Thymoglobuline (Immunoglobulina Di Coniglio Antitimociti Umani): sicurezza e modo d’azione
Thymoglobuline (Immunoglobulina Di Coniglio Antitimociti Umani) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Profilassi e trattamento degli episodi di rigetto dopo trapianto di rene, cuore, fegato, pancreas.
Profilassi nell’adulto della malattia acuta e cronica da trapianto verso ospite (Graft versus Host Disease, GvHD).
Trattamento dell’anemia aplastica quando le altre terapie sono inefficaci.
Thymoglobuline: come funziona?
Ma come funziona Thymoglobuline? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Thymoglobuline
Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressivi selettivi, codice ATC: L04AA04.
L’immunoglobulina di coniglio anti-timociti umani è un agente immunosoppressivo selettivo (che agisce sui linfociti T).
La deplezione dei linfociti rappresenta probabilmente il principale meccanismo dell’immunosoppressione indotta dall’immunoglobulina di coniglio anti-timociti umani.
Thymoglobuline riconosce la maggioranza delle molecole coinvolte nella cascata di attivazione delle cellule T durante il rigetto del trapianto, quali CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR e HLA classe I. Le cellule T sono eliminate dalla circolazione mediante lisi complemento-dipendente e meccanismo di opsonizzazione dipendente dal frammento Fc mediata dal sistema monocitico-macrofagico.
Oltre alla riduzione del numero di cellule T, vi sono altri effetti sulla funzione dei linfociti, associati all’attività immunosoppressiva.
In vitro, alla concentrazione di circa 0,1 mg/ml, Thymoglobuline attiva le cellule T stimolandone la proliferazione (in maniera analoga per i sottogruppi CD4+ e CD8+) attraverso la sintesi di IL-2 e IFN- ? e l’espressione di CD25. Questa attività mitogenica coinvolge principalmente la via dei CD2. A concentrazioni più elevate, l’immunoglobulina di coniglio anti-timociti umani inibisce le risposte proliferative dei linfociti ad altri mitogeni con blocco post-trascrizionale della sintesi di INF-? e CD25, ma senza diminuzione della secrezione di IL-2.
In vitro, Thymoglobuline non attiva le cellule B.
Il basso rischio di linfoma a cellule B osservato in pazienti trattati con Thymoglobuline può essere spiegato dai seguenti meccanismi:
– nessuna attivazione delle cellule B, con conseguente mancata differenziazione dei plasmociti;
– attività antiproliferativa contro le cellule B e certe linee cellulari linfoblastoidi.
Nel corso dell’immunosoppressione nell’ambito del trapianto d’organo, nei pazienti trattati con immunoglobulina di coniglio anti-timociti umani si evidenzia una marcata linfopenia (definita come riduzione di oltre il 50% rispetto al valore basale) già dopo un solo giorno dall’inizio della terapia. La linfopenia persiste durante tutto il trattamento e dopo il ciclo di terapia. In media, dopo 3 mesi circa il 40% dei pazienti recupera oltre il 50% del numero iniziale di linfociti.
Il monitoraggio dei sottogruppi di linfociti (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 e CD25) ha confermato l’ampio spettro di specificità per le cellule T di Thymoglobuline. Durante le prime 2 settimane di trattamento, la conta assoluta di tutti i sottogruppi, ad eccezione dei linfociti B e dei monociti, evidenzia una deplezione marcata (oltre l’85% per CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 e CD57). All’inizio del trattamento anche i monociti subiscono una deplezione ma meno marcata.
I linfociti B praticamente non sono influenzati. La maggior parte dei sottogruppi recupera oltre il 50% del valore iniziale prima della fine del secondo mese. La deplezione delle cellule CD4 si protrae per lungo tempo, e persiste dopo 6 mesi, con conseguente inversione del rapporto CD4/CD8.
Popolazione pediatrica
Sono stati pubblicati diversi studi che riguardano l’uso di Thymoglobuline nei bambini. Questi studi riflettono la vasta esperienza clinica con questo prodotto in pazienti pediatrici e suggeriscono che i profili di sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non sono fondamentalmente differenti rispetto a quelli osservati negli adulti. Tuttavia, non c’è un chiaro consenso riguardo la dose pediatrica. Così come negli adulti la posologia pediatrica dipende dall’indicazione, dal regime di somministrazione, e dalla combinazione con altri agenti
immunosoppressori. Questo deve essere preso in considerazione dal medico prima di decidere il dosaggio pediatrico appropriato.
Thymoglobuline: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Thymoglobuline, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Thymoglobuline
Dopo la prima infusione di 1.25 mg/kg (in pazienti sottoposti a trapianto renale), si ottengono livelli sierici di IgG di coniglio sono compresi tra 10 e 40 µg/ml. I livelli sierici diminuiscono continuamente fino all’infusione successiva, con un’emivita di eliminazione stimata di 2-3 giorni.
I livelli minimi di IgG di coniglio aumentano progressivamente raggiungendo 20 e 170 µg/ml al termine di un ciclo di 11 giorni. Una progressiva caduta è quanto si osserva alla sospensione di Thymoglobuline. Tuttavia, IgG di coniglio sono ancora evidenziabili nell’80% dei pazienti dopo due mesi.
Si osserva un’immunizzazione significativa contro le IgG di coniglio in circa il 40% dei pazienti. Nella maggioranza dei casi l’immunizzazione si sviluppa entro i primi 15 giorni dall’inizio del trattamento. I pazienti che presentano immunizzazione evidenziano una diminuzione più rapida dei livelli minimi di IgG di coniglio. Tuttavia, tale immunizzazione non preclude automaticamente un nuovo ciclo di trattamento con Thymoglobuline. Per esempio, quando impiegata nel trattamento del rigetto acuto renale, si è osservato un completo recupero (scomparsa completa delle IgG di coniglio) in circa il 70% dei pazienti a cui erano state somministrate in precedenza immunoglobuline anti-timociti come induzione, rispetto all’80% dei pazienti che hanno ricevuto Thymoglobuline come induzione per la prima volta.
Thymoglobuline: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Thymoglobuline agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Thymoglobuline è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Thymoglobuline: dati sulla sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi singole e ripetute.
Non sono stati condotti studi di mutagenicità, tossicità riproduttiva o genotossicità con Thymoglobuline.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Thymoglobuline: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Thymoglobuline
Thymoglobuline: interazioni
In caso di somministrazione concomitante nell’ambito di protocolli terapeutici immunosoppressivi combinati, deve essere valutato il rischio di sovra-immunosoppressione. In particolare, l’associazione con ciclosporine comporta il rischio di attività immunosoppressiva eccessivamente intensificata.
Evitare la somministrazione concomitante di sangue o derivati del sangue con Thymoglobuline. Non sono stati eseguiti studi su interazioni con altri farmaci.
Interazioni con cibi o bevande sono improbabili.
Thymoglobuline ha dimostrato di non interferire con i normali test clinici di laboratorio che utilizzano immunoglobuline. Tuttavia, Thymoglobuline può indurre la produzione di anticorpi umani anti-coniglio che possono interferire con saggi immunologici basati su anticorpi di coniglio e con saggi di citotossicità anticorpo-mediata di tipo cross-match o pannello reattivo anticorpale. Thymoglobuline può interferire con i test ELISA.
Thymoglobuline: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Thymoglobuline: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Dati i potenziali eventi avversi che possono verificarsi durante l’infusione di Thymoglobuline, in particolare la sindrome da rilascio di citochine, si raccomanda ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco