Alkeran
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Alkeran: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
ALKERAN 2 mg Compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo: melfalan 2 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
ALKERAN è indicato nel trattamento del:
mieloma multiplo
adenocarcinoma ovarico avanzato.
Da solo o in combinazione con altri farmaci ha un significativo effetto terapeutico in una parte dei pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato. ALKERAN è efficace nel trattamento di una parte dei pazienti affetti da policitemia rubra vera.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
ALKERAN è un farmaco citotossico appartenente alla classe degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medici con esperienza nel trattamento di patologie maligne con tali agenti.
Poiché ALKERAN è un agente mielosoppressivo, è fondamentale effettuare frequenti controlli emocromocitometrici e, se necessario, la dose deve essere modificata (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Adulti
Mieloma multiplo
Uno schema tipico di dosaggio per via orale comprende: 0,15 mg/kg di peso corporeo al giorno per via orale in dosi frazionate, per 4 giorni, con intervalli di 6 settimane tra un ciclo e l’altro.
Sono stati utilizzati numerosi regimi terapeutici. Per conoscerne i dettagli è necessario consultare la letteratura scientifica.
La somministrazione di ALKERAN e prednisone puo’ essere più efficace di ALKERAN da solo.
L’associazione è di solito somministrata ad intervalli, anche se la superiorità di questa modalità di trattamento rispetto ad una terapia continua non è stata dimostrata. Nei pazienti che rispondono al trattamento, il prolungamento della terapia oltre un anno non sembra condurre a un miglioramento dei risultati.
Adenocarcinoma ovarico avanzato
Lo schema tipico è di 0,2 mg/kg di peso corporeo al giorno, somministrati per via orale per 5 giorni. Il trattamento viene ripetuto ad intervalli di 4-8 settimane, o appena il midollo osseo ha recuperato la sua normale funzionalità.
Carcinoma mammario avanzato
ALKERAN è stato somministrato per via orale a dosi di 0,15 mg/kg di peso corporeo o di 6 mg/m2 di superficie corporea al giorno, per 5 giorni, con intervalli di 6 settimane tra un ciclo e l’altro. In caso di tossicità midollare il dosaggio veniva ridotto.
Policitemia rubra vera
La dose abituale per indurre la remissione è di 6-10 mg al giorno per 5-7 giorni e in seguito, di 2-4 mg al giorno fino al conseguimento di un soddisfacente controllo della malattia. La terapia di mantenimento comprende un dosaggio di 2-6 mg una volta alla settimana. Durante la terapia di mantenimento è fondamentale un attento controllo ematologico ed un aggiustamento del dosaggio sulla base dei risultati dei frequenti esami emocromocitometrici.
Popolazione pediatrica
ALKERAN, nell’ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nella popolazione pediatrica e non possono essere fornite linee guida definite per il dosaggio.
Pazienti anziani
Sebbene ALKERAN sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo gruppo di pazienti. L’esperienza nell’impiego di ALKERAN nei pazienti anziani è limitata. Si deve pertanto assicurare, prima della somministrazione di ALKERAN nei pazienti anziani, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi.
Pazienti con insufficienza renale
La clearance di ALKERAN, sebbene variabile, si riduce in caso di insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).
I dati farmacocinetici attualmente disponibili non indicano una necessità assoluta di riduzione del dosaggio quando il farmaco viene somministrato per
via orale ai pazienti con insufficienza renale. Tuttavia inizialmente è prudente utilizzare una dose ridotta.
Modo di somministrazione
Dopo somministrazione orale l’assorbimento di ALKERAN è variabile. Al fine di assicurare il raggiungimento di livelli potenzialmente terapeutici può rendersi necessario un cauto aumento della dose fino a che non si riscontri mielosoppressione.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
ALKERAN è un farmaco citotossico attivo da usare solo sotto la supervisione di medici esperti nell’uso di tali farmaci.
L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata.
Eventi tromboembolici
Melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone è associato ad un aumento del rischio di tromboembolia venosa. La tromboprofilassi deve essere somministrata specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotici. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio preesistenti del singolo paziente (vedi paragrafi 4.4 e 4.8).
Se il paziente manifesta qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere sospeso e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato sul trattamento anticoagulante e le eventuali complicazioni dell’evento tromboembolico sono state gestite, melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone può essere riavviato alla dose originale dipendente dalla valutazione del profilo rischio-beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il ciclo di trattamento con melfalan.
Manipolazione sicura di ALKERAN: vedere paragrafo 6.6
Monitoraggio
Poiché ALKERAN è un potente agente mielodepressivo, è fondamentale effettuare un accurato controllo delle cellule ematiche al fine di evitare la
possibilità di una eccessiva mielosoppressione e il rischio di una irreversibile aplasia midollare.
I valori emocromocitometrici possono continuare a decrescere anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segnale di un abnorme abbassamento del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta.
ALKERAN deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti recentemente a radioterapia o chemioterapia in quanto esposti a un maggiore rischio di tossicità midollare.
La clearance di ALKERAN può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale, i quali possono avere anche depressione midollare uremica. E’ necessaria pertanto una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) ed una attenta osservazione dei pazienti.
Nelle prime fasi della terapia con melfalan in pazienti con mieloma e danno renale sono stati osservati significativi aumenti transitori dell’azotemia.
Mutagenesi
Sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con il farmaco.
Cancerogenesi (Seconda neoplasia maligna primaria)
E’ stato segnalato che melfalan, come altri agenti alchilanti, è leucemogeno particolarmente nei pazienti anziani dopo una lunga terapia combinata e la radioterapia. Sono stati riportati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, malattia da crio-agglutinine e cancro dell’ovaio.
Un confronto tra pazienti con neoplasie ovariche, che hanno ricevuto o meno agenti alchilanti, ha dimostrato che l’uso di questi agenti, compreso melfalan, aumenta in modo significativo l’incidenza di leucemia mieloide acuta (AML) e di sindromi mielodisplastiche (MDS). Prima dell’inizio del trattamento, il rischio leucemogeno (AML e MDS) deve essere bilanciato rispetto al potenziale beneficio terapeutico, specialmente se si considera l’uso di melfalan in combinazione con talidomide o lenalidomide e prednisone, in quanto è stato dimostrato che queste combinazioni aumentano il rischio leucemogeno. Prima, durante e dopo il trattamento i medici devono quindi esaminare il paziente in ogni momento effettuando le abituali misurazioni per assicurare il rilevamento precoce del tumore e iniziare il trattamento se necessario.
Tumori solidi
L’uso di agenti alchilanti è stato collegato allo sviluppo di seconde neoplasie maligne primarie (SPM). In particolare, melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone e, in misura inferiore, talidomide e prednisone è stato associato
ad un aumento del rischio di SPM solidi in pazienti anziani con nuova diagnosi di mieloma multiplo.
Prima della somministrazione di melphalan devono essere valutate le caratteristiche del paziente (ad es. età, etnia), l’indicazione primaria e le modalità di trattamento (ad es. radioterapia, trapianto), nonché i fattori di rischio ambientali (ad es. uso di tabacco).
Contraccezione
A causa di un aumento del rischio di tromboembolia venosa in pazienti sottoposti a trattamento con melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasonela pillola contraccettiva orale combinata non è raccomandata.
Se una paziente sta usando contraccettivi orali combinati, deve passare ad un altro metodo contraccettivo affidabile (ad es. pillola inibitoria dell’ovulazione a base di solo progesterone, come desogestrel, metodo di barriera, ecc). Il rischio di tromboembolia venosa continua dopo la sospensione del contraccettivo orale combinato.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Vaccini derivanti da organismi vivi
Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).
Acido nalidissico
L’associazione di acido nalidixico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica nella popolazione pediatrica.
Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto il trattamento di condizionamento con alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto.
Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel, è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.
04.6 Gravidanza e allattamento
za
Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate
precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato ALKERAN.
L’uso del melfalan deve essere evitato, ove possibile, durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il rischio
potenziale per il feto deve essere bilanciato con il beneficio atteso per la madre.
Allattamento
Le madri in trattamento con ALKERAN non devono allattare al seno.
Fertilità
Alkeran causa soppressione delle funzioni ovariche in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti.
Esistono evidenze da studi su animali che ALKERAN può avere un effetto negativo sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto è possibile che ALKERAN possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti maschi. Si consiglia agli uomini che assumono ALKERAN di non avere figli durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo lo stesso e di rivolgersi a uno specialista di conservazione degli spermatozoi prima del trattamento, in quanto esiste la possibilità di infertilità irreversibile a seguito del trattamento con ALKERAN.
Per gli effetti sulla fertilità vedere paragrafo 5.3.
Teratogenesi
Il potenziale effetto teratogeno di ALKERAN non è stato studiato. In ragione delle sue proprietà mutagene e delle similitudini strutturali con noti composti teratogeni, è possibile che il melfalan possa causare difetti congeniti nella prole di pazienti trattati con il farmaco.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non esistono dati.
04.8 Effetti indesiderati
Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell’indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici.
Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comune >1/10, comune >1/100, <1/10, non comune >1/1000, <1/100, raro >1/10000, <1/1000, molto raro <1/10000, non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).
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Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza | Effetti indesiderati |
|---|---|---|
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Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Non nota |
Leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mieloplastica (vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune: |
Depressione midollare (leucopenia, trombocitopenia e anemia) |
| Raro: | anemia emolitica | |
| Disturbi del sistema immunitario | Raro: |
Ipersensibilità1 (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo) |
| espiratorie, toraciche e mediastiniche | Raro: |
Malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali) |
| Patologie gastrointestinali2 | Molto comune: |
Nausea, vomito, diarrea e stomatite ad alte dosi |
| Raro: |
Stomatite a dosi convenzionali |
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| Patologie epatobiliari | Raro: |
Patologie epatiche (anomalie nei test di funzionalità epatica, epatite e ittero). |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune | Alopecia a dosi elevate |
| Comune: |
Alopecia a dosi convenzionali |
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| Raro: |
Esantema maculo- papulare e prurito (vedere Disturbi del sistema immunitario) |
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| nali ed urinarie | Comune: | Urea ematica aumentata3 |
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Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Non nota | Azoospermia, amenorrea |
| Patologie vascolari4 | Non nota |
Trombosi venosa profonda e embolia polmonare |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune | Piressia |
ologie r
ologie re
1Sono state riportate, raramente, reazioni allergiche al melfalan quali orticaria, edema, rash cutanei e shock anafilattico, a seguito della prima somministrazione o delle successive, particolarmente dopo somministrazione endovenosa. Raramente, in associazione a tali eventi, è stato anche riportato arresto cardiaco.
2Fino al 30% dei pazienti trattati con melfalan a dosi orali convenzionali ha manifestato effetti gastrointestinali quali nausea e vomito.
3Il significativo aumento temporaneo dell’urea nel sangue è stato osservato nelle fasi iniziali della terapia con melfalan nei pazienti affetti da mieloma con danno renale.
4Le reazioni avverse clinicamente importanti associate all’uso di melfalan in combinazione con talidomide e prednisone o desametasone e in misura minore melfalan con lenalidomide e prednisone includono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedi paragrafi 4.2 e 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione tramite www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa
04.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni
I segni più frequenti di iperdosaggio acuto conseguente a somministrazione per via orale sono rappresentati da disturbi gastro-intestinali, come la nausea, il vomito, la diarrea. L’effetto tossico principale è la depressione midollare che può condurre a leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Trattamento
Se necessario si devono istituire misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e deve essere presa in considerazione l’ospedalizzazione, la profilassi delle infezioni con agenti antiinfettivi, l’uso di fattori ematologici di crescita.
Non si conoscono antidoti specifici. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno 4 settimane dall’avvenuto sovradosaggio, fino a che non vi sia evidenza di recupero.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici e immunomodulatori – citostatici – sostanze alchilanti – analoghi della mostarda azotata. Codice ATC: L01AA03
Meccanismo di azione
Melfalan é un agente alchilante bifunzionale. La formazione di composti intermedi contenenti carbonio da ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetilici consente l’alchilazione attraverso la formazione di un legame covalente con l’atomo di azoto in posizione 7 della guanina del DNA, con la formazione di legami crociati tra i due filamenti di DNA e conseguente inibizione della replicazione cellulare.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’assorbimento di melfalan per via orale è estremamente variabile sia rispetto al tempo di comparsa del farmaco nel plasma sia rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco.
Negli studi di biodisponibilità assoluta con melfalan la media della biodisponibilità assoluta era compresa tra 56 e 85%.
La somministrazione per via endovenosa può essere utilizzata per evitare la variabilità nell’assorbimento associata al trattamento mieloablativo.
In uno studio con 18 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,2-0,25 mg/kg di peso corporeo per via orale, la concentrazione plasmatica massima (range 87-350 nanogrammi/ml) era raggiunta entro 0,5-2,0 ore.
L’assunzione di compresse di ALKERAN subito dopo il pasto determina un ritardo nel raggiungimento della concentrazione di picco plasmatico e una riduzione del 39-5445% dell’area delimitata dalle curve tempo-concentrazione plasmatica.
Distribuzione
Melfalan presenta una limitata penetrazione attraverso la barriera emato- encefalica. Molti sperimentatori hanno prelevato campioni del liquido cerebrospinale e non hanno trovato farmaco misurabile. Sono state osservate basse concentrazioni (circa il 10% di quelle del plasma) in un singolo studio ad alte dosi nella popolazione pediatrica.
Eliminazione
In 13 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,6 mg/kg di peso corporeo, la media dell’emivita di eliminazione terminale plasmatica è stata di 90 ± 57 minuti, con l’11% del farmaco che si ritrova nelle urine durante le 24 ore.
In 18 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,2-0,25 mg/kg di peso corporeo per via orale, l’emivita di eliminazione media è stata di 1,12 ± 0,15 ore.
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza renale
La clearance di melfalan può essere diminuita nell’insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti anziani
Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra l’età e la clearance di melfalan o l’emivita terminale di eliminazione di melfalan (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Melfalan è mutageno negli animali.
Studi sulla fertilità
Nei topi, melfalan somministrato per via intraperitoneale a una dose di 7,5 mg/kg, ha dimostrato effetti riproduttivi attribuibili alla citotossicità in specifici stadi delle cellule germinali maschili e ha indotto mutazioni letali dominanti e traslocazioni ereditabili nelle cellule germinali post-meiotiche, in particolare negli spermatidi di stadio medio-avanzato.
È stato effettuato uno studio per misurare la capacità riproduttiva totale di melfalan nei topi femmina. Le femmine hanno ricevuto un’unica dose intraperitoneale di 7,5 mg/kg di melfalan e sono state stabulate con un maschio non trattato per la maggior parte della durata della loro vita riproduttiva (un minimo di 347 giorni post-trattamento). Una marcata riduzione nelle dimensioni delle cucciolate si è verificata nel primo intervallo post- trattamento, seguito da una ripresa quasi completa. Dopodiché, si è verificato un declino graduale nelle dimensioni delle cucciolate. Questo è avvenuto simultaneamente con una riduzione della percentuale di femmine fertili, un risultato associato a una riduzione indotta nel numero di follicoli piccoli (vedi paragrafo 4.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo: cellulosa microcristallina, crospovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato
Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido, macrogol
06.2 Incompatibilità
Non sono conosciute incompatibilità con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità
anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2-8 °C, in luogo asciutto.
06.5 Natura e contenuto della confezione
ALKERAN 2 mg è fornito come compresse rotonde, da bianche a biancastre, biconvesse, con il marchio “GXEH3” su un lato e “A” sull’altro, contenute in flacone di vetro ambrato con chiusura a prova di bambino da 25 compresse.
ALKERAN 2 mg Compresse rivestite con film – Flacone da 25 compresse
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Manipolazione sicura di ALKERAN Compresse
L’utilizzo delle preparazioni di melfalan deve seguire le raccomandazioni che si riferiscono ai farmaci citotossici in accordo con le normative locali.
Accertato che il rivestimento esterno della compressa è intatto, non ci sono rischi nel maneggiare ALKERAN.
Le compresse di ALKERAN non devono essere divise.
Eliminazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive,
Citywest Business Campus Dublino 24,
Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
ALKERAN 2 mg Compresse rivestite con film A.I.C. 021250030
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
22 Aprile 1969/Maggio 2005
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-