Vargatef 100 mg (Nintedanib Esilato): sicurezza e modo d’azione
Vargatef 100 mg (Nintedanib Esilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Vargatef è indicato in associazione con docetaxel per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, metastatico o localmente ricorrente con istologia adenocarcinoma dopo chemioterapia di prima linea.
Vargatef 100 mg: come funziona?
Ma come funziona Vargatef 100 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vargatef 100 mg
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi, codice ATC: L01XE31.
Meccanismo d’azione
Nintedanib è un triplo inibitore dell’angiochinasi che blocca l’attività chinasica dei recettori dei fattori di crescita endoteliali vascolari (VEGFR 1-3), dei recettori dei fattori di crescita derivati da piastrine (PDGFR ? e ß) e dei recettori dei fattori di crescita dei fibroblasti (FGFR 1-3). Nintedanib si lega in modo competitivo al sito di legame per l’adenosina trifosfato (ATP) di questi recettori e blocca la segnalazione intracellulare, cruciale per la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule endoteliali e perivascolari (periciti e cellule della muscolatura liscia vascolare). Inoltre sono inibite la proteina-tirosin chinasi tipo Fms (Flt)-3, la proteina tirosin-chinasi specifica dei linfociti (Lck) e la proteina
tirosin-chinasi proto-oncogene Src (Src).
Effetti farmacodinamici
L’angiogenesi tumorale è una caratteristica essenziale che contribuisce alla crescita del tumore, alla progressione e alla formazione di metastasi ed è attivata principalmente dal rilascio di fattori
pro-angiogenici, secreti dalla cellula tumorale (cioè VEGF e bFGF) per attrarre le cellule endoteliali ospiti e le cellule perivascolari, facilitando l’apporto di ossigeno e nutrienti tramite il sistema vascolare ospite. Nei modelli tumorali preclinici, nintedanib, usato come agente singolo, interferiva con efficacia nella formazione e nel mantenimento del sistema vascolare del tumore, comportando l’inibizione della crescita tumorale e la stasi del tumore. In particolare, il trattamento di xenotrapianti tumorali con nintedanib ha portato ad una rapida riduzione della densità dei microvasi tumorali, ad una riduzione della copertura dei vasi da parte dei periciti e ad una riduzione della perfusione del tumore.
Le misure rilevate mediante risonanza magnetica dinamico-perfusionale (DCE-MRI) hanno mostrato un effetto antiangiogenico di nintedanib nell’uomo. L’effetto non era chiaramente dose-dipendente, ma la maggior parte delle risposte è stata osservata a dosi ? 200 mg. La regressione logistica ha mostrato un’associazione statisticamente significativa dell’effetto antiangiogenico all’esposizione con nintedanib. Gli effetti visibili alla DCE-MRI sono stati osservati 24-48 ore dopo la prima assunzione del medicinale e sono stati mantenuti o aumentati dopo un trattamento continuativo di diverse settimane. Non sono state rilevate correlazioni fra risposta nella DCE-MRI e la successiva riduzione clinicamente significativa delle dimensioni della lesione bersaglio, ma la risposta nella DCE-MRI è stata associata a stabilizzazione della malattia.
Efficacia e sicurezza clinica
Efficacia nello studio registrativo di fase III LUME-Lung 1
L’efficacia e la sicurezza di Vargatef sono state studiate in 1.314 pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato, metastatico o ricorrente dopo una precedente linea di chemioterapia. Per “localmente ricorrente” si è intesa la ricorrenza locale del tumore senza metastasi al momento dell’ingresso nello studio. Lo studio ha incluso 658 pazienti (50,1%) con adenocarcinoma, 555 pazienti (42,2%) con carcinoma a cellule squamose e 101 pazienti (7,7%) con tumori di altre istologie.
I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere nintedanib 200 mg due volte al giorno per via orale in associazione con 75 mg/m2 di docetaxel per via endovenosa ogni 21 giorni (n = 655) o placebo due volte al giorno per via orale in associazione con 75 mg/m2 di docetaxel ogni 21 giorni (n = 659). La randomizzazione è stata stratificata in base al Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 rispetto a 1), al trattamento precedente con bevacizumab (si rispetto a no), alle metastasi cerebrali (si rispetto a no) e all’istologia del tumore (squamoso rispetto a non squamoso).
Le caratteristiche dei pazienti erano bilanciate nei bracci di trattamento a livello della popolazione complessiva e dei sottogruppi in base all’istologia. Nella popolazione complessiva, il 72,7% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era di etnia non asiatica (81,6%), l’età mediana era di 60,0 anni, il Performance Status ECOG basale era pari a 0 (28,6%) o 1 (71,3%); un paziente aveva Performance Status ECOG basale pari a 2. Il 5,8% dei pazienti aveva metastasi encefaliche stabili al momento dell’ingresso nello studio, e il 3,8% era stato trattato in precedenza con bevacizumab.
Lo stadio della malattia era determinato al momento della diagnosi con il metodo UICC (Union Internationale Contre le Cancer)/AJCC (American Joint Committee on Cancer) Edizione 6 o Edizione 7. Nella popolazione complessiva, il 16,0% dei pazienti aveva uno stadio della malattia < IIIB/IV,
il 22,4% aveva stadio della malattia IIIB e il 61,6% aveva stadio della malattia IV. Il 9,2% dei pazienti è stato ammesso nello studio con malattia di stadio localmente ricorrente secondo la valutazione alla visita basale. Per i pazienti con istologia adenocarcinoma, il 15,8% aveva stadio della malattia < IIIB/IV, il 15,2% aveva stadio della malattia IIIB e il 69,0 % aveva stadio della malattia IV.
Il 5,8% dei pazienti con adenocarcinoma è stato ammesso nello studio con malattia di stadio localmente ricorrente secondo la valutazione alla visita basale.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la valutazione di un comitato di revisione indipendente (IRC) in base alla popolazione intent-to-treat (ITT) e sulla base dell’istologia. La sopravvivenza complessiva (OS) era l’endpoint secondario principale. Altri outcome di efficacia hanno incluso risposta obiettiva, controllo della malattia, cambiamento della dimensione del tumore e qualità della vita correlata allo stato di salute.
L’aggiunta di nintedanib a docetaxel ha determinato una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione o di morte del 21% per la popolazione complessiva (hazard ratio (HR) 0,79; intervallo di confidenza (IC) 95%: 0,68-0,92; p = 0,0019) come determinato dal comitato di revisione indipendente. Il risultato è stato confermato nell’analisi di follow-up della PFS (HR 0,85;
IC 95%: 0,75-0,96; p = 0,0070) che comprendeva tutti gli eventi raccolti al momento dell’analisi finale della OS. L’analisi della sopravvivenza globale nella popolazione complessiva non è risultata statisticamente significativa (HR 0,94; IC 95%: 0,83-1,05).
Va notato che le analisi prepianificate in base all’istologia hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa nella OS tra i bracci di trattamento solo nella popolazione con adenocarcinoma (Tabella 4).
Come mostrato nella Tabella 4, l’aggiunta di nintedanib a docetaxel ha determinato una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione o di morte del 23% per la popolazione con adenocarcinoma (HR 0,77; IC 95%: 0,62-0,96). In linea con queste osservazioni, gli altri endpoint dello studio quali il controllo della malattia e il cambiamento delle dimensioni del tumore hanno mostrato miglioramenti significativi.
Tabella 4: Risultati di efficacia per lo studio LUME-Lung 1 per i pazienti con istologia adenocarcinoma
| Vargatef + Docetaxel | Placebo + Docetaxel | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)* – analisi primaria | ||
| Pazienti, n | 277 | 285 |
| Numero di decessi o di progressioni, n (%) | 152 (54,9) | 180 (63,2) |
| PFS mediana [mesi] | 4.0 | 2.8 |
| HR (IC 95%) | 0,77 (0,62; 0,96) | |
| Valore p del Log-Rank Test stratificato** | 0,0193 | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)*** – analisi di follow-up | ||
| Pazienti, n | 322 | 336 |
| Numero di decessi o di progressioni, n (%) | 255 (79,2) | 267 (79,5) |
| PFS mediana [mesi] | 4.2 | 2.8 |
| HR (95% CI) | 0,84 (0,71; 1,00) | |
| Valore p del Log-Rank Test stratificato** | 0,0485 | |
| Controllo della malattia [%] | 60,2 | 44,0 |
| Odds ratio (IC 95%)+ | 1,93 (1,42; 2,64) | |
| valore p+ | < 0,0001 | |
| Risposta obiettiva [%] | 4,7 | 3,6 |
| Odds ratio (IC 95%)+ | 1,32 (0,61; 2,93) | |
| valore p+ | 0,4770 | |
| Riduzione del tumore [%]° | -7,76 | -0,97 |
| valore p° | 0,0002 | |
| Sopravvivenza complessiva (OS)*** | ||
| Pazienti, n | 322 | 336 |
| Numero di decessi, n (%) |
259 (80,4) |
276 (82,1) |
| OS mediana [mesi] | 12,6 | 10,3 |
| HR (IC 95%) | 0,83 (0,70; 0,99) | |
| Valore p del Log-Rank Test stratificato* | 0,0359 | |
HR: hazard ratio; IC: intervallo di confidenza
*
Analisi primaria della PFS eseguita dopo l’osservazione di 713 eventi in base alla valutazione del IRC nella popolazione complessiva ITT (332 eventi nei pazienti con adenocarcinoma).
**
Stratificato per ECOG PS al basale (0 rispetto a 1), metastasi cerebrali al basale (si rispetto a no) e trattamento precedente con bevacizumab (si rispetto a no).
*** Analisi della OS e analisi di follow-up della PFS eseguite dopo l’osservazione di 1.121 decessi nella popolazione complessiva ITT (535 eventi nei pazienti con adenocarcinoma).
+ Odds ratio e valore p sono stati ottenuti da un modello di regressione logistica aggiustato in base al performance status ECOG basale (0 rispetto a 1).
° Percentuale media aggiustata della migliore % di cambiamento rispetto al basale e al valore p generati da un modello ANOVA aggiustando per PS ECOG basale (0 rispetto a 1), metastasi cerebrali al basale (si rispetto a no) e trattamento precedente con bevacizumab (si rispetto a no).
Un miglioramento statisticamente significativo della OS a favore del trattamento con nintedanib più docetaxel è stato dimostrato nei pazienti con adenocarcinoma, con una riduzione pari al 17% del rischio di morte (HR 0,83, p = 0,0359) e con un miglioramento della OS mediana pari a 2,3 mesi
(10,3 rispetto a 12,6 mesi, Figura 1).
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza complessiva per i pazienti con istologia adenocarcinoma per gruppo di trattamento nello studio LUME-Lung 1
<.. image removed ..>
Mediana (mesi)
Probabilità di sopravvivenza (%)
52,7%
44,7%
25,7%
19,1%
N° di pazienti a rischio
Tempo (mesi)
Placebo Nintedanib
È stata eseguita un’analisi pre-specificata nella popolazione di pazienti con adenocarcinoma che sono stati ammessi allo studio con una prognosi di trattamento particolarmente sfavorevole; nello specifico, quei pazienti in progressione di malattia durante o poco dopo la terapia di prima linea precedente l’ingresso nello studio. Tale popolazione comprendeva i pazienti con adenocarcinoma identificati al basale come pazienti che entravano nello studio ed erano in progressione da meno di 9 mesi dall’inizio della terapia di prima linea. Il trattamento di questi pazienti con nintedanib in associazione con docetaxel ha ridotto il rischio di morte del 25%, rispetto al placebo più docetaxel (HR 0,75;
IC 95%: 0,60-0,92; p = 0,0073). La OS mediana era prolungata di 3 mesi (nintedanib: 10,9 mesi; placebo: 7,9 mesi). In un’analisi post-hoc su pazienti con adenocarcinoma che entravano nello studio ed erano in progressione di malattia da un tempo superiore o uguale a 9 mesi dall’inizio della terapia di prima linea, la differenza non è risultata statisticamente significativa (HR per OS: 0,89, IC 95%
0,66-1,19).
La proporzione di pazienti con adenocarcinoma allo stadio di malattia inferiore a IIIB/IV alla diagnosi era ridotta e bilanciata fra i bracci di trattamento (placebo: 54 pazienti (16,1%); nintedanib: 50 pazienti (15,5%)). L’HR di questi pazienti per PFS e OS era di 1,24 (IC 95%: 0,68, 2,28) e 1,09
(IC 95%: 0,70, 1,70) rispettivamente. Tuttavia le dimensioni del campione erano ridotte, non vi è stata interazione significativa e l’IC era ampio e includeva l’HR per OS della popolazione complessiva con adenocarcinoma.
Qualità della vita
Il trattamento con nintedanib non ha modificato significativamente il tempo al deterioramento dei sintomi pre-specificati quali tosse, dispnea e dolore, ma ha determinato un deterioramento significativo nella scala dei sintomi della diarrea. Ciononostante, il beneficio complessivo osservato con il trattamento con nintedanib non comprometteva la qualità della vita autovalutata.
Effetto sull’intervallo QT
Le misure degli intervalli QT/QTc sono state registrate ed analizzate da uno studio specifico che ha confrontato nintedanib in monoterapia rispetto a sunitinib in monoterapia in pazienti con carcinoma
delle cellule renali. In questo studio, singole dosi orali di 200 mg di nintedanib e multiple dosi orali di 200 mg di nintedanib somministrate due volte al giorno per 15 giorni non hanno prolungato l’intervallo QTcF. Tuttavia, non è stato condotto alcuno studio completo sull’intervallo QT per nintedanib somministrato in associazione con docetaxel.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vargatef in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Vargatef 100 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vargatef 100 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vargatef 100 mg
Assorbimento
Nintedanib ha raggiunto le concentrazioni plasmatiche massime circa 2-4 ore dopo la somministrazione per via orale di capsule molli di gelatina in condizioni di stomaco pieno (intervallo 0,5-8 ore). La biodisponibilità assoluta di una dose di 100 mg era pari al 4,69% (IC 90%: 3,615-6,078) nei volontari sani. L’assorbimento e la biodisponibilità sono ridotti dagli effetti del trasportatore e in maniera significativa dal metabolismo di primo passaggio. La proporzionalità della dose era dimostrata dall’aumento dell’esposizione a nintedanib (intervallo della dose 50-450 mg una volta al giorno e
150-300 mg due volte al giorno). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario erano raggiunte al massimo entro una settimana di somministrazione.
Dopo l’assunzione di cibo l’esposizione a nintedanib aumentava di circa il 20% rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno (IC: 95,3-152,5%) e l’assorbimento ne risultava rallentato (tmax mediano a digiuno: 2,00 ore, a stomaco pieno: 3,98 h).
Distribuzione
Nintedanib segue una cinetica di disposizione almeno bifasica. Dopo l’infusione endovenosa è stato osservato un volume elevato di distribuzione (Vss: 1.050 L, 45,0% gCV).
Il legame proteico in vitro di nintedanib nel plasma umano era elevato, con una frazione legata pari al 97,8%. L’albumina sierica è considerata la proteina con maggiore capacità di legame. Nintedanib è distribuito principalmente nel plasma, con un rapporto sangue/plasma pari a 0,869.
Biotrasformazione
La reazione metabolica prevalente per nintedanib è la scissione idrolitica tramite le esterasi, che porta alla formazione di BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero. BIBF 1202 viene successivamente glucuronidato dagli enzimi UGT, nello specifico da UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 e UGT 1A10, a BIBF 1202 glucuronide.
Solo una quantità ridotta della biotrasformazione di nintedanib era a carico del CYP, in cui il principale enzima coinvolto era CYP 3A4. Non è stato possibile rilevare il principale metabolita CYP-dipendente nel plasma nello studio ADME condotto sull’uomo. In vitro, il metabolismo CYP-dipendente era responsabile di circa il 5%, rispetto al 25% della scissione degli esteri.
In esperimenti preclinici in vivo, BIBF 1202 non ha mostrato efficacia nonostante l’attività svolta verso i recettori bersaglio della sostanza.
Eliminazione
La clearance plasmatica totale dopo l’infusione endovenosa era elevata (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). L’escrezione urinaria del principio attivo non modificato entro 48 h era pari allo 0,05% della dose (31,5% gCV) dopo la somministrazione orale e pari a circa l’1,4% della dose (24,2% gCV) dopo la somministrazione endovenosa; la clearance renale era pari a 20 ml/min (32,6% gCV). La principale via di eliminazione della radioattività correlata al medicinale dopo somministrazione orale di [14C] nintedanib era l’escrezione per via fecale/biliare (93,4% della dose, 2,61% gCV).
Il contributo all’escrezione renale della clearance totale era basso (0,649% della dose, 26,3% gCV). Il recupero globale era considerato completo (oltre il 90%) entro i 4 giorni successivi alla somministrazione. L’emivita terminale di nintedanib era tra 10 e 15 ore (gCV pari a circa il 50%).
Linearità/non linearità
La farmacocinetica di nintedanib può essere considerata lineare rispetto al tempo (cioè i dati per la dose singola possono essere estrapolati per ottenere i dati per la dose multipla). L’accumulo con somministrazioni multiple era pari a 1,04 volte per la Cmax e 1,38 volte per l’AUC? Le concentrazioni minime di nintedanib erano stabili per oltre un anno.
Altre informazioni sulle interazioni farmacologiche
Metabolismo
Non si prevedono interazioni farmacologiche tra nintedanib e i substrati, gli inibitori o gli induttori del CYP, poiché nintedanib, BIBF 1202 e BIBF 1202 glucuronide non hanno inibito né indotto gli enzimi del CYP negli studi preclinici, e poiché nintedanib non è metabolizzato dagli enzimi del CYP in quantità rilevanti.
Trasporto
Nintedanib è un substrato della P-gp. Per il potenziale di interazione di nintedanib con questo trasportatore, vedere paragrafo 4.5. Nintedanib non si è dimostrato un substrato né un inibitore di OATP-1B1, OATB-1B3, OATB-2B1, OCT-2 o MRP-2 in vitro. Nintedanib non si è dimostrato un substrato di BCRP. In vitro è stato osservato solo un debole potenziale inibitorio per OCT-1, BCRP e P-gp, ritenuto di rilevanza clinica ridotta. La stessa caratteristica è stata osservata per nintedanib come substrato di OCT-1.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Nelle analisi esploratorie di farmacocinetica per gli eventi avversi, una maggiore esposizione a nintedanib era tendenzialmente associata ad aumenti degli enzimi epatici, ma non ad eventi avversi gastrointestinali.
Le analisi di PK per l’efficacia non sono state eseguite per gli endpoint clinici. La regressione logistica ha mostrato un’associazione statisticamente significativa tra l’esposizione a nintedanib e la risposta nella DCE-MRI.
Analisi farmacocinetica di popolazione nelle popolazioni speciali
Le proprietà farmacocinetiche di nintedanib erano simili nei volontari sani, nei pazienti oncologici e nei pazienti della popolazione target. L’esposizione a nintedanib non era influenzata dal sesso (corretto in base al peso corporeo), dalla compromissione renale lieve e moderata (stimata in base alla clearance della creatinina), dalle metastasi epatiche, dal punteggio del performance status ECOG, dal consumo di alcolici e dal genotipo P-gp.
Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno indicato effetti moderati sull’esposizione a nintedanib in base all’età, al peso corporeo e alla razza (vedere dì seguìto) . In base all’elevata variabilità interindividuale osservata nell’esposizione durante lo studio clinico LUME-Lung 1, questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti. Tuttavia si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano numerosi fattori di rischio fra questi (vedere paragrafo 4.4).
Età
L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età. L’AUC?,ss era diminuita del 16% per un paziente di 45 anni (5° percentile) ed era aumentata del 13% per un paziente di 76 anni (95° percentile) rispetto ad un paziente con età pari alla mediana di 62 anni. L’intervallo di età coperto dall’analisi era dai 29 agli 85 anni; circa il 5% della popolazione aveva più di 75 anni.
Non sono stati condotti studi su popolazioni pediatriche.
Peso corporeo
È stata osservata una correlazione inversa fra peso corporeo ed esposizione a nintedanib. L’AUC?,ss era aumentata del 25% per un paziente di 50 kg (5° percentile) ed era diminuita del 19% per un paziente di 100 kg (95° percentile) rispetto ad un paziente con peso pari alla mediana di 71,5 kg.
L’esposizione media della popolazione a nintedanib era maggiore del 33-50% nei pazienti cinesi, taiwanesi e indiani e maggiore del 16% nei pazienti giapponesi, mentre era inferiore del 16-22% nei pazienti coreani rispetto ai pazienti caucasici (dati corretti in base al peso corporeo). In base all’elevata variabilità interindividuale nell’esposizione, questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti. I dati disponibili sui soggetti di etnia africana erano molto limitati, ma rientravano nello stesso range dei dati disponibili per i soggetti caucasici.
Compromissione epatica
In uno specifico studio clinico di fase I su dose singola confrontato con soggetti sani, l’esposizione a nintedanib in base alla Cmax e all’AUC era di 2,2 volte maggiore nei volontari con compromissione epatica lieve (Child Pugh A, 90% IC 1,3-3,7 per Cmax e 1,2-3,8 per AUC rispettivamente). Nei volontari con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) l’esposizione era rispettivamente di 7,6 volte maggiore in base alla Cmax (90% IC 4,4-13,2) e di 8,7 volte maggiore (90% IC 5,7-13,1) in base all’AUC, rispetto ai volontari sani. I soggetti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) non sono stati studiati.
Vargatef 100 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vargatef 100 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vargatef 100 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vargatef 100 mg: dati sulla sicurezza
Tossicologia generale
Gli studi di tossicità a dose singola nel ratto e nel topo hanno indicato un basso potenziale di tossicità acuta per nintedanib. Negli studi di tossicità a dose ripetuta nel ratto, gli effetti avversi (ad esempio ispessimento delle placche epifisarie, lesioni a carico degli incisivi) erano correlati principalmente al meccanismo d’azione di nintedanib (cioè inibizione del VEGFR-2). Queste modifiche sono note per altri inibitori del VEGFR-2 e possono essere considerate effetti di classe.
In studi di tossicità condotti su animali non roditori sono stati osservati diarrea e vomito, accompagnati da riduzione del consumo di cibo e da perdita di peso corporeo.
Non vi era evidenza di aumenti degli enzimi epatici nel ratto, nel cane e nelle scimmie Cynomolgus. Lievi aumenti degli enzimi epatici, non dovuti ad effetti avversi gravi come la diarrea, sono stati osservati solo nelle scimmie Rhesus.
Tossicità riproduttiva
Uno studio sulla fertilità maschile e sulle fasi iniziali dello sviluppo embrionale fino all’impianto, condotto sui ratti, non ha rivelato effetti sull’apparato riproduttivo maschile e sulla fertilità maschile.
Nel ratto, la mortalità embrio-fetale e gli effetti teratogeni sono stati osservati a livelli di esposizione inferiori all’esposizione umana, alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 200 mg b.i.d. Gli effetti sullo sviluppo dello scheletro assiale e sullo sviluppo delle grandi arterie sono stati notati anche a livelli di esposizione subterapeutici.
Nel coniglio, la mortalità embrio-fetale è stata osservata ad un’esposizione di circa 8 volte superiore rispetto alla MRHD. Gli effetti teratogeni sugli archi aortici in associazione con gli effetti sul cuore e sul sistema urogenitale sono stati notati ad un’esposizione di circa 4 volte superiore rispetto alla MRHD e sullo sviluppo embrio-fetale dello scheletro assiale ad un’esposizione di 3 volte superiore rispetto alla MRHD.
Nel ratto, piccole quantità di nintedanib radiomarcato e/o dei suoi metaboliti sono escrete nel latte (? 0,5% della dose somministrata).
Gli studi di genotossicità non hanno indicato potenziale mutageno per nintedanib.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vargatef 100 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vargatef 100 mg
Vargatef 100 mg: interazioni
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Glicoproteina P (P-gp)
Nintedanib è un substrato della P-gp (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante con
ketoconazolo, un potente inibitore della P-gp, ha aumentato l’esposizione a nintedanib di 1,61 volte sulla base dell’AUC e di 1,83 volte sulla base della Cmax in uno studio specifico di interazione farmacologica. In uno studio di interazione farmacologica con rifampicina, un potente induttore della P-gp, l’esposizione a nintedanib risultava diminuita al 50,3% sulla base dell’AUC e al 60,3% sulla base della Cmax nella cosomministrazione con rifampicina rispetto alla somministrazione del solo nintedanib. Se somministrati in associazione con nintedanib, alcuni potenti inibitori della P-gp (ad esempio ketoconazolo o eritromicina) possono aumentare l’esposizione a nintedanib. In tali casi i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la tollerabilità di nintedanib. La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Vargatef (vedere paragrafo 4.2).
I potenti induttori della P-gp (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni) possono diminuire l’esposizione a nintedanib. La somministrazione in associazione con nintedanib deve essere considerata con attenzione.
Enzimi del citocromo (CYP)
Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib era a carico del CYP. Nintedanib e i suoi metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non inibivano né inducevano gli enzimi CYP negli studi preclinici(vedere paragrafo 5.2). Si ritiene che la probabilità di interazioni farmacologiche con nintedanib sulla base del metabolismo del CYP sia bassa.
Associazione con altri medicinali
L’associazione di nintedanib con docetaxel (75 mg/m²) non ha alterato in maniera rilevante la farmacocinetica dei due medicinali.
Le potenziali interazioni di nintedanib con i contraccettivi ormonali non sono state indagate.
Vargatef 100 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vargatef 100 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Vargatef altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere invitati a usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari durante il trattamento con Vargatef.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco