinetica di atezolizumab non è noto.
Tecentriq: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tecentriq agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tecentriq è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tecentriq: dati sulla sicurezza
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità allo scopo di definire il potenziale cancerogeno di atezolizumab.
Mutagenicità
Non sono stati condotti studi di mutagenicità allo scopo di definire il potenziale mutageno di atezolizumab. Non si prevede tuttavia che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.
Fertilità
Non sono stati condotti studi di fertilità su atezolizumab. Lo studio di tossicità cronica comprendeva tuttavia una valutazione degli organi riproduttivi maschili e femminili delle scimmie Cynomolgus. La
somministrazione settimanale di atezolizumab a scimmie femmina corrispondente a una AUC stimata di circa 6 volte la AUC dei pazienti trattati alla dose raccomandata, ha determinato irregolarità del ciclo mestruale e mancanza di corpi lutei di nuova formazione nelle ovaie che sono risultate reversibili. Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili.
Teratogenicità
Con atezolizumab non sono stati condotti studi sulla riproduzione né di teratogenicità negli animali. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l’inibizione della via di PD-L1/PD-1 può determinare il rigetto immuno-correlato del feto in via di sviluppo, comportando morte fetale. La somministrazione di atezolizumab può causare danno fetale, compresa letalità embriofetale.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tecentriq: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tecentriq
Tecentriq: interazioni
Con atezolizumab non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacocinetica tra medicinali. Poiché atezolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna mediante catabolismo, non si prevedono interazioni farmacologiche di tipo metabolico.
L’uso di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima di iniziare il trattamento con atezolizumab deve essere evitato a causa della potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di atezolizumab. I corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere tuttavia impiegati per trattare reazioni avverse immuno-correlate dopo aver iniziato il trattamento con atezolizumab (vedere paragrafo 4.4).
Tecentriq: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tecentriq: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Tecentriq altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ai pazienti che manifestano stanchezza deve essere indicato di non guidare né usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco