Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi (Tiotepa): sicurezza e modo d’azione
Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi (Tiotepa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
TEPADINA è indicata, in associazione con altri medicinali chemioterapici:
con o senza irradiazione corporea totale (TBI), come regime di condizionamento precedente al trapianto allogenico o autologo di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti e pediatrici con patologie ematologiche;
quando la chemioterapia ad alte dosi con il supporto di HPCT è adeguata al trattamento di tumori solidi in pazienti adulti e pediatrici.
Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: come funziona?
Ma come funziona Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi
Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastici, Sostanze Alchilanti, Codice ATC: L01AC01 Meccanismo d’azione
Tiotepa è un agente citotossico di tipo polifunzionale, correlato chimicamente e farmacologicamente
alla mostarda azotata. L’azione radiomimetica del tiotepa si esplica molto verosimilmente attraverso il rilascio di radicali etileniminici i quali, analogamente a quanto si osserva con la radioterapia, provocano la rottura dei legami del DNA, per esempio, mediante alchilazione della guanina in posizione N-7, con separazione della base purinica dallo zucchero e liberazione di guanine alchilate.
Efficacia e sicurezza clinica
Il regime di condizionamento deve assicurare la citoriduzione e teoricamente l’eradicazione della malattia. L’ablazione del midollo rappresenta la tossicità limitante la dose di tiotepa, consentendo una significativa intensificazione del dosaggio con l’infusione nell’HPCT autologo. Nell’HPCT allogenico, il regime di condizionamento dev’essere sufficientemente immunosoppressivo e mieloablativo per evitare il rigetto del trapianto. Per le sue caratteristiche altamente mieloablative, tiotepa potenzia l’immunosoppressione e la mieloablazione del ricevente, rafforzando così
l’attecchimento; ciò compensa la perdita degli effetti GvL correlati a GvHD. In qualità di agente alchilante, tiotepa causa una maggiore inibizione della crescita di cellule tumorali in vitro con il minimo aumento nella concentrazione del medicinale. Per la sua mancanza di tossicità extramidollare, benché l’intensificazione del dosaggio superi le dosi mielotossiche, tiotepa viene usato da decenni in associazione con altri medicinali chemioterapici prima di HPCT autologhi e allogenici.
Si riassumono i risultati degli studi clinici pubblicati a sostegno dell’efficacia di tiotepa:
HPCT autologo
Patologie ematologiche
Attecchimento: I regimi di condizionamento che comprendono tiotepa si sono dimostrati mieloablativi. Sopravvivenza libera da malattia (DFS): La percentuale di sopravvivenza libera da malattia stimata a cinque anni è stata del 43%, a conferma che i trattamenti condizionanti con tiotepa, in seguito a un HPCT autologo, sono strategie terapeutiche efficaci per trattare i pazienti con patologie ematologiche. Recidiva: In tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, sono stati riscontrati tassi di recidiva dopo più di un anno pari al 60% o inferiori, che a parere dei medici rappresentava la soglia per dimostrare l’efficacia. In alcuni dei regimi di condizionamento valutati, sono stati riscontrati anche tassi di recidiva inferiori al 60% dopo 5 anni.
Sopravvivenza globale (OS): L’OS variava dal 29% all’87% con un follow-up compreso tra i 22 e i 63 mesi.
Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM varianti dal 2,5% al 29%. I valori di TRM variavano dallo 0% al 21% dopo 1 anno, confermando la sicurezza del regime di condizionamento con tiotepa per l’HPCT autologo nei pazienti adulti affetti da patologie ematologiche.
Tumori solidi
Attecchimento: I regimi di condizionamento con tiotepa si sono dimostrati mieloablativi. Sopravvivenza libera da malattia (DFS): Le percentuali riferite con periodi di follow-up superiori a un anno confermano che i regimi di condizionamento con tiotepa in seguito a HPCT autologo sono una scelta efficace per il trattamento di pazienti con tumori solidi.
Recidiva: In tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, sono stati riscontrati tassi di recidiva dopo più di un anno inferiori al 60%, che a parere dei medici rappresentava la soglia per dimostrare
l’efficacia. In alcuni casi, sono stati riscontrati tassi di recidiva pari al 35% e al 45% rispettivamente dopo 5 anni e dopo 6 anni.
Sopravvivenza globale: L’OS variava dal 30% all’87% con un follow-up compreso tra gli 11,7 e gli 87 mesi.
Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM varianti dallo 0% al 2%. I valori di TRM variavano dallo 0% al 7,4% confermando la sicurezza del regime di condizionamento con tiotepa per l’HPCT autologo nei pazienti adulti con tumori solidi.
HPCT allogenico
Patologie ematologiche
Attecchimento: L’attecchimento è stato ottenuto (92%-100%) in tutti i regimi di condizionamento e si è ritenuto che esso si sia verificato nei tempi previsti. Si può quindi concludere che i regimi di condizionamento con tiotepa sono mieloablativi.
GvHD (Malattia del trapianto contro l’ospite): tutti i regimi di condizionamento valutati hanno assicurato una bassa incidenza di GvHD acuta, grado III-IV (dal 4% al 24%).
Sopravvivenza libera da malattia (DFS): Le percentuali riferite con periodi di follow-up superiori a un anno e fino a 5 anni confermano che i regimi di condizionamento con tiotepa in seguito a HPCT allogenico sono una scelta efficace per il trattamento di pazienti affetti da patologie ematologiche.
Recidiva: In tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, sono stati riscontrati tassi di recidiva dopo più di un anno inferiori al 40% (che a parere dei medici rappresentava la soglia per dimostrare l’efficacia). In alcuni casi, sono stati riscontrati tassi di recidiva inferiori al 40% dopo 5 anni e 10 anni.
Sopravvivenza globale: L’OS variava dal 31% all’81% con un follow-up compreso fra i 7,3 e i 120 mesi.
Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori bassi, confermando la sicurezza del regime di condizionamento con tiotepa per l’HPCT allogenico nei pazienti adulti affetti da patologie ematologiche.
Popolazione pediatrica
HPCT autologo
Tumori solidi
Attecchimento: L’attecchimento è stato ottenuto in tutti i regimi di condizionamento con tiotepa. Sopravvivenza libera da malattia (DFS): Con un follow-up compreso da 36 a 57 mesi, la DFS variava dal 46% al 70% negli studi riportati. Dal momento che tutti i pazienti sono stati trattati per tumori solidi ad alto rischio, i risultati della DFS confermano che i regimi di condizionamento con tiotepa in seguito ad HPCT autologo costituiscono strategie terapeutiche efficaci per trattare pazienti pediatrici con tumori solidi.
Recidiva: In tutti i regimi di condizionamento riscontrati con tiotepa, i tassi di recidiva dopo 12-57 mesi variavano dal 33% al 57%. Dal momento che tutti i pazienti soffrono di tumori solidi a prognosi sfavorevole o in recidiva, questi tassi sostengono l’efficacia dei regimi di condizionamento basati su tiotepa.
Sopravvivenza globale (OS): L’OS variava dal 17% all’84% con un follow-up compreso tra 12,3 e 99,6 mesi.
Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM compresi tra lo 0% e il 26,7%. I valori di TRM oscillavano tra lo 0% e il 18%, a conferma della sicurezza dei regimi di condizionamento con tiotepa per l’HPCT autologo nei pazienti pediatrici con tumori solidi.
HPCT allogenico
Patologie ematologiche
Attecchimento: L’attecchimento è stato ottenuto con tutti i regimi di condizionamento con tiotepa valutati, con un tasso di successo pari al 96% – 100%. Il recupero ematologico avviene nei tempi previsti.
Sopravvivenza libera da malattia (DFS): Sono state riportate percentuali del 40% – 75% con follow-up superiore a 1 anno. I risultati relativi alla DFS confermano che il regime di condizionamento con tiotepa in seguito a HPCT allogenico rappresenta una strategia terapeutica efficace per trattare pazienti pediatrici affetti da patologie ematologiche.
Recidiva: In tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, i tassi di recidiva variavano dal 15% al 44%. Questi dati sostengono l’efficacia dei regimi di condizionamento basati su tiotepa in tutte le patologie ematologiche.
Sopravvivenza globale (OS): L’OS variava dal 50% al 100% con un follow-up compreso tra 9,4 e 121 mesi.
Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM compresi tra lo 0% e il 2,5%. I valori di TRM variavano dallo 0% al 30% a conferma della sicurezza dei regimi di condizionamento con tiotepa per l’HPCT allogenico nei pazienti pediatrici affetti da patologie ematologiche.
Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi
Assorbimento
Tiotepa è assorbito dal tratto gastrointestinale in modo incerto: l’instabilità acida impedisce la somministrazione orale di tiotepa.
Distribuzione
Tiotepa è un composto altamente lipofilico. Dopo la somministrazione endovenosa, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo seguono un modello a due compartimenti con una rapida fase di distribuzione. Tiotepa è caratterizzata da un alto volume di distribuzione che, secondo i dati riscontrati, varia da 40,8 l/m2 a 75 l/m2, che indica la distribuzione nell’acqua totale corporea. Il volume di distribuzione apparente di tiotepa sembra indipendente dalla dose somministrata. La frazione non legata alle proteine plasmatiche è pari al 70-90%; è stato riscontrato un legame non significativo di tiotepa alle gammaglobuline e un minimo legame albuminico (10-30%).
In seguito alla somministrazione endovenosa, l’esposizione del medicinale nel LCR è quasi equivalente a quella ottenuta nel plasma; il rapporto medio delle AUC LCR/plasma per tiotepa è 0,93. Le concentrazioni LCR e plasmatiche di TEPA, il principale metabolita attivo di tiotepa, superano le concentrazioni del tiotepa stesso.
Biotrasformazione
Eliminazione
La clearance totale di tiotepa variava da 11,4 a 23,2 l/h/m2. L’emivita di eliminazione variava da 1,5 a 4,1 ore. I metaboliti identificati TEPA, monoclorotepa e tiotepa mercapturato vengono tutti escreti nell’urina. L’escrezione urinaria di tiotepa e TEPA è quasi completa dopo 6 e 8 ore rispettivamente. Il recupero urinario medio di tiotepa e dei suoi metaboliti è dello 0,5% per il medicinale inalterato e monoclorotepa, e dell’11% per TEPA e il tiotepa mercapturato.
Linearità/Non linearità
Non vi sono chiare prove di saturazione dei meccanismi di clearance metabolica ad alti dosi di tiotepa.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di tiotepa ad alte dosi nei bambini di età compresa fra i 2 e i 12 anni di età non sembra variare rispetto a quella riportata nei bambini a cui vengono somministrati 75 mg/m2 o negli adulti a cui si somministrano simili dosaggi.
Disfunzione renale
Gli effetti della disfunzione renale sull’eliminazione di tiotepa non sono stati valutati.
Disfunzione epatica
Gli effetti della disfunzione epatica sul metabolismo e l’eliminazione di tiotepa non sono stati valutati.
Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: dati sulla sicurezza
Non sono stati effettuati studi convenzionali di tossicità acuta e per dosi ripetute.
E’ stata dimostrata la genotossicità di tiotepa in vitro e in vivo, e la sua carcinogenicità nei topi e nei ratti.
E’ stato inoltre dimostrato che tiotepa compromette la fertilità e interferisce con la spermatogenesi nei topi maschi, e compromette la funzione ovarica nei topi femmina. È teratogeno nei topi e nei ratti, e letale per il feto nei conigli. Questi effetti sono stati osservati a dosaggi inferiori rispetto a quelli impiegati negli esseri umani.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi
Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: interazioni
Specifiche interazioni con tiotepa
I vaccini a virus vivi e i vaccini batterici non devono essere somministrati a un paziente trattato con agenti chemioterapici immunosoppressori, e devono passare almeno tre mesi tra la sospensione della terapia e la vaccinazione.
Controindicazioni sull’uso concomitante
Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata ad esito fatale indotta da vaccino.
Più in generale, i vaccini a virus vivi e i vaccini batterici non devono essere somministrati a un paziente trattato con agenti chemioterapici immunosoppressori, e devono passare almeno tre mesi tra la sospensione della terapia e la vaccinazione.
Impiego concomitante controindicato
Vaccini vivi attenuati (eccezion fatta per il vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti già immunocompromessi a causa della malattia di base.
In alternativa usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite).
Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni dovuto ad un minor assorbimento gastrointestinale della fenitoina indotto da medicinali citotossici oppure rischio di potenziamento della tossicità e di perdita di efficacia dei medicinali citotossici a causa del maggiore metabolismo epatico indotto dalla fenitoina.
Impiego concomitante da valutare
Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa.
Gli agenti chemioterapici alchilanti, tiotepa compreso, inibiscono le pseudocolinesterasi plasmatiche del 35%-70%. L’azione della succinilcolina può essere prolungata da 5 a 15 minuti.
Tiotepa non dev’essere somministrato in concomitanza a ciclofosfamide se entrambi i medicinali sono presenti nello stesso regime di condizionamento. TEPADINA dev’essere somministrata dopo il completamento di ogni infusione di ciclofosfamide.
L’impiego concomitante di tiotepa e altri agenti mielosoppressori o mielotossici (cioè ciclofosfamide, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) può potenziare il rischio di reazioni ematologiche avverse a causa della sovrapposizione dei profili di tossicità di questi medicinali.
Interazioni comuni a tutti gli agenti citotossici
Visto l’aumento del rischio di trombosi nei pazienti con malattie maligne, l’impiego di trattamenti anticoagulanti è piuttosto frequente. L’alta variabilità interindividuale dello stato di coagulazione nel corso di malattie maligne, e la potenziale interazione tra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono, se si decide di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un più frequente monitoraggio dell’INR (Rapporto internazionale normalizzato).
Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
TEPADINA può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. E’probabile che alcune reazioni avverse di tiotepa come vertigini, cefalea e visione offuscata possano alterare tale capacità.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco