Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione (Raltitrexed): sicurezza e modo d’azione
Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione (Raltitrexed) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tomudex è indicato nel trattamento palliativo del carcinoma del colon retto in stadio avanzato. Tomudex in associazione con cisplatino e’ indicato nel trattamento chemioterapico di pazienti “naïve” con mesotelioma pleurico maligno non operabile.
Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: antimetaboliti, analoghi dell’acido folico, Codice A.T.C.: L01BA03 Raltitrexed è un analogo dell’acido folico che appartiene alla famiglia degli anti-metaboliti ed ha una potente attività di inibizione verso l’enzima timidilato sintetasi (TS). Confrontato con altri antimetaboliti quali 5-fluorouracile o metotrexato, il raltitrexed agisce come diretto e specifico inibitore della TS. La TS è un enzima chiave nella sintesi ex novo della timidina trifosfato (TTP), un nucleotide richiesto esclusivamente per la sintesi dell’acido desossiribonucleico (DNA). L’inibizione della TS porta alla frammentazione del DNA e alla morte cellulare. Raltitrexed è trasportato all’interno
della cellula per mezzo del carrier del folato ridotto (RFC) ed è quindi in larga misura poliglutammato per mezzo dell’enzima folil-poliglutammato sintetasi (FPGS) a forme poliglutammate che sono trattenute nelle cellule e che sono inibitori più potenti della TS. La poliglutammazione del raltitrexed accresce la potenza inibitoria della TS e aumenta la durata dell’inibizione della TS nelle cellule, il che può migliorare l’attività antitumorale. La poliglutammazione può anche contribuire ad un aumento della tossicità dovuta alla ritenzione del farmaco nei tessuti normali.
Durante gli studi clinici condotti su pazienti con carcinoma avanzato del colon retto o mesotelioma maligno,Tomudex alla dose di 3 mg/m2 e.v. ogni 3 settimane ha dimostrato attività clinica antitumorale con un profilo di tossicità accettabile.
Sono stati condotti 4 ampi studi clinici con Tomudex nel carcinoma del colon retto in fase avanzata. Dei 3 studi comparativi, due non hanno evidenziato alcuna differenza statistica tra Tomudex e 5- fluorouracile più acido folinico in termini di sopravvivenza mentre uno studio ha evidenziato una differenza statisticamente significativa a favore della combinazione 5-fluorouracile e acido folinico.
In tutti gli studi Tomudex in monoterapia è risultato efficace quanto la combinazione 5-fluorouracile e acido folinico in termini di percentuale di risposta obiettiva.
Sono stati condotti studi clinici con Tomudex in associazione con un derivato del platino nel trattamento chemioterapico di pazienti “naïve” con mesotelioma maligno. In uno studio di fase III, la sopravvivenza globale è stata statisticamente significativa con Tomudex e cisplatino rispetto al solo cisplatino, con un tasso di risposta del 24%.
Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione
La somministrazione endovenosa di 3 mg/m2 determina una curva trifasica concentrazione-tempo. Le concentrazioni del picco osservato al termine dell’infusione sono seguite da una iniziale rapida diminuzione. Questa è seguita da una lenta fase di eliminazione.
I principali parametri farmacocinetici sono i seguenti:
MEDIA DEI PARAMETRI FARMACOCINETICI IN PAZIENTI CUI E’ STATO SOMMINISTRATO RALTITREXED PER INFUSIONE ENDOVENOSA ALLA DOSE DI 3 mg/m2
| Cmax (ng/ml) |
AUC0- ? (ng.h/ml) |
CL (ml/min) |
CLr (ml/min) | Vss (L) | t12ß (h) |
t12 ? (h) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 656 | 1856 | 51,6 | 25,1 | 548 | 1,79 | 198 |
Legenda: Cmax: picco di concentrazione plasmatica; AUC: area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma; CL: Clearance; CLr: Clearance renale; Vss: Volume allo Steady State; t1/2ß: emivita della 2° fase (ß); t1/2?: emivita finale.
La concentrazione massima di raltitrexed aumenta linearmente con la dose all’interno del range di dosi testate clinicamente.
Durante la somministrazione ripetuta a intervalli di 3 settimane non c’è stato accumulo plasmatico di raltitrexed clinicamente significativo nei pazienti con funzionalità renale normale.
A parte l’attesa poliglutammazione intracellulare, raltitrexed viene escreto immodificato principalmente nelle urine (circa 50%). Raltitrexed viene anche escreto nelle feci con l’eliminazione
di circa il 15% della dose radioattiva nell’arco di 10 giorni. Nello studio con raltitrexed marcato con [14C] circa la metà del farmaco marcato non è stato recuperato durante il periodo di studio. Ciò suggerisce che una parte di raltitrexed è trattenuta nei tessuti, probabilmente sotto forma di raltitrexed poliglutammato, oltre il termine del periodo di osservazione (29 giorni). Nel 29° giorno sono state ritrovate negli eritrociti tracce di farmaco marcato.
L’insufficienza epatica di grado lieve o moderato porta a una modesta riduzione, inferiore al 25%, della clearance plasmatica. L’insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina da 25 a 65 ml/min) porta a una riduzione significativa (circa del 50%) della clearance plasmatica di raltitrexed.
La farmacocinetica di raltitrexed è indipendente dall’età e dal sesso. La farmacocinetica non è stata studiata nei bambini.
Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Studi di tollerabilità perivascolare condotti su animali non hanno evidenziato alcuna reazione irritante significativa.
Tossicità acuta
I valori approssimativi della DL50 sono 875-1249 mg/Kg per il topo e superiore a 500 mg/Kg per il ratto. Nel topo i valori pari o superiori a 750 mg/Kg hanno causato morte dovuta a intossicazione generale.
Tossicità cronica
In studi nel ratto a somministrazione continuata per 1 mese e intermittente per 6 mesi, la tossicità è stata correlata completamente alla natura citotossica del farmaco. I principali organi bersaglio sono stati il tratto gastrointestinale, il midollo osseo e i testicoli. In studi simili condotti nel cane i livelli cumulativi di dosi simili a quelle utilizzate in clinica, hanno provocato solo modificazioni farmacologicamente correlate alla proliferazione tissutale. Gli organi bersaglio nel cane sono stati quindi simili a quelli nel ratto.
Mutagenesi
Tomudex non è risultato mutagenico nel test di Ames o su test supplementari che hanno utilizzato E. coli o cellule di ovaio di criceto cinese. Tomudex ha provocato un aumento del danno cromosomico in test in vitro su linfociti umani. Questo effetto non si è ripetuto con l’aggiunta di timidina, confermando quindi che questo danno è dovuto alla natura anti-metabolica del farmaco. Uno studio in vivo sul micronucleo nel ratto ha indicato che a livelli di dose citotossici, Tomudex è in grado di causare un danno a livello cromosomico nel midollo osseo.
Riproduzione
Studi sulla fertilità nel ratto hanno dimostrato che Tomudex può provocare un deterioramento della fertilità maschile. La fertilità ritorna ad essere normale dopo 3 mesi dalla sospensione del trattamento. Tomudex ha provocato mortalità embrionale e anormalità fetale in ratte gravide.
Carcinogenesi
Il potenziale carcinogenico di Tomudex non è stato studiato.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione
Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione: interazioni
Acido folinico, acido folico o preparati vitaminici non devono essere somministrati immediatamente prima o durante la somministrazione di Tomudex in quanto possono interferire con la sua azione.
Raltitrexed è principalmente escreto immodificato attraverso i reni. Pertanto, la concomitante somministrazione di farmaci nefrotossici, come il cisplatino, potrebbe comportare una ritardata clearance del raltitrexed. Questa combinazione deve essere usata con cautela. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere attentamente monitorata.
Tomudex si lega alle proteine per il 93% e, nonostante possa potenzialmente interagire con quei farmaci che hanno un elevato legame con le proteine, non è stata osservata in vitro alcuna interazione di sostituzione competitiva con la warfarina. I dati disponibili suggeriscono che la secrezione tubulare attiva può contribuire all’escrezione renale di raltitrexed, indicando una potenziale interazione con
altri farmaci secreti attivamente quali gli antiinfiammatori non steroidei (FANS). Comunque, la revisione dei dati di tollerabilità degli
studi clinici non ha evidenziato interazioni clinicamente significative nei pazienti trattati con Tomudex che avevano ricevuto contemporaneamente FANS, warfarina e altri farmaci comunemente prescritti.
Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tomudex 2 mg polvere per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Dopo l’infusione di Tomudex si possono verificare malessere o astenia. Fin quando tali sintomi permangono possono alterare la capacità di guidare e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco