Viridal (Alprostadil): sicurezza e modo d’azione
Viridal (Alprostadil) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
VIRIDAL (alprostadil; prostaglandina E1) per somministrazione intracavernosa è indicato nella valutazione diagnostica e terapia delle disfunzioni erettili (difficoltà a raggiungere e/o mantenere un’erezione soddisfacente).
Viridal: come funziona?
Ma come funziona Viridal? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Viridal
L’alprostadil [prostaglandina E1 (PGE1)], principio attivo di VIRIDAL, è una sostanza endogena derivante dall’acido grasso essenziale diomo-gamma-linoleico. Alprostadil è un potente rilassante della muscolatura liscia vascolare con effetto vasodilatante e si trova in alte concentrazioni nel liquido seminale umano.
Preparati isolati e precontratti di corpi cavernosi, corpi spongiosi e di arterie cavernose umane vengono rilassati dall’alprostadil, mentre altri prostanoidi sono meno efficaci.
Alprostadil si lega ai recettori specifici presenti nel tessuto cavernoso dell’uomo e dei primati non umani.
Il legame di alprostadil con i suoi recettori si accompagna ad un incremento dei livelli intracellulari dell’ AMP ciclico.
Le cellule della muscolatura liscia cavernosa umana rispondono all’alprostadil liberando calcio intracellulare. Dato che il rilassamento della muscolatura liscia è associato ad una riduzione della concentrazione citoplasmatica di calcio libero, questo effetto può contribuire all’attività rilassante di questo prostanoide.
L’iniezione intracavernosa di alprostadil in scimmie sane ha come conseguenza un allungamento del pene ed una tumescenza senza rigidità. Il flusso sanguigno dell’arteria cavernosa viene aumentato per un tempo medio di 20 minuti. Viceversa la somministrazione intracavernosa di alprostadil nei conigli e nei cani non causa erezione.
La somministrazione intravascolare sistemica di alprostadil porta ad una vasodilatazione e riduzione delle resistenze vascolari periferiche.
Una riduzione della pressione arteriosa può essere osservata dopo somministrazione di alte dosi.
Alprostadil ha anche dimostrato, in test eseguiti in vitro e negli animali, di ridurre la reattività piastrinica e l’attivazione dei neutrofili.
Ulteriori attività di alprostadil sono: l’incremento dell’attività fibrinolitica dei fibroblasti; il miglioramento della deformabilità ed inibizione della aggregazione eritrocitaria; l’inibizione dell’attività mitotica e proliferativa delle cellule muscolari liscie; l’inibizione della sintesi del colesterolo e dell’attività del recettore (LDL); l’aumento dell’apporto di ossigeno e di glucosio al tessuto ischemico unitamente ad una migliore utilizzazione tissutale di questi substrati.
Viridal: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Viridal, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Viridal
Non ci sono differenze significative fra le concentrazioni plasmatiche di alprostadil e dei suoi metaboliti, PGEo e 15-keto-PGEo, dopo iniezione intracavernosa in pazienti ed endovenosa in volontari sani.
A causa dell’ emivita estremamente breve dell’alprostadil e delle relative difficoltà sperimentali, i parametri di farmacocinetica di alprostadil sono stati misurati in condizioni di steady state.
Dopo infusione i.v. di 60 mcg di alprostadil per 2 ore (0,5 mcg/min.) in volontari sani, sono stati misurati i livelli plasmatici massimi che sono risultati superiori di circa 5pg/ml ai valori basali (1-2 pg/ml).
Dopo la fine dell’infusione, la concentrazione di alprostadil diminuisce fino a raggiungere i valori basali, con una emivita di circa 0,2 minuti (per la fase alfa)e di circa 8 minuti (per la fase beta). Causa la breve emivita, lo steady-state viene raggiunto velocemente dopo l’inizio dell’infusione.
Distribuzione:
L’alprostadil subisce la biotrasformazione prevalentemente nei polmoni. Durante il primo passaggio attraverso i polmoni viene metabolizzato l’80-90% di alprostadil.
L’ossidazione enzimatica del gruppo idrossilico in C15, seguita dalla riduzione del doppio legame C13-C14, produce i principali metaboliti 15-cheto PGE1, PGEo e 15-cheto PGEo.
La 15 cheto-PGE1 è stata fino ad ora riscontrata solamente in vitro in preparazioni di polmone omogenato, mentre la PGEo e la 15-cheto PGEo sono state ritrovate nel plasma.
Dopo degradazione ossidativa, i principali metaboliti vengono eliminati per via urinaria (88%) e per via fecale (12%).
Come risultato della biotrasformazione, la PGEo (13,14 diidro – PGE1) e la 15-chetoPGEo sono state ritrovate nel plasma. Dopo somministrazione i.v. di 60 mg di alprostadil per 2 ore, le concentrazioni plasmatiche di PGEo raggiungono valori superiori ai valori basali (1-2 pg/ml) di circa 12 pg/ml e quelle del 15-cheto PGEo superano di 150 pg/ml i valori basali (4-6 pg/ml).
L’emivita della PGEo è di circa 2 minuti (per la fase alfa) e di 30 minuti (per la fase beta) e 1-2 minuti e 20 minuti rispettivamente per il 15-cheto PGEo.
Il 93% di alprostadil nel plasma si lega ai compartimenti macromolecolari.
L’alfadex ha una emivita di circa 7 minuti nei ratti. Viene escreto per via renale come alfadex invariato.
Studi sulla concentrazione di alprostadil e dei suoi metaboliti in vari organi e tessuti di ratto non hanno mostrato fenomeni di accumulo.
Viridal: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Viridal agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Viridal è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Viridal: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta:
Dopo singolo bolo intravenoso o intraarterioso la DL 50 è di circa 20 mg/Kg nel ratto e nel topo e circa 15 mg/Kg nei cani.
I principali sintomi tossici sono bradipnea, arrossamenti e diarrea.
Tossicità cronica:
Nel ratto dopo somministrazione di un bolo i.v. giornaliero per un periodo di 90 giorni la dose tossica più bassa è di poco inferiore a 60 mcg/Kg. Per via intraperitoneale non sono stati osservati effetti tossici al dosaggio giornaliero compreso tra 50 e 100 mcg/Kg, somministrato per 6 mesi.
Gli organi bersaglio per dosaggi altamente tossici, per esempio, 6000 mcg/Kg i.v. sono i testicoli ed i reni.
Dopo infusione i.a. nel cane di 6 ore/die per 30 giorni non sono stati osservati effetti tossici sistemici al dosaggio compreso tra 3,6 e 36 mcg/Kg; mentre con infusione i.v. di 2 ore una volta al giomo per 6 mesi, il dosaggio che non ha provocato effetti tossici, è compreso tra 15 e 45 mcg/Kg.
Le atrofie focali dei testicoli di cane, trattati con 45 mcg/Kg o più, possono essere correlate al principio attivo.
Nei primati non umani una dose di alprostadil tra 20 e 40 mcg, somministrata per via intracavernosa una volta al dì, per sei mesi, è stata ben tollerata senza effetti collaterali sistemici.
Localmente si può attribuire all’alprostadil al massimo una leggera esacerbazione della reazione infiammatoria, provocata dal trauma della iniezione giornaliera nel corpo cavernoso penieno.
Mutagenesi e cancerogenesi:
In diversi studi non si sono evidenziati rischi di mutagenesi sia per alprostadil che per alfadex.
Non sono stati eseguiti particolari studi di cancerogenesi, a causa principalmente dei risultati negativi degli studi di tossicità cronica e di mutagenesi considerando l’uso terapeutico.
Tossicità sull’attività riproduttiva:
Nei ratti non sono stati messi in evidenza effetti sulla riproduzione o sugli organi riproduttivi, dopo somministrazione i.p., una volta al giomo, di dosi fino a 200 mcg/Kg di alprostadil per un periodo di 60 – 90 giorni.
Nei primati non umani gli esami istologici non hanno evidenziato effetti collaterali sugli organi riproduttivi dopo una somministrazione intracavernosa una volta al giomo, di una dose fino a 40 mcg per 6 mesi.
Tollerabilità locale:
Studi sulla tollerabilità locale in conigli dopo iniezione intracavernosa singola o ripetuta di alprostadil o alprostadil alphadex e nelle scimmie dopo iniezione intracavernosa giornaliera per 6 mesi hanno mostrato generalmente una buona tollerabilità locale.
Possibili eventi avversi tipo ematomi e infiammazioni sono più probabilmente correlati alla procedura dell’iniezione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Viridal: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Viridal
Viridal: interazioni
L’uso di farmaci rilassanti la muscolatura liscia tipo la papaverina o altri farmaci che favoriscono l’erezione ed i bloccanti alfa-adrenergici, può causare il prolungamento dell’erezione; pertanto non dovrebbero essere usati contemporaneamente a VIRIDAL.
Gli effetti sia dei farmaci vasodilatatori che degli antiipertensivi possono essere potenziati.
I pazienti in trattamento con farmaci anticoagulanti (warfarina, eparina) sono maggiormente predisposti al sanguinamento dopo l’iniezione intracavernosa.
Viridal: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Viridal: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Coloro che guidano autoveicoli o utilizzano macchine devono sapere che VIRIDAL può in qualche raro caso causare ipotensione arteriosa con conseguente diminuzione dei tempi di reazione.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco