Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile (Omalizumab): sicurezza e modo d’azione
Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile (Omalizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Asma allergico
Xolair è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni.
Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE (immunoglobulina E) mediata (vedere paragrafo 4.2).
Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni)
Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV1
<80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2- agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria.
Bambini (da 6 a <12 anni di età)
Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria.
Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)
Xolair è indicato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi intranasali per il trattamento di adulti (età pari o superiore a 18 anni) con CRSwNP grave per i quali la terapia con i cortidosterodi intranasali non fornisce un controllo adeguato della malattia.
Orticaria cronica spontanea (CSU)
Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per il trattamento dell’orticaria cronica spontanea in pazienti adulti e adolescenti (età pari o superiore a 12 anni) con risposta inadeguata al trattamento con antistaminici H1.
Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per uso sistemico, codice ATC: R03DX05
Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato derivato dal DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all’immunoglobulina E (IgE) umana. L’anticorpo è una IgG1 kappa contenente regioni di supporto umane insieme a regioni complementari-determinanti di un anticorpo murino che si lega alle IgE.
Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)
Meccanismo d’azione
Omalizumab si lega alle IgE e previene il legame delle IgE al recettore ad alta affinità Fc?RI su basofili e mastociti, riducendo in tal modo la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica. Nei soggetti atopici il trattamento con omalizumab riduce anche il numero dei recettori Fc?RI situati sui basofili. . Il trattamento con Xolair inibisce l’infiammazione IgE mediata, come evidenziato dalla riduzione degli eosinofili nel sangue e nei tessuti e dalla riduzione dei mediatori dell’infiammazione, compresi IL-4, IL-5 e IL-13, da parte di cellule immunitarie innate, adattative e cellule non immunitarie.
Effetti farmacodinamici Asma allergico
Il rilascio in vitro di istamina dai basofili isolati dai soggetti trattati con Xolair si è ridotto di circa il 90% a seguito di stimolazione con un allergene rispetto ai valori precedenti al trattamento.
Negli studi clinici in pazienti con asma allergico, i livelli sierici di IgE libere si sono abbassati in maniera dipendente dalla dose entro un’ora dalla prima somministrazione e si sono mantenuti stabili tra una dose e l’altra. Un anno dopo la sospensione della somministrazione di Xolair, i livelli di IgE sono tornati ai livelli pre-trattamento e non è stato osservato alcun effetto rebound sui livelli di IgE dopo il periodo di eliminazione del medicinale.
Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)
Negli studi clinici in pazienti con CRSwNP, il trattamento con Xolair ha portato a una riduzione dei livelli serici di IgE libere (circa 95%) e un aumento dei livelli serici di IgE totali, in misura simile a quanto osservato nei pazienti con asma allergico. L’aumento dei livelli serici di IgE totali è dovuto alla formazione di complessi omalizumab-IgE che hanno una velocità di eliminazione più lenta rispetto alle IgE libere.
Orticaria cronica spontanea (CSU)
Meccanismo d’azione
Omalizumab si lega alle IgE e riduce i livelli di IgE libere. Di conseguenza, l’espressione dei recettori cellulari delle IgE (Fc?RI) diminuisce. Non è del tutto chiaro come ciò si traduca in un miglioramento dei sintomi della CSU.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici in pazienti con CSU, la massima soppressione di IgE libere è stata osservata dopo 3 giorni dalla somministrazione della prima dose sottocutanea. Dopo somministrazioni ripetute una volta ogni 4 settimane, i livelli sierici di IgE prima della somministrazione sono rimasti stabili tra
12 – 24 settimane di trattamento. Dopo l’interruzione di Xolair, i livelli di IgE libere hanno raggiunto i livelli precedenti il trattamento nell’arco di un periodo di follow-up senza trattamento di 16 settimane.
Efficacia e sicurezza clinica
Asma allergico
Adulti e adolescenti di età ?12 anni
L’efficacia e la sicurezza di Xolair sono state dimostrate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 28 settimane (studio 1) che ha coinvolto 419 pazienti asmatici allergici gravi, di età compresa tra 12 e 79 anni, che presentavano ridotta funzionalità polmonare (prevista FEV1 40-80%) e scarso controllo della sintomatologia asmatica nonostante il trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e un beta2-agonista a lunga durata d’azione. I pazienti eligibili avevano avuto esacerbazioni asmatiche multiple che richiedevano un trattamento con corticosteroidi sistemici oppure erano stati ricoverati in ospedale o erano ricorsi al pronto soccorso a causa di una grave esacerbazione asmatica nel corso dell’anno precedente, nonostante il trattamento continuo con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e con un beta2-agonista a lunga durata d’azione. Xolair per via sottocutanea o il placebo sono stati somministrati come terapia aggiuntiva a
>1.000 microgrammi di beclometasone dipropionato (o equivalente) oltre ad un beta2-agonista a lunga durata d’azione. Erano consentite terapie di mantenimento con corticosteroidi orali, teofillina e antagonisti dei leucotrieni (rispettivamente 22%, 27%, e 35% dei pazienti).
La frequenza di esacerbazioni asmatiche che richiedevano un trattamento con dosi relativamente alte di corticosteroidi sistemici rappresentava l’obiettivo primario. Omalizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 19% (p = 0,153). Ulteriori valutazioni che hanno dimostrato significatività statistica (p<0,05) a favore di Xolair comprendevano riduzioni delle esacerbazioni gravi (dove la funzionalità polmonare del paziente era ridotta al di sotto del 60% del valore migliore personale e richiedeva il trattamento con corticosteroidi sistemici) e visite d’emergenza collegate all’asma (comprendenti ricoveri ospedalieri, pronto soccorso, e visite mediche non programmate), e miglioramenti evidenziati nella valutazione complessiva del medico dell’efficacia del trattamento, Qualità della Vita correlata all’Asma (AQL), sintomatologia asmatica e funzionalità polmonare.
Nell’analisi di un sottogruppo, i pazienti con IgE totali pre-trattamento ?76 UI/mL avevano una maggior probabilità di ottenere un beneficio clinicamente significativo con Xolair. In questi pazienti dello studio 1 Xolair ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 40% (p = 0,002). Inoltre ulteriori pazienti della popolazione con IgE totali ?76 UI/mL nel programma di Xolair nell’asma grave avevano avuto risposte clinicamente significative. La Tabella 6 comprende i risultati sull’intera popolazione dello studio 1.
Tabella 6 Risultati dello studio 1
Intera popolazione dello studio 1
|
Xolair N=209 |
Placebo N=210 |
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|---|---|---|
|
Esacerbazioni asmatiche Frequenza per periodo di 28 settimane |
0,74 | 0,92 |
Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi
Esacerbazioni asmatiche gravi
19,4%, p = 0,153
Frequenza per periodo di 28 settimane 0,24 0,48
Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi
Visite d’emergenza
50,1%, p = 0,002
Frequenza per periodo di 28 settimane 0,24 0,43
Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi
43,9%, p = 0,038
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Valutazione complessiva del medico % dei pazienti che rispondono* |
60,5% | 42,8% | |
|---|---|---|---|
| Valore di p** | <0,001 | ||
|
Miglioramento della AQL % di pazienti con miglioramento ?0,5 |
60,8% | 47,8% | |
| Valore di p | 0,008 |
* marcato miglioramento o controllo completo
** valore di p per la distribuzione generale della valutazione
Lo studio 2 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Xolair in una popolazione di 312 pazienti asmatici allergici gravi che combaciava con la popolazione dello studio 1. Il trattamento con Xolair in questo studio in aperto ha portato ad una riduzione del 61% della frequenza di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative rispetto alla sola terapia antiasmatica in corso.
Quattro ulteriori ampi studi supportivi controllati verso placebo della durata da 28 a 52 settimane condotti su 1.722 adulti ed adolescenti (studi 3, 4, 5, 6) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di Xolair in pazienti con asma persistente grave. La maggior parte dei pazienti non era adeguatamente controllata, tuttavia riceveva una terapia antiasmatica concomitante ridotta rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2. Gli studi 3-5 usavano l’esacerbazione come obiettivo primario, mentre lo studio 6 valutava principalmente la riduzione dei corticosteroidi per via inalatoria.
Negli studi 3, 4 e 5 i pazienti trattati con Xolair presentavano una riduzione della frequenza di esacerbazioni asmatiche rispettivamente del 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) e 57,6% (p<0,001) rispetto al placebo.
Nello studio 6, i pazienti asmatici allergici significativamente più gravi trattati con Xolair sono riusciti a ridurre la dose di fluticasone a ?500 microgrammi/giorno senza deterioramento del controllo dell’asma (60,3%) rispetto al gruppo placebo (45,8%, p<0,05).
La qualità della vita è stata misurata usando il Questionario Juniper Asthma-related Quality of Life. Per tutti i sei studi vi è stato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale dei punteggi della qualità della vita per i pazienti Xolair rispetto al gruppo placebo o al controllo.
Valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico:
La valutazione complessiva del medico è stata effettuata in cinque studi sopracitati, come misura generale del controllo dell’asma espresso dal medico. Il medico ha potuto tener conto del picco di flusso espiratorio (PEF), dei sintomi diurni e notturni, dell’utilizzo dei farmaci di salvataggio, spirometria ed esacerbazioni. In tutti e cinque gli studi, una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con Xolair è stata ritenuta avere raggiunto un marcato miglioramento o un controllo completo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Bambini da 6 a <12 anni di età
I dati principali a supporto della sicurezza ed efficacia di Xolair nel gruppo di pazienti da 6 a <12 anni di età provengono da uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Studio 7).
Lo Studio 7 è uno studio controllato verso placebo che ha incluso uno specifico sottogruppo (N=235) di pazienti come definiti nella presente indicazione, trattati con dosi elevate di corticosteroidi inalatori (?500 µg/die di fluticasone o equivalente) in aggiunta ad un beta-agonista a lunga durata d’azione.
Una esacerbazione clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dei sintomi dell’asma a giudizio clinico dell’investigatore e comportava il raddoppio rispetto al basale della dose di corticosteroide inalatorio per almeno 3 giorni e/o il trattamento al bisogno con corticosteroidi sistemici (orali o per via endovenosa) per almeno 3 giorni.
Nel sottogruppo specifico di pazienti che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi inalatori, il tasso di esacerbazioni dell’asma è risultato significativamente inferiore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Alla settimana 24, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 34% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,662, p=0,047). Nel secondo periodo di 28 settimane di trattamento in doppio cieco, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 63% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,37, p<0,001).
Nel corso della settimana 52 del periodo di trattamento in doppio cieco (comprendente 24 settimane di trattamento con una dose fissa di steroidi e 28 settimane di trattamento con una dose variabile di steroidi) la differenza nelle percentuali tra i gruppi di trattamento è stata pari ad una riduzione relativa del 50% (rapporto tra le percentuali 0,504, p<0,001) delle esacerbazioni per i pazienti trattati con omalizumab.
Al termine delle 52 settimane di trattamento, il gruppo trattato con omalizumab ha mostrato una maggiore riduzione dell’uso di beta-agonisti al bisogno rispetto al gruppo trattato con placebo, sebbene la differenza tra i due gruppi di trattamento non sia risultata statisticamente significativa. Relativamente alla valutazione globale dell’efficacia del trattamento alla fine del periodo di
52 settimane di trattamento in doppio cieco, nel sottogruppo di pazienti gravi con alte dosi di corticosteroidi inalatori in associazione a beta-agonisti a lunga durata d’azione la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata “eccellente” è risultata maggiore mentre la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata “moderata “ o “scarsa” è risultata minore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo; la differenza tra i due gruppi è risultata statisticamente significativa (p<0,001), mentre non è risultata alcuna differenza nella valutazione soggettiva sulla qualità della vita dei pazienti tra il gruppo trattato con omalizumab e il gruppo trattato con placebo.
Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)
La sicurezza e l’efficacia di Xolair sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo in pazienti con CRSwNP (Tabella 8). I pazienti hanno ricevuto Xolair o placebo per via sottocutanea ogni 2 o 4 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo di mometasone intranasale per l’intera durata dello studio. Chirurgia nasale precedente o uso precedente di corticosteroidi sistemici non erano richiesti per l’inclusione negli studi. I pazienti hanno ricevuto Xolair o placebo per 24 settimane, seguite da un periodo di follow-up di 4 settimane. Le caratteristiche demografiche e al basale, comprese le comorbidità allergiche, sono descritte in Tabella 7.
Tabella 7 Caratteristiche demografiche e al basale degli studi clinici sui polipi nasali
| Parametro | Polipi nasali – Studio 1 N=138 | Polipi nasali – Studio 2 N=127 |
|---|---|---|
| Età media (anni) (DS) | 51,0 (13,2) | 50,1 (11,9) |
| % maschile | 63,8 | 65,4 |
|
Pazienti con uso di corticosteroide sistemico nell’anno precedente (%) |
18,8 | 26,0 |
|
Punteggio endoscopico bilaterale dei polipi nasali (NPS): media (DS), scala 0-8 |
6,2 (1,0) | 6,3 (0,9) |
|
Punteggio di congestione nasale (NCS): media (DS), scala 0-3 |
2,4 (0,6) | 2,3 (0,7) |
|
Punteggio del senso dell’olfatto: media (DS), scala 0-3 |
2,7 (0,7) | 2,7 (0,7) |
|
Punteggio totale SNOT-22: media (DS) scala 0-110 |
60,1 (17,7) | 59,5 (19,3) |
|
Conta eosinofila (cellule/µL): media (DS) |
346,1 (284,1) | 334,6 (187,6) |
| IgE totali UI/mL: media (DS) | 160,9 (139,6) | 190,2 (200,5) |
| Asma (%) | 53,6 | 60,6 |
| Lieve (%) | 37,8 | 32,5 |
| Moderato (%) | 58,1 | 58,4 |
| Grave (%) | 4,1 | 9,1 |
|
Patologia respiratoria esacerbata da aspirina (%) |
19,6 | 35,4 |
| Rinite allergica | 43,5 | 42,5 |
DS = deviazione standard; SNOT-22 = questionario del Sino-Nasal Outcome Test 22;
IgE = immunoglobulina E; UI = unità internazionali. Per NPS, NCS, e SNOT-22 punteggi elevati indicano una maggiore gravità della malattia.
Gli obiettivi co-primari erano il punteggio bilaterale dei polipi nasali (NPS) e il punteggio medio di congestione nasale giornaliera (NCS) alla settimana 24. In entambi gli studi clinici 1 e 2 sui polipi nasali, nei pazienti che hanno ricevuto Xolair sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al basale del NPS e della media settimanale del NCS alla settimana 24 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. I risultati degli studi 1 e 2 sui polipi nasali sono riportati in Tabella 8.
Tabella 8 Cambiamento alla settimana 24 rispetto al basale dei punteggi clinici negli studi polipi nasali 1, polipi nasali 2, e dati aggregati
|
Polipi nasali studio 1 |
Polipi nasali studio 2 |
Polipi nasali risultati aggregati |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Xolair | Placebo | Xolair | Placebo | Xolair | |
| N | 66 | 72 | 65 | 62 | 131 | 134 |
|
Punteggio dei polipi nasali |
||||||
| Media al basale | 6,32 | 6,19 | 6,09 | 6.44 | 6.21 | 6.31 |
| Variazione media | 0,06 | -1,08 | -0,31 | -0.90 | -0.13 | -0.99 |
| dei LS alla | ||||||
| settimana 24 | ||||||
| Differenza (95%) | -1,14 (-1,59, -0,69) | -0,59 (-1,05, -0,12) | -0,86 (-1,18, -0,54) | |||
| IC | ||||||
| Valore p | <0,0001 | 0,0140 | <0,0001 | |||
| Media settimanale | ||||||
| del punteggio di | ||||||
| congestione nasale | ||||||
| giornaliera | ||||||
| Media al basale | 2,46 | 2,40 | 2,29 | 2.26 | 2.38 | 2.34 |
| Variazione media | -0,35 | -0,89 | -0,20 | -0.70 | -0.28 | -0.80 |
| dei LS alla | ||||||
| settimana 24 | ||||||
| Differenza (95%) | -0,55 (-0,84, -0,25) | -0,50 (-0,80, -0,19) | -0,52 (-0,73, -0,31) | |||
| IC | ||||||
| Valore p | 0,0004 | 0,0017 | <0,0001 | |||
| TNSS | ||||||
| Media al basale | 9,33 | 8,56 | 8,73 | 8.37 | 9.03 | 8.47 |
| Variazione media | -1,06 | -2,97 | -0,44 | -2.53 | -0.77 | -2.75 |
| dei LS alla | ||||||
| settimana 24 | ||||||
| Differenza (95%) | -1,91 (-2,85, -0,96) | -2,09 (-3,00, -1,18) | -1,98 (-2,63, -1,33) | |||
| Valore p | 0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| SNOT-22 | ||||||
| Media al basale | 60,26 | 59,82 | 59,80 | 59.21 | 60.03 | 59.54 |
| Variazione media | -8,58 | -24,70 | -6,55 | -21.59 | -7.73 | -23.10 |
| dei LS alla | ||||||
| settimana 24 | ||||||
|
Differenza (95%) Valore p (DMI = 8.9) |
-16,12 (-21,86, -10,38) <0,0001 |
-15,04 (-21,26, -8,82) <0,0001 |
-15,36 (-19,57, -11,16) <0,0001 |
|||
| UPSIT | ||||||
| Media al basale | 13,56 | 12,78 | 13,27 | 12.87 | 13.41 | 12.82 |
| Variazione media | 0,63 | 4,44 | 0,44 | 4.31 | 0.54 | 4.38 |
| dei LS alla | ||||||
| settimana 24 | ||||||
| Differenza (95%) | 3,81 (1,38, 6,24) | 3,86 (1,57, 6,15) | 3,84 (2,17, 5,51) | |||
| Valore p | 0,0024 | 0,0011 | <0,0001 | |||
LS=minimi quadrati; CI = intervallo di confidenza; TNSS = punteggio totale dei sintomi nasali; SNOT-22 = questionario del Sino-Nasal Outcome Test 22; UPSIT = University of Pennsylvania Smell Identification Test; DMI = differenza minima importante.
Figura 1 Variazione media rispetto al basale del punteggio di congestione nasale e variazione media rispetto al basale del punteggio dei polipi nasali per gruppo di trattamento nello studio 1 e nello studio 2 sui polipi nasali
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0,25
Studio 1 / Placebo (N=66) Studio 1 / Omalizumab (N=72)
Studio 2 / Placebo (N=65) Studio 2 / Omalizumab (N=62)
0,25
Studio 1 / Placebo (N=66) Studio 1 / Omalizumab (N=72)
Studio 2 / Placebo (N=65) Studio 2 / Omalizumab (N=62)
Variazione media rispetto al basale del punteggio dei polipi nasali
Variazione media rispetto al basale del punteggio di congestione nasale
0,00 0,00
-0,25 -0,25
-0,50 -0,50
-0,75 -0,75
-1,00 -1,00
-1,25
Analisi di efficacia Analisi di efficacia
-1,25
Analisi di efficacia
Analisi di efficacia
secondaria
primaria
secondaria
primaria
| Basale 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | Basale 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Settimana | Settimana |
In un’analisi aggregata pre-specificata del farmaco al bisogno (corticosteroidi sistemici per ?3 giorni consecutivi o polipectomia nasale) durante il periodo di trattamento di 24 settimane, la proporzione di pazienti che hanno richiesto il farmaco al bisogno è stata inferiore per Xolair rispetto a placebo (2,3% verso 6,2%, rispettivamente). Il rapporto di probabilità di avere ricevuto il trattamento di soccorso per Xolair rispetto a placebo è stato 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). In entrambi gli studi non sono stati segnalati casi di chirurgia sino nasale.
Orticaria cronica spontanea (CSU)
L’efficacia e la sicurezza di Xolair sono state dimostrate in due studi randomizzati, controllati verso placebo, di fase III (studio 1 e 2) in pazienti con CSU che rimanevano sintomatici nonostante la terapia con antistaminici H1 a dosaggio approvato. Un terzo studio (studio 3) ha valutato principalmente la sicurezza di Xolair in pazienti con CSU che rimanevano sintomatici nonostante il trattamento con antistaminici H1 a dosi fino a quattro volte quella approvata e il trattamento con antistaminici H2 e/o LTRA. I tre studi hanno arruolato 975 pazienti di età compresa tra 12 e 75 anni (età media 42,3 anni; 39 pazienti 12-17 anni, 54 pazienti ?65 anni; 259 maschi e 716 femmine). Per tutti i pazienti era richiesto un controllo inadeguato dei sintomi, definito da un punteggio dell’attività urticante settimanale (UAS7, intervallo 0-42) ?16 e da un punteggio della gravità del prurito settimanale (che è un componente della UAS7; intervallo 0-21) ?8 durante i 7 giorni precedenti la randomizzazione, nonostante l’uso di un antistaminico per almeno 2 settimane prima.
Negli studi 1 e 2, i pazienti hanno avuto un punteggio medio della gravità del prurito settimanale compreso tra 13,7 e 14,5 al basale e un punteggio medio UAS7 di 29,5 e 31,7 rispettivamente. I pazienti nello studio 3 di sicurezza hanno avuto un punteggio medio della gravità del prurito settimanale di 13,8 e un punteggio medio UAS7 di 31,2 al basale. In tutti e tre gli studi, i pazienti hanno riferito di ricevere in media da 4 a 6 medicinali (antistaminici H1 inclusi) per i sintomi della CSU, prima dell’arruolamento nello studio. I pazienti sono stati trattati con Xolair 75 mg, 150 mg o 300 mg o placebo per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane per 24 e 12 settimane negli studi 1 e 2, rispettivamente, e 300 mg o placebo per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane per 24 settimane nello studio 3. Tutti gli studi hanno avuto un periodo di follow-up senza trattamento di 16 settimane.
L’obiettivo primario era la variazione dal basale alla settimana 12 del punteggio della gravità del prurito settimanale. Omalizumab alla dose di 300 mg ha ridotto il punteggio della gravità del prurito da 8,55 a 9,77 (p <0,0001) rispetto a una riduzione da 3,63 a 5,14 per il placebo (vedere Tabella 9). Risultati statisticamente significativi sono stati ulteriormente osservati nelle percentuali di risposta per UAS7 ?6 (alla settimana 12) che sono state maggiori per i gruppi di trattamento con 300 mg, variando da 52-66% (p<0,0001) rispetto a 11-19% per i gruppi placebo, e risposta completa (UAS7=0) è stata raggiunta dal 33-44% (p<0,0001) dei pazienti trattati con 300 mg rispetto al 5-9% dei pazienti nei gruppi placebo. Nei gruppi di trattamento con 300 mg i pazienti hanno raggiunto la maggior proporzione media di giorni liberi da angioedema dalla settimana 4 alla settimana 12, (91,0-96,1%; p<0,001) rispetto ai gruppi in placebo (88,1-89,2%). La variazione media dal basale alla settimana 12 del DLQI globale per i gruppi di trattamento con 300 mg è stata maggiore (p<0,001) rispetto al placebo mostrando un miglioramento che variava da 9,7-10,3 punti rispetto a 5,1-6,1 punti per i corrispondenti gruppi placebo.
Tabella 9 Variazione dal basale alla settimana 12 del punteggio della gravità del prurito settimanale, studi 1, 2 e 3 (popolazione mITT*)
| Placebo | Omalizumab 300 mg | |
|---|---|---|
|
Studio 1 N |
80 | 81 |
| Media (SD) | ?3,63 (5,22) | ?9,40 (5,73) |
|
Differenza dei LS medi vs. placebo1 |
– | ?5,80 |
| 95% CI per differenza | – | ?7,49,?4,10 |
|
Valore-P vs. placebo2 |
– | <0,0001 |
| Studio 2 | ||
| N | 79 | 79 |
| Media (SD) | ?5,14 (5,58) | ?9,77 (5,95) |
|
Differenza dei LS medi vs. placebo1 |
– | ?4,81 |
| 95% CI per differenza | – | ?6,49,?3,13 |
|
Valore-P vs. placebo2 |
– | <0,0001 |
|
Studio 3 N |
83 | 252 |
| Media (SD) | ?4,01 (5,87) | ?8,55 (6,01) |
|
Differenza dei LS medi vs. placebo1 |
– | -4,52 |
| 95% CI per differenza | – | ?5,97, ?3,08 |
|
Valore-P vs. placebo2 |
– | <0,0001 |
*Popolazione intent-to-treat modificata (mITT): ha incluso tutti i pazienti che erano stati randomizzati e che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
BOCF (Baseline Observation Carried Forward, riporto dell’osservazione al basale) è stata utilizzata per l’imputazione dei dati mancanti.
1 LS medio è stato stimato usando un modello ANCOVA. Le stratificazioni sono basate sul punteggio della gravità del prurito settimanale al basale (<13 vs. ?13) e sul peso al basale (<80 kg vs. ?80 kg).
2 valore-p deriva dal t-test ANCOVA.
La figura 2 mostra il punteggio medio della gravità del prurito settimanale nel tempo nello studio 1. I punteggi medi della gravità del prurito settimanale sono diminuiti significativamente con un effetto massimo intorno alla settimana 12 che si è mantenuto per il periodo di trattamento di 24 settimane.
Nello studio 3 i risultati sono stati simili.
In tutti i tre studi il punteggio medio della gravità del prurito settimanale è aumentato gradualmente durante il periodo di follow-up libero da trattamento della durata di 16 settimane, coerentemente con la ricomparsa dei sintomi. I valori medi alla fine del periodo di follow-up sono stati simili a quelli del gruppo placebo ma inferiori ai rispettivi valori medi al basale.
Figura 2 Punteggio medio della gravità del prurito settimananle nel tempo, studio 1 (popolazione mITT)
Settimana 12 Obiettivo primario
Placebo
Omalizumab 300 mg
<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..>
Punteggio medio della gravità del prurito settimanale
15
10
5
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Settimana
Somministrazione di Omalizumab o di placebo
BOCF= riporto dell’osservazione al basale; mITT=popolazione intention-to-treat modificata
Efficacia dopo 24 settimane di trattamento
L’entità dei risultati di efficacia osservati alla settimana 24 di trattamento è stata paragonabile a quanto osservato alla settimana 12:
Per il dosaggio di 300 mg, negli studi 1 e 3, la diminuzione media rispetto al basale del punteggio di gravità del prurito settimanale è stata 9,8 e 8,6, la proporzione di pazienti con UAS7?6 è stata 61,7% e 55,6%, e la proporzione di pazienti con risposta completa (UAS7=0) è stata 48,1% e 42,5%, rispettivamente (tutti p<0,0001, quando confrontati al placebo).
C’è una limitata esperienza clinica nel ritrattamento di pazienti con omalizumab.
I dati di studi clinici sugli adolescenti (da 12 a 17 anni) hanno incluso un totale di 39 pazienti, di cui 11 avevano ricevuto il dosaggio di 300 mg. I risultati per il dosaggio di 300 mg sono disponibili per 9 pazienti alla settimana 12 e 6 pazienti alla settimana 24 e mostrano una entità simile di risposta al trattamento con omalizumab rispetto alla popolazione adulta. La variazione media dal basale del punteggio di gravità del prurito settimanale ha mostrato una riduzione di 8,25 alla settimana 12 e di 8,95 alla settimana 24. Le percentuali di risposta sono state: 33% alla settimana 12 e 67% alla settimana 24 per UAS7=0, e 56% alla settimana 12 e 67% alla settimana 24 per UAS7?6.
Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
La farmacocinetica di omalizumab è stata studiata in pazienti adulti e adolescenti con asma allergico così come in pazientiadulti e adolescenti con CSU. Le caratteristiche farmacocinetiche generali di omalizumab sono simili in queste popolazioni di pazienti.
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea, omalizumab viene assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 62%. In seguito alla somministrazione di una dose singola per via sottocutanea in pazienti adulti ed adolescenti con asma o CSU, omalizumab è stato assorbito lentamente, raggiungendo il picco di concentrazione sierica dopo una media di 6-8 giorni. Nei pazienti asmatici, dopo la somministrazione di dosi multiple di omalizumab, le aree sotto la curva concentrazione sierica-tempo dal Giorno 0 al Giorno 14 allo stato stazionario sono state fino a 6 volte quelle registrate dopo la prima dose.
La farmacocinetica di omalizumab è lineare a dosi superiori a 0,5 mg/kg. Dopo la somministrazione di dosi di 75 mg, 150 mg o 300 mg ogni 4 settimane nei pazienti con CSU, le concentrazioni sieriche minime di omalizumab aumentano proporzionalmente con il livello di dose.
La somministrazione di Xolair sia in formulazione liquida che liofilizzata ha portato a un simile profilo di concentrazione-tempo di omalizumab nel siero.
Distribuzione
In vitro, omalizumab forma complessi di dimensioni limitate con le IgE. Complessi di precipitazione e complessi di peso molecolare superiore a un milione di dalton non sono stati osservati in vitro o in vivo. Sulla base della farmacocinetica di popolazione, la distribuzione di omalizumab è stata simile nei pazienti asmatici e in quelli con CSU. Il volume apparente di distribuzione nei pazienti con asma dopo somministrazione sottocutanea è stato di 78 ± 32 mL/kg.
Eliminazione
La clearance dell’omalizumab coinvolge i processi di clearance delle IgG nonchè la clearance tramite legami specifici e formazione di complessi con il suo ligando bersaglio, IgE. L’eliminazione per via epatica delle IgG comprende la degradazione nel sistema reticoloendoteliale e nelle cellule endoteliali. Le IgG immodificate vengono inoltre escrete nella bile. Nei pazienti asmatici l’emivita di eliminazione sierica dell’omalizumab è in media di 26 giorni, con clearance apparente media di
2,4 ? 1,1 mL/kg/giorno. Il raddoppio del peso corporeo ha approssimativamente raddoppiato la clearance apparente. Sulla base di simulazioni di farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con CSU l’emivita di eliminazione sierica di omalizumab allo steady-state è stata in media di 24 giorni e la clearance apparente allo steady-state per un paziente di 80 kg è stata 3,0 mL/kg/die.
Caratteristiche in popolazioni di pazienti
Età, Razza/etnia, Sesso, Indice di massa corporea
Pazienti con asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)
La farmacocinetica di popolazione di omalizumab è stata analizzata al fine di valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Le analisi di questi dati limitati indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in base ad età (6-76 anni per i pazienti con asma allergico; 18-75 anni per i pazienti con CRSwNP), razza/etnia, sesso o indice di massa corporea (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con CSU
Sulla base di farmacocinetica di popolazione, sono stati valutati gli effetti delle caratteristiche demografiche e di altri fattori sull’esposizione a omalizumab. Inoltre sono stati valutati effetti covariati mediante l’analisi della relazione tra le concentrazioni di omalizumab e le risposte cliniche. Queste analisi indicano che nei pazienti con CSU non è necessario un aggiustamento della dose in base all’età (12-75 anni), razza/etnicità, sesso, peso corporeo, indice di massa corporea, IgE basali, autoanticorpi anti-Fc?RI o uso concomitante di antistaminici H2 o LTRA.
Compromissione renale ed epatica
Non esistono dati di farmacocinetica o farmacodinamica in pazienti con asma allergico o con CSU affetti da compromissione renale o epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
La sicurezza di omalizumab è stata studiata nelle scimmie cynomolgus, dato che omalizumab si lega alle IgE delle scimmie cynomolgus ed umane con simile affinità. Anticorpi all’omalizumab sono stati ritrovati in alcune scimmie in seguito a somministrazione sottocutanea o endovenosa ripetuta.
Tuttavia, non è stata osservata tossicità apparente, quale malattia mediata da immunocomplessi o citotossicità complemento-dipendente. Non è stata osservata una risposta anafilattica dovuta alla degranulazione dei mastociti nelle scimmie cynomolgus.
La somministrazione cronica di omalizumab fino a dosi di 250 mg/kg (almeno 14 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg secondo la tabella sulle dosi raccomandate) è stata ben tollerata nei primati non umani (animali sia adulti che giovani), con eccezione di una diminuzione della conta piastrinica legata alla dose e dipendente dall’età, con maggior sensibilità negli animali giovani. La concentrazione sierica necessaria per ottenere una riduzione del 50% delle piastrine rispetto al basale nelle scimmie cynomolgus adulte era approssimativamente da 4 a 20 volte più elevata rispetto alle concentrazioni sieriche cliniche massime previste. Inoltre sono state osservate emorragie acute ed infiammazioni ai siti di iniezione nelle scimmie cynomolgus.
Non sono stati condotti studi formali di cancerogenesi con omalizumab.
Negli studi di riproduzione nelle scimmie cynomolgus, dosi sottocutanee fino a 75 mg/kg per settimana (almeno 8 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg per un periodo di
4 settimane) non hanno provocato tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità, se somministrate durante tutto il periodo di organogenesi e non hanno provocato effetti avversi sulla crescita fetale o neonatale, se somministrate durante la tarda gestazione, il parto e l’allattamento.
Omalizumab è escreto nel latte materno delle scimmie cynomolgus. I livelli di omalizumab rilevati nel latte erano pari allo 0,1,5% della concentrazione sierica materna.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: interazioni
Poiché le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti, Xolair può indirettamente diminuire l’efficacia dei medicinali per il trattamento delle infezioni elmintiche o delle infezioni sostenute da altri parassiti (vedere paragrafo 4.4).
Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)
Negli studi clinici Xolair è stato usato in concomitanza con mometasone spray intranasale, come da protocollo. Altri medicinali comunemente usati in concomitanza includono altri corticosteroidi intranasali, broncodilatatori, antistaminici, antagonisti del recettore dei leucotrieni, anestetici adrenergici/simpaticomimetici e anestetici nasali locali. Non ci sono state indicazioni che la sicurezza di Xolair sia stata alterata dall’uso concomitante con questi altri medicinali comunemente usati.
Asma allergico
Negli studi clinici Xolair è stato usato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti per via inalatoria a breve e lunga durata d’azione, antagonisti dei leucotrieni, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l’alterazione della sicurezza di Xolair con questi altri medicinali antiasmatici di uso comune. Sono disponibili dati limitati circa l’utilizzo di Xolair in associazione a immunoterapia specifica (terapia iposensibilizzante). In uno studio clinico durante il quale Xolair è stato somministrato in concomitanza ad una immunoterapia, la sicurezza e l’efficacia di Xolair associato all’immunoterapia specifica non sono risultate diverse da quelle di Xolair in monoterapia.
Orticaria cronica spontanea (CSU)
In studi clinici nella CSU, Xolair è stato utilizzato in associazione con antistaminici (anti-H1, anti-H2) e antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA). Non vi è stata alcuna evidenza di alterazione della sicurezza di omalizumab quando utilizzato con questi medicinali rispetto al suo noto profilo di sicurezza nell’asma allergico. Inoltre un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato effetti rilevanti degli antistaminici H2 e dei LTRA sulla farmacocinetica di omalizumab (vedere
paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica
Studi clinici nella CSU hanno incluso alcuni pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni che assumevano Xolair in associazione con antistaminici (anti-H1, anti-H2) e LTRA. Non sono stati condotti studi in bambini al di sotto dei 12 anni.
Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Xolair non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco