Yervoy: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Ipilimumab): sicurezza e modo d’azione

Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Ipilimumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Melanoma

YERVOY in monoterapia è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.4).

YERVOY in associazione con nivolumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.

Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) per l’associazione di nivolumab ed ipilimumab è stato stabilito solo in pazienti con una bassa espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Carcinoma a cellule renali (RCC)

YERVOY in associazione con nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermedio/sfavorevole (vedere paragrafo 5.1).

Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?

Ma come funziona Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC11. Meccanismo d’azione

L’antigene 4 del linfocita T citotossico (CTLA-4) è un regolatore chiave dell’attività delle cellule T. Ipilimumab è un inibitore del checkpoint immunitario CTLA-4 che blocca il segnale inibitorio delle cellule T indotto dalla via del CTLA-4, aumentando il numero di cellule T effettrici reattive che si mobilitano per sferrare un attacco immunitario diretto delle cellule T alle cellule tumorali. Il blocco del CTLA-4 può anche ridurre la funzione delle cellule T regolatrici, il che può contribuire ad una risposta immunitaria anti tumorale. Ipilimumab può selettivamente eliminare le cellule T regolatrici nella sede del tumore, portando ad un aumento del rapporto intratumorale

cellule T effettrici/cellule T regolatrici che conduce alla morte della cellula tumorale. Effetti farmacodinamici

Nei pazienti affetti da melanoma che hanno ricevuto ipilimumab, la conta linfocitaria assoluta (ALC) media nel sangue periferico è aumentata durante tutto il periodo del dosaggio di induzione. Negli studi di Fase 2, tale aumento è stato dose-dipendente. Nello Studio MDX010-20 (vedere paragrafo 5.1), ipilimumab 3 mg/kg, somministrato con o senza gp100, ha aumentato la conta linfocitaria assoluta (ALC) durante tutto il periodo del dosaggio di induzione, ma non sono state osservate variazioni significative della conta linfocitaria assoluta (ALC) nel gruppo di controllo costituito dai pazienti che hanno ricevuto il solo vaccino peptidico sperimentale gp100.

Nel sangue periferico dei pazienti affetti da melanoma, un aumento medio della percentuale di cellule T attivate HLA-DR+ CD4+ e CD8+ è stato osservato dopo il trattamento con ipilimumab, coerentemente con il suo meccanismo d’azione. È stato inoltre osservato un aumento medio della percentuale delle cellule T della memoria centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ e CD8+ ed un aumento medio più modesto ma significativo della percentuale di cellule T della memoria effettrice

(CCR7- CD45RA-) CD8+ dopo il trattamento con ipilimumab. Efficacia e sicurezza clinica

Ipilimumab in associazione con nivolumab

Per ulteriori informazioni sull’efficacia clinica e la sicurezza associate alle raccomandazioni posologiche di nivolumab quando somministrato in monoterapia dopo la terapia in associazione con ipilimumab, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab.

Sulla base del modello dose/esposizione che valuta l’efficacia e la sicurezza, non vi sono differenze clinicamente significative nell’efficacia e nella sicurezza tra una dose di nivolumab di 240 mg ogni 2 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane. Inoltre, sulla base di queste valutazioni, non ci sono state

differenze clinicamente significative tra una dose di nivolumab di 480 mg ogni 4 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane nel melanoma avanzato e nell’RCC.

Studi clinici con ipilimumab in monoterapia

Melanoma

Il vantaggio in termini di sopravvivenza globale di ipilimumab alla dose consigliata di 3 mg/kg, nei pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) precedentemente trattati, è stato dimostrato in uno studio di Fase 3 (MDX010-20). I pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC, metastasi cerebrali attive, virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B ed epatite C non sono stati inclusi nello studio clinico MDX010-20. Gli studi clinici escludevano i pazienti con ECOG performance status > 1 e melanoma delle mucose. Sono stati esclusi anche i pazienti senza metastasi epatiche che presentavano valori basali di AST > 2,5 x LSN, i pazienti con metastasi epatiche che presentavano valori basali di AST > 5 x LSN e i pazienti con bilirubina totale al basale ? 3 x LSN.

Per i pazienti con una storia di patologia autoimmune, vedere anche il paragrafo 4.4.

MDX010-20

Uno studio in doppio cieco di Fase 3 ha arruolato pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o avanzato) trattati in precedenza con regimi contenenti una o più delle seguenti sostanze: IL-2, dacarbazina, temozolomide, fotemustina o carboplatino. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1:1 a ricevere 3 mg/kg di ipilimumab + un vaccino peptidico sperimentale gp100 (gp100), 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia o gp100 da solo. Tutti i pazienti erano di tipo HLA-A2*0201; questo tipo di HLA supporta la presentazione della gp100 nel sistema immunitario. I pazienti erano stati arruolati indipendentemente dal loro status di mutazione BRAF al basale. I pazienti hanno ricevuto ipilimumab ogni 3 settimane per 4 dosi, in base alla tollerabilità (terapia di induzione). I pazienti che hanno presentato un evidente aumento della massa tumorale prima del completamento del periodo di induzione ed un performance status adeguato, hanno continuato la terapia di induzione, come tollerata. La risposta tumorale a ipilimumab è stata valutata, approssimativamente alla settimana 12, dopo il completamento della terapia di induzione.

Un trattamento aggiuntivo con ipilimumab (ri-trattamento) è stato offerto a quei pazienti in

progressione di malattia (PD) dopo una risposta clinica iniziale (PR o CR) o dopo malattia stabile (SD) (secondo i criteri OMS modificati) > 3 mesi dalla prima valutazione del tumore. Come endpoint primario è stata considerata la OS nel Gruppo ipilimumab + gp100 vs il gruppo gp100. Come principali endpoint secondari sono state considerate la OS nel Gruppo ipilimumab + gp100 vs gruppo ipilimumab in monoterapia e la OS nel gruppo ipilimumab in monoterapia vs gruppo gp100.

Complessivamente sono stati randomizzati 676 pazienti: 137 al gruppo ipilimumab in

monoterapia, 403 al gruppo ipilimumab + gp100 e 136 al gruppo gp100 da solo. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto tutte le 4 dosi durante l’induzione. Trentadue pazienti hanno ricevuto un

ri-trattamento: 8 nel gruppo ipilimumab in monoterapia, 23 nel gruppo ipilimumab + gp100 e 1 nel gruppo gp100. La durata del follow-up è stata di 55 mesi. Le caratteristiche al basale sono risultate ben equilibrate tra tutti i gruppi. L’età mediana era di 57 anni. La maggior parte dei pazienti (71-73%) era affetta da una malattia in stadio M1c ed il 37-40% dei pazienti presentava valori elevati di lattato deidrogenasi (LDH) al basale. Un totale di 77 pazienti presentava un’anamnesi positiva per metastasi cerebrali precedentemente trattate.

I regimi contenenti ipilimumab hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di OS rispetto al gruppo di controllo gp100. L’hazard ratio (HR) per il confronto della OS fra gruppo ipilimumab in monoterapia e gruppo gp100 è stato di 0,66 (IC al 95%: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Dall’analisi di sottogruppo, il beneficio osservato in termini di OS è stato coerente tra la maggior parte dei sottogruppi di pazienti (stadio-M [metastasi], precedente interleuchina-2, LDH al basale, età, sesso, tipo e numero di precedenti terapie). Tuttavia, per le donne con più di 50 anni di età, i dati che supportano un beneficio di ipilimumab in termini di OS sono stati limitati. Poichè l’analisi dei sottogruppi ha incluso solo un piccolo numero di pazienti, da questi dati non possono essere tratte delle conclusioni definitive.

I tassi mediani e stimati di OS a 1 anno e 2 anni sono indicati nella Tabella 8.

Tabella 8: Sopravvivenza globale (OS) in MDX010-20
Ipilimumab 3 mg/kg
n= 137
gp100 a
n= 136
Mediana Mesi (IC al 95%) 10 mesi
(8,0-13,8)
6 mesi
(5,5-8,7)
OS a 1 anno % (IC al 95%) 46% (37,0-54,1) 25% (18,1-32,9)
OS a 2 anni % (IC al 95%) 24% (16,0-31,5) 14% (8,0-20,0)

a Il vaccino peptidico gp100 è un controllo sperimentale.

Nel Gruppo ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia, la OS mediana è stata di 22 mesi e 8 mesi rispettivamente per i pazienti con SD e per i pazienti con PD. Al momento della presente analisi, non sono state raggiunte le mediane per i pazienti con CR o PR.

Nei pazienti per i quali è stato necessario un ri-trattamento, il BORR si è attestato al 38% (3 pazienti su 8) nel gruppo ipilimumab in monoterapia ed allo 0% nel gruppo gp100. Il tasso di controllo della malattia (DCR) (definito come CR+PR+SD) è stato del 75% (6 pazienti su 8) e dello 0% rispettivamente. A causa del numero limitato di pazienti in queste analisi, non possono essere tratte delle conclusioni definitive relativamente all’efficacia di ipilimumab nel ri-trattamento.

Lo sviluppo o il mantenimento dell’attività clinica dopo il trattamento con ipilimumab sono risultati simili con o senza l’uso di corticosteroidi sistemici.

CA184-169

Uno studio in doppio cieco di Fase 3 che ha arruolato pazienti con melanoma non resecabile di Stadio III o IV precedentemente trattati o non trattati. Sono stati randomizzati un totale di 727 pazienti, 362 a ricevere ipilimumab 3 mg/kg e 365 a ricevere ipilimumab 10 mg/kg, ogni 3 settimane per 4 dosi. La OS mediana (95% IC) è stata di 16 mesi (11,63; 17,84) nel gruppo ipilimumab 10 mg/kg, e

di 12 mesi (9,86; 13,27) nel gruppo ipilimumab 3 mg/kg. Il confronto tra la sopravvivenza globale nel gruppo ipilimumab 10 mg/kg e quella nel gruppo ipilimumab 3 mg/kg ha mostrato un

HR = 0,84 (95% IC: 0,70; 0,99; P-value = 0,04). Tra il gruppo 10 mg/kg e quello 3 mg/kg non sono state osservate differenze statisticamente significative nella sopravvivenza libera da progressione (PFS). (HR 0,89 con un IC al 95% pari a 0,76; 1,04 ed un log-rank test P-value = 0,1548). Nei gruppi 10 mg/kg e 3 mg/kg il BORR è stato simile. Il BORR è stato del 15,3% (95% IC: 11,8; 19,5) nel gruppo 10 mg/kg e del 12,2% (95% IC: 9,0; 16,0) nel gruppo 3 mg/kg. La dose di ipilimumab di

10 mg/kg è stata associata ad un più alto tasso di reazioni avverse rispetto alla dose di 3 mg/kg. Le frequenze delle reazioni avverse gravi nei gruppi 10 mg/kg e 3 mg/kg sono state 37% e 18%, e le 3 reazioni avverse gravi più comuni sono state diarrea (10,7% vs 5,5%), colite (8,0% vs 3,0%), ed ipofisite (4,4% vs 1,9%). Reazioni avverse che hanno portato ad interruzione del trattamento nei gruppi 10 mg/kg e 3 mg/kg si sono verificate nel 31% e nel 19% dei pazienti, con reazioni avverse che hanno portato a decesso in 4 e 2 pazienti, rispettivamente.

Alla dose raccomandata di 3 mg/kg, la OS mediana nel sottogruppo donne con età ? a 50 anni è stata simile a quella osservata nella popolazione complessiva: (11,40 vs 11,53 mesi). La OS mediana alla dose raccomandata di 3 mg/kg nel sottogruppo con metastasi cerebrali al basale è stata di 5,67 mesi.

Altri studi con ipilimumab in monoterapia

Melanoma

CA184332 e CA184338

La OS di ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia in pazienti naive alla chemioterapia derivante da studi clinici di fase 2 e 3 (N= 78; randomizzati) e nei pazienti naive al trattamento (N= 273 e N= 157) in due studi osservazionali retrospettivi è stata generalmente coerente. Nei due studi osservazionali, il 12,1% ed il 33,1% dei pazienti aveva metastasi cerebrali al momento della diagnosi di melanoma avanzato.

La OS mediana ed il tasso di sopravvivenza stimato a 1 anno, a 2 anni, a 3 anni e a 4 anni sono mostrati nella Tabella 9. Il tasso di sopravvivenza stimato ad 1 anno, a 2 anni e a 3 anni nei pazienti naive alla chemioterapia (N= 78), derivante da studi clinici di fase 2 e 3, è stato rispettivamente del 54,1% (IC al 95%: 42,5 – 65,6), del 31,6% (IC al 95%: 20,7 – 42,9) e del 23,7%

(IC al 95%: 14,3 – 34,4).

Tabella 9: Sopravvivenza globale negli studi osservazionali
CA184338 n= 273 CA184332 n= 157
OS mediana (95% IC) 14 mesi
(12,8-18,7)
10 mesi
(7,0-12,8)
OS a 1 anno % (IC al 95%) 59% (52,5-64,3) 44% (35,5-51,4)
Tabella 9: Sopravvivenza globale negli studi osservazionali
CA184338 n= 273 CA184332 n= 157
OS a 2 anni % (IC al 95%) 39% (33,1-44,8) 26% (18,9-33,3)
OS a 3 anni % (IC al 95%) 31% (25,5-36,7) 22% (15,5-29,2)
OS a 4 anni % (IC al 95%) 26% (20,4-31,3) 22% (15,5-29,2)

Nello studio CA184332 i pazienti con metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 7 mesi (95% IC: 5,06 – 12,81) ed i pazienti senza metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 14,1 mesi (95% IC: 9,96-Non stimata).

Nello studio CA184338 i pazienti con metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 6,3 mesi (95% IC: 3,2 – 12,0) ed i pazienti senza metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 17,7 mesi (95% IC: 13,6-12,1).

Il beneficio di sopravvivenza a lungo termine del trattamento con ipilimumab (alla dose di 3 mg/kg) è stato dimostrato attraverso l’analisi aggregata dei dati di OS derivanti dagli studi clinici in pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati e naive al trattamento (N = 965). Le curve di Kaplan- Meier per l’OS hanno rivelato un plateau con inizio intorno all’anno 3 (tasso OS = 21% [95% IC: 17- 24]) che si è esteso in alcuni pazienti fino a 10 anni (vedere Fìgura 1).

Sopravvivenza Globale (proporzione)

Figura 1: Sopravvivenza Globale con ipilimumab 3 mg/kg nell’analisi aggregata

3,0

mg/kg

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Tempo (mesi)

N. a Rischio
3,0
mg/kg
965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0

Studi clinici con ipilimumab in associazione con nivolumab

Melanoma

Studio randomizzato di fase 3 su ipilimumab in associazione con nivolumab o di nivolumab in monoterapia vs. ipilimumab come monoterapia (CA209067)

La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg o nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco

(CA209067). Le differenze tra i due gruppi di trattamento contenenti nivolumab sono state valutate in maniera descrittiva. Questo studio includeva pazienti adulti con melanoma confermato non resecabile di stadio III o stadio IV. I pazienti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1. Sono stati arruolati i pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica anti-tumorale per il melanoma non resecabile o metastatico. Una precedente terapia adiuvante o neo-adiuvante era consentita se era stata completata almeno 6 settimane prima della randomizzazione. I pazienti con malattia autoimmune in atto, melanoma oculare/uveale o metastasi cerebrali o leptomeningee attive sono stati esclusi dallo studio.

Un totale di 945 pazienti sono stati randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione con nivolumab (n = 314), nivolumab in monoterapia (n = 316) o ipilimumab in monoterapia (n = 315). I pazienti nel braccio di associazione hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg in un periodo di 60 minuti e ipilimumab

3 mg/kg in un periodo di 90 minuti somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguite da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio

nivolumab in monoterapia hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito dal placebo ogni 2 settimane. La randomizzazione è stata stratificata per espressione di PD-L1 (? 5% vs. < 5% espressione sulla membrana della cellula tumorale), stato BRAF e stadio M secondo il sistema di stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC). Il trattamento è continuato fino a quando si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le rivalutazioni del tumore sono state condotte

12 settimane dopo la randomizzazione e quindi ogni 6 settimane per il primo anno ed ogni

12 settimane successivamente. Le misure di esito co-primario erano la sopravvivenza libera da progressione e l’OS. Sono stati inoltre valutati l’ORR e la durata della risposta.

Le caratteristiche al basale tra i tre gruppi di trattamento erano bilanciate. L’età mediana era pari a

61 anni (range: 18-90 anni), il 65% dei pazienti erano maschi ed il 97% erano bianchi. Il performance status ECOG era pari a 0 (73%) o 1 (27%). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in

stadio IV secondo AJCC (93%); il 58% aveva una malattia M1c all’ingresso nello studio. Il 22% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante. Il 32% dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF positiva; il 26,5% dei pazienti aveva un’espressione del tumore sulla membrana cellulare PD-L1 ? 5%. Il 4% dei pazienti aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali ed il 36% dei pazienti aveva un livello di LDH al basale superiore al limite superiore della norma (LSN) all’ingresso nello studio. Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i tre gruppi di trattamento. L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

I risultati della PFS (con un follow-up minimo di 18 mesi) sono mostrati nella Figura 2 (tutta la popolazione randomizzata), nella Figura 3 (cut-off del PD-L1 tumorale del 5%) e nella Figura 4 (cut-off del PD-L1 tumorale dell’1%).

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Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 2: Sopravvivenza libera da progressione (CA209067)

Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (Mesi) Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + Ipilimumab

314 219 174 156 133 126 103 48 8 0

Nivolumab

316 177 148 127 114 104 94 46 8 0

Ipilimumab

315 137 78 58 46 40 25 15 3 0

– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 161/314), mediana e 95% IC: 11,50 (8,90; 22,18).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 49% (44; 55)

?????? Nivolumab (eventi: 183/316), mediana e 95% IC: 6,87 (4,34; 9,46).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 42% (36; 47)

– – -? Ipilimumab (eventi: 245/315), mediana e 95% IC: 2,89 (2,79; 3,42)

Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 18% (14; 23)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab (analisi primaria) -HR (99,5% IC): 0,42 (0,32; 0,56) p-value: < 0,0001

Nivolumab vs. ipilimumab (analisi primaria) – HR (99,5% IC): 0,55 (0,42; 0,73); p-value: < 0,0001

Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab (analisi descrittiva) – HR (95% IC): 0,76 (0,62; 0,95)

Figura 3: Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 5% (CA209067)

Probabilità di sopravvivenza libera da

progressione

Espressione PD-L1 < 5%

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Sopravvivenza libera da progressione (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

210 142 113 101 86 81 69 31 5 0

Nivolumab

208 108 89 75 69 62 55 29 7 0

Ipilimumab

202 82 45 34 26 22 12 7 0 0

– – -* Nivolumab+Ipilimumab (eventi 111/210), mediana e 95% IC : 11,10 (7,98; 22,18)

?????? Nivolumab (eventi: 125/208), mediana e 95% IC: 5,32 (2,83; 7,06)

– – -? Ipilimumab (eventi: 159/202), mediana e 95% IC: 2,83 (2,76; 3,09)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,42 (0,33; 0,54)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,57 (0,45; 0,72)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 0,74 (0,58; 0,96)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Espressione PD-L1 ? 5%

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Sopravvivenza libera da progressione (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

68 53 44 39 33 31 22 13 3 0

Nivolumab

80 57 51 45 39 37 36 16 1 0

Ipilimumab

75 40 21 17 14 12 8 6 2 0

– – -* Nivolumab+Ipilimumab (eventi: 29/68), mediana e 95% IC: N.A. (9,72; N,A.)

?????? Nivolumab (eventi: 38/80), mediana e 95% IC: 21,95 (8,90; N.A.)

– – -? Ipilimumab (eventi: 57/75), mediana e 95% IC: 3,94 (2,79; 4,.21)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,35 (0,22; 0,55)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,41 (0,27; 0,62)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 0,87 (0,54; 1,41)

Figura 4: Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 1% (CA209067)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Espressione PD-L1 < 1%

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Sopravvivenza libera da progressione (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

123 82 65 59 50 46 41 18 4 0

Nivolumab

117 50 43 35 33 29 27 11 3 0

Ipilimumab

113 39 20 15 12 10 4 3 0 0

– – -* Nivolumab+Ipilimumab (eventi 63/123), mediana e 95% IC : 11,24 (6,93; 23,03)

?????? Nivolumab (eventi: 77/117), mediana e 95% IC: 2,83 (2,76; 5,13)

– – -? Ipilimumab (eventi: 87/113), mediana e 95% IC: 2,79 (2,66; 2,96)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,39 (0,28; 0,54)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,65 (0,48; 0,88)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 0,60 (0,43; 0,84)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Espressione PD-L1 ? 1%

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Sopravvivenza libera da progressione (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

155 113 92 81 69 66 50 26 4 0

Nivolumab

171 115 97 85 75 70 64 34 5 0

Ipilimumab

164 83 46 36 28 24 16 10 2 0

– – -* Nivolumab+Ipilimumab (eventi: 77/155), mediana e 95% IC: 12,35 (8,74; N.A.)

?????? Nivolumab (eventi: 86/171), mediana e 95% IC: 14,00 (7,03; N.A.)

– – -? Ipilimumab (eventi: 129/164), mediana e 95% IC: 3,91 (2,83; 4,17)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,42 (0,31; 0,55)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,44 (0,34; 0,58)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 0,94 (0,69; 1,28)

L’analisi finale dell’OS è stata effettuata quando tutti i pazienti avevano follow-up minimo di 28 mesi. Un’analisi aggiuntiva effettuata ad un follow-up minimo di 36 mesi mostra risultati dell’OS consistenti con quelli dell’analisi iniziale. I risultati dell’OS derivanti da queste analisi di follow-up sono mostrati nella Figura 5 (tutti i randomizzati), nella Figura 6 (cut-off per il PD-L1 all’1% valutato a livello tumorale), e nella Tabella 10 (cut-off per il PD-L1 al 5% valutato a livello tumorale).

L’analisi dell’OS non era stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive. Una terapia sistemica successiva era stata ricevuta dal 31,8%, 44,3% e dal 62,2% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio in associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab. Un’immunoterapia successiva (inclusa terapia anti-PD1, anticorpi anti-CTLA-4 o altra immunoterapia) era stata ricevuta dal 14,6%, 29,1%, e 44,1% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio in associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab.

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 5 Sopravvivenza globale (CA209067) – Follow-up minimo di 36 mesi

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Sopravvivenza globale (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

314 292 265 247 226 221 209 200 198 192 186 180 177 131 27 3 0
Nivolumab
316 292 265 244 230 213 201 191 181 175 171 163 156 120 28 0 0
Ipilimumab
315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 68 20 2 0

– – -*- – – – Nivolumab+ipilimumab (eventi: 139/314), mediana e 95% IC: N.A. (38,18; N,A.)

Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 73% (68;78), 24 mesi: 64% (59; 69) e 36 mesi: 58% (52; 63)

?????? Nivolumab (eventi: 158/316), mediana e 95% IC: 37,59 mesi (29,08; N.A.)

Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 74% (69; 79), 24 mesi: 59% (53; 64) e 36 mesi: 52% (46; 57)

– – -?- – – Ipilimumab (eventi: 206/315), mediana e 95% IC: 19,94 mesi (16,85; 24,61)

Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 67% (61; 72), 24 mesi: 45% (39; 50) e 36 mesi: 34% (29; 39)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab (analisi primaria) – HR (95% IC): 0,55 (0,45; 0,69); p-value: <0,0001

Nivolumab vs ipilimumab (analisi primaria) – HR (95% IC): 0,65 (0,53; 0,80); p-value: <0,0001

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab (analisi descrittiva) – HR (95% IC): 0,85 (0,68; 1,07)

Figura 6: Sopravvivenza globale per espressione PD-L1: cut off del 1% (CA209067) – Follow-up minimo di 36 mesi

Probabilità di sopravvivenza globale

Espressione PD-L1 < 1%

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Sopravvivenza globale (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

123 113 102 91 82 82 79 74 74 72 70 67 65 50 11 2 0

Nivolumab

117 103 86 76 73 65 62 59 57 55 53 51 49 37 7 0 0

Ipilimumab

113 96 87 79 71 61 57 50 44 43 36 34 33 24 8 1 0

– – -*- – – – Nivolumab+Ipilimumab (eventi: 59/123), mediana e 95% IC: N.A. (26,45; N,A.)

?????? Nivolumab (eventi: 71/117), mediana e 95% IC : 23,46 mesi (13,01; 36,53)

– – -?- – – Ipilimumab (eventi: 77/113), mediana e 95% IC: 18,56 mesi (13,67; 23,20)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,59 (0,42; 0,82)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,84 (0,61; 1,16)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 0,70 (0,49; 0,99)

Probabilità di sopravvivenza globale

Espressione PD-L1 ? 1%

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Sopravvivenza globale (Mesi)

155 144 132 127 116 112 105 102 101 99 96 94 93 66 14 1 0
Nivolumab
171 165 158 148 139 131 122 117 112 109 108 102 99 76 18 0 0
Ipilimumab
164 155 137 125 113 101 88 82 76 73 67 64 58 38 10 0 0

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

– – -*- – – – Nivolumab+Ipilimumab (eventi: 63/155), mediana e 95% IC: N.A. (39,06; N,A.)

?????? Nivolumab (eventi: 71/171), mediana e 95% IC: N.A. (40,21; N,A.)

– – -?- – – Ipilimumab (eventi: 103/164), mediana e 95% IC: 21,49 mesi (16,85; 29,08)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,55 (0,40; 0,75)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,54 (0,40; 0,73)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 1,02 (0,73; 1,43)

Tabella 10: Riassunto della sopravvivenza globale per espressione del PD-L1: cut-off del 5%- CA209067 – Follow-up minimo di 36 mesi

Espressione tumorale PDL-1 n nivolumab + ipilimumab OS Mediana (95% IC) n ipilimumab
OS Mediana (95% IC)
Hazard Ratio (95% IC)
<5% 210 NR (32,72, NR) 202 18,40 (13,70; 22,51) 0,56 (0,43; 0,72)
?5% 68 NR (39,06, NR) 75 28,88 (18,10; NR) 0,59 (0,36; 0,97)
nivolumab
OS Mediana (95% IC)
ipilimumab
OS Mediana (95% IC)
Hazard Ratio (95% IC)
<5% 208 35,94 (23,06; NR) 202 18,40 (13,70; 22,51) 0,68 (0,53; 0,87)
?5% 80 NR (35,75; NR) 75 28,88 (18,10; NR) 0,60 (0,38; 0,95)
nivolumab + ipilimumab OS Mediana (95% IC) nivolumab
OS Mediana (95% IC)
Hazard Ratio (95% IC)
<5% 210 NR (32,72; NR) 208 35,94 (23,06; NR) 0,82 (0,62; 1,08)
?5% 68 NR (39,06; NR) 80 NR (35,75; NR) 0,99 (0,59; 1,67)
NR = non raggiunta

Il follow-up minimo per le analisi di ORR era 28 mesi. Le risposte sono riassunte nella Tabella 11.

Tabella 11: Risposta Obiettiva (CA209067)

nivolumab + ipilimumab (n=314) nivolumab (n=316) ipilimumab (n=315)
Risposta Obiettiva 185 (59%) 141 (45%) 60 (19%)
(95% IC) (53,3; 64.4) (39,1; 50,3) (14,9; 23,8)
Odds ratio (vs.
ipilimumab) (99,5% IC)
Risposta completa (CR)
6,50
(3,81; 11,08.)

54 (17%)

3,54
(2,10; 5,95)

47 (15%)

14 (4%)
Risposta parziale (PR) 131 (42%) 94 (30%) 46 (15%)
Malattia Stabile (SD) 36 (12%) 31 (10%) 67 (21%)
Durata della risposta
Mediana (intervallo), mesi
Non raggiunta 31,1 (0+ – 32,3+) 18,2 (0+ – 31,5+)
<5% 56% (49,2; 63,0) 42% (35,5; 49,3) 18% (12,8; 23,8)
n=210 n=208 n=202
?5% 74% (61,4; 83,5) 59% (47,2; 69,6) 21% (12,7;32,3)
n=68 n=80 n=75
<1% 55% (45,2; 63,5) 35% (26,5; 44,4) 19% (11,9; 27,0)
n=123 n=117 n=113
?1% 65% (57,1; 72,6) 55% (47,2; 62,6) 19% (13,2; 25,7)
n=155 n=171 n=164
(0+ – 33,3+)
Proporzione ? 12 mesi in durata 64% 70% 53%
Proporzione ? 24 mesi in durata 50% 49% 32%
ORR (95% IC) per livello di espressione tumorale del PD-L1

+” denota un’osservazione censurata.

Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato un beneficio significativo in termine di PFS ed OS ed un maggiore ORR rispetto ad ipilimumab. I risultati di PFS osservati a 18 mesi di follow-up ed i risultati di ORR e OS a 28 mesi di follow-up sono stati dimostrati in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti, inclusi performance status ECOG al basale, stato BRAF, stadio M, età, anamnesi di metastasi cerebrali e livello di LDH al basale. Questa osservazione è confermata con i risultati dell’OS ad un follow-up minimo di 36 mesi

Nei 128 pazienti che hanno interrotto ipilimumab in associazione con nivolumab a causa delle reazioni avverse dopo 18 mesi di follow-up, la PFS mediana è stata di 16,7 mesi (95% IC: 10,2; NA). Nei 131 pazienti che hanno interrotto l’associazione a causa delle reazioni avverse dopo 28 mesi di follow-up l’ORR è stato del 71% (93/131), con il 20% (26/131) dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa, e l’OS mediana non è stata raggiunta.

Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato tassi di risposta obiettiva più elevati rispetto a ipilimumab, indipendentemente dai livelli di espressione del PD-L1. Dopo follow-up di 28 mesi, l’ORR era più elevato per l’associazione di nivolumab ad ipilimumab rispetto a nivolumab in monoterapia per tutti i livelli di espressione tumorale del PD-L1 (vedere tabella 11), con la migliore risposta complessiva di risposta completa correlata ad un miglioramento del tasso di sopravvivenza.

Dopo un follow-up di 28 mesi, la durata mediana della risposta per pazienti con un livello di espressione tumorale PD-L1 ? 5% non è stata raggiunta (range: 0+-31,6+) nel braccio trattato con l’associazione, non è stata raggiunta (range: 2,8-30,6+) nel braccio trattato con nivolumab in monoterapia e non è stata raggiunta (range: 1,4-30,6+) nel braccio trattato con ipilimumab. Al livello di espressione tumorale PD-L1 < 5%, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta

(range: 0++-33,3+) nel braccio trattato con l’associazione, non è stata raggiunta (range: 0+-32,3+) nel

braccio trattato con nivolumab in monoterapia e di 18,2 mesi (range: 0,0+-31,5+) nel braccio trattato con ipilimumab in monoterapia

Non è possibile stabilire in modo affidabile un chiaro cut-off per l’espressione del PD-L1 quando si considerano gli esiti rilevanti della risposta tumorale, la PFS e l’OS. I risultati delle analisi multivariate esplorative hanno identificato caratteristiche del paziente e del tumore (performance status ECOG, stadio M, LDH al basale, status di mutazione BRAF, status PDL-1 e sesso) che potrebbero contribuire all’esito della sopravvivenza.

Efficacia secondo lo stato BRAF: dopo un follow-up di 18 mesi i pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione con nivolumab avevano rispettivamente una PFS mediana di 15,5 mesi

(95% IC: 8,0; NA) e di 11,3 mesi (95% IC: 8,3; 22,2), mentre quelli nel braccio nivolumab in

monoterapia avevano, rispettivamente, una PFS mediana di 5,6 mesi (95% IC: 2,8; 9,3) e 7,1 mesi (95% IC: 4,9; 14,3). Dopo un follow-up di 28 mesi i pazienti con mutazione BRAF[V600]

positiva ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione con nivolumab avevano un ORR di 67,6% (95% IC: 57,7; 76,6; n = 102) e

54,7% (95% IC: 47,8; 61,5; n = 212) rispettivamente, mentre i pazienti randomizzati a nivolumab in

monoterapia avevano una ORR di 36,7% (95% IC: 27,2; 47,1; n = 98) e 48,2%

(95% IC: 41,4; 55,0; n = 218), rispettivamente. Dopo un follow-up di 28 mesi l’OS mediana non era stata raggiunta in nessuno dei bracci contenenti nivolumab indipendentemente dallo status di BRAF.

L’HR per l’OS per ipilimumab in associazione con nivolumab vs. nivolumab in monoterapia era 0,71 (95% IC: 0,45; 1,13) per i pazienti con mutazione BRAF[V600] positiva e

0,97 (95% IC: 0,74; 1,28) per i pazienti con tumori BRAF wild-type.

Studio randomizzato di Fase 2 di ipilimumab in associazione con nivolumab e ipilimumab (CA209069)

Lo studio CA209069 era uno studio di Fase 2, randomizzato, in doppio cieco, che valutava la associazione di nivolumab ed ipilimumab rispetto al solo ipilimumab in 142 pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) con criteri di inclusione simili a quelli dello studio CA209067 ed analisi primaria in pazienti con melanoma BRAF wild-type (77% dei pazienti). L’ORR come valutato dallo sperimentatore è stato del 61% (95% IC: 48,9; 72,4) nel braccio trattato con l’associazione (n = 72) versus l’11% (95% IC: 3,0; 25,4) nel braccio trattato con ipilimumab (n = 37).

I tassi stimati di OS a 2 e a 3 anni sono stati rispettivamente del 68% (95% IC: 56; 78) e del 61% (95% IC: 49; 71) per l’associazione (n = 73) e del 53% (95% IC: 36; 68) e

del 44% (95% IC: 28; 60) per ipilimumab (n = 37). Carcinoma a cellule renali (RCC)

Studio randomizzato di fase 3 di ipilimumab in associazione con nivolumab vs. sunitinib (CA209214)

La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del RCC avanzato/metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209214). Lo studio includeva pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico, non precedentemente trattati, con componente a cellule chiare. La popolazione di efficacia primaria includeva quei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole con almeno 1 o più di 6 fattori di rischio prognostici secondo i criteri International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (meno di un anno dal momento della diagnosi iniziale del carcinoma a cellule renali alla randomizzazione, performance status Karnofsky <80%, emoglobina inferiore al limite inferiore della norma, calcio corretto superiore a 10 mg/dL, conta piastrinica superiore al limite superiore della norma, e conteggio assoluto dei neutrofili superiore al limite superiore della norma).

Questo studio includeva pazienti indipendentemente dallo stato PD-L1 del loro tumore. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con performance status Karnofsky <70% ed i pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico secondo IMDC e alla regione.

Un totale di 1096 pazienti sono stati randomizzati nello studio, 847 dei quali avevano RCC a rischio intermedio/sfavorevole ed hanno ricevuto o ipilimumab 1 mg/kg (n = 425) somministrato per via endovenosa in un periodo di 30 minuti in associazione con nivolumab 3 mg/kg somministrato per via endovenosa in un periodo di 60 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi seguito da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane o sunitinib (n = 422) 50 mg al giorno, somministrato oralmente per 4 settimane seguito da 2 settimane di interruzione, ad ogni ciclo. Il trattamento è continuato fino a quando si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e continuate successivamente ogni 6 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a progressione o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Il trattamento oltre la progressione iniziale di malattia definita su valutazione dello sperimentatore secondo i RECIST, versione 1.1 era permesso se a giudizio dello sperimentatore il paziente aveva beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio. Le misure di esito di efficacia primaria erano l’OS, l’ORR e la PFS determinate da una Revisione Centrale Indipendente in Cieco (BICR) nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole.

Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a

61 anni (range: 21-85) con il 38% di pazienti di età ? 65 anni e l’8% di età ? 75 anni. La maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (73%) e di razza bianca (87%), e il 31% e il 69% dei pazienti aveva un KPS basale compreso tra 70 e 80% e tra 90 e 100%, rispettivamente. La durata mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di 0,4 anni sia nel gruppo ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg sia nel gruppo sunitinib. La durata mediana del trattamento è stata di 7,9 mesi (range: 1 giorno-21,4+ mesi) nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione con nivolumab e 7,8 mesi (range: 1 giorno-20,2+ mesi) nei pazienti trattati con sunitinib. Ipilimumab in associazione con nivolumab è stato continuato oltre la progressione nel 29% dei pazienti.

Le curve di Kaplan-Meier per l’OS (con un follow-up minimo di 24 mesi) nei pazienti con rischio intermedio/sfavorevole sono mostrate nella Figura 7.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 7: Curva di Kaplan-Meier per l’OS nei pazienti con rischio intermedio/sfavorevole (CA209214)

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Sopravvivenza globale (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

425 399 372 348 332 317 306 282 257 201 102 33 4 0

Sunitinib

422 387 352 316 288 253 233 216 196 147 87 36 3 0

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Nivolumab+ipilimumab (eventi: 166/425), mediana e 95,0% IC: NA (32,49, NA) Sunitinib (eventi: 209/422), mediana e 95,0% IC: 26,97 (22,08; 34,83)

Nei pazienti con rischio intermedio/sfavorevole, il beneficio in termini di OS si è osservato nel braccio ipilimumab in associazione con nivolumab vs. sunitinib indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1. La OS mediana per livelli di espressione tumorale del PD-L1 ? 1% non è stata raggiunta per ipilimumab in associazione con nivolumab ed era di 19,61 mesi nel braccio

sunitinib (HR = 0,52; 95% IC: 0,34; 0,78). Per livelli di espressione tumorale del PD-L1 < 1%, la OS mediana è stata di 34,7 mesi per l’associazione di ipilimumab con nivolumab e di 32,2 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,70; 95% IC: 0,54; 0,92).

Lo studio CA209214 ha randomizzato anche 249 pazienti a rischio favorevole secondo i criteri IMDC per nivolumab più ipilimumab (n = 125) o per sunitinib (n = 124). Questi pazienti non sono stati valutati come parte della popolazione di efficacia primaria. L’OS nei pazienti con rischio favorevole che hanno ricevuto nivolumab più ipilimumab rispetto a sunitinib aveva un hazard ratio

di 1,13 (95% IC: 0,64; 1,99; p= 0,6710).

Non ci sono dati sull’uso di ipilimumab in associazione con nivolumab in pazienti con RCC a sola istologia non a cellule chiare in prima linea.

I risultati di efficacia per i pazienti con rischio intermedio/sfavorevole sono mostrati nella Tabella 12.

Tabella 12: Risultati di efficacia in pazienti a rischio intermedio/sfavorevole (CA209214)

nivolumab +ipilimumab sunitinib
(n = 425) (n = 422)
Sopravvivenza Globale
Eventi 140 (33%) 188 (45%)
Hazard ratioa 0,63
99,8% IC
p-valueb, c
(0,44; 0,89)
< 0,0001
Mediana (95% IC) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE)
Tasso (95% IC)
A 6 mesi 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1)
A 12 mesi 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2)
Sopravvivenza libera da
progressione
Eventi
228 (53,6%) 228 (54,0%)
Hazard ratioa 0,82
(99,1% IC)
p-valueb,h
(0,64; 1,05)
0,0331
Mediana (95% IC) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81)
Risposta obiettiva confermata 177 (41,6%) 112 (26,5%)
(BICR)
(95% IC)
Differenza in ORR (95% IC)d
(36,9; 46,5) 16,0 (9,8; 22,2) (22,4; 31,0)
p-valuee,f < 0,0001
Risposta completa (CR) 40 (9,4%) 5 (1,2%)
Risposta parziale (PR) 137 (32,2%) 107 (25,4%)
Malattia Stabile (SD) 133 (31,3%) 188 (44,5%)

Durata mediana della rispostag

Mesi (intervallo) NE (1,4+-25,5+) 18,17 (1,3+-23,6+)

Tempo mediano alla risposta

Mesi (intervallo) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0)

a Basato su un modello a rischi proporzionali stratificato.

b Basato su un log-rank test stratificato.

c p-value è confrontato ad alpha 0,002 al fine di raggiungere una significatività statistica.

d Differenza stratificata aggiustata.

e Basato sul DerSimonian-Laird test stratificato.

f p-value è confrontato ad alpha 0,001 al fine di raggiungere una significatività statistica.

g Calcolato usando il metodo Kaplan-Meier.

h p-value è confrontato ad alpha 0,009 al fine di raggiungere una significatività statistica.

+” denota un’informazione censurata. NE = non stimabile

Una analisi aggiornata dell’OS è stata eseguita quando tutti i pazienti avevano un follow-up minimo di 24 mesi (vedere fìgura 7). Al momento di questa analisi, l’hazard ratio era di 0,66 (99,8% IC 0,48- 0,91) con 166/425 eventi nel braccio di associazione e 209/422 eventi nel braccio sunitinib. A 18 mesi, il tasso di OS era 74,3 (95% IC 69,8-78,2) per ipilimumab in associazione con nivolumab e 59,9 (95% IC 54,9-64,5) per sunitinib. A 24 mesi, il tasso di OS era 66,5 (95% IC 61,8-70,9) per ipilimumab in associazione con nivolumab e 52,9 (95% IC 47,9-57,7) per sunitinib.

Nello studio CA209214, i pazienti di età? 75 anni rappresentavano l’8% di tutti i pazienti con rischio intermedio/sfavorevole e, in questo sottogruppo, l’associazione di ipilimumab con nivolumab ha mostrato un effetto numericamente inferiore sull’OS (HR 0,97; 95% IC: 0,48; 1,95) rispetto alla popolazione globale. A causa delle dimensioni ridotte di questo sottogruppo, non è possibile trarre conclusioni definitive da questi dati.

Popolazione pediatrica

Lo studio CA184070 era uno studio multicentrico, in aperto, di dose escalation di ipilimumab nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ad 1 anno e pari o minore a 21 anni con tumori solidi maligni ricorrenti o refrattari misurabili//valutabili, non trattabili, senza possibilità di essere curati con la terapia standard. Lo studio ha arruolato 13 pazienti di età inferiore ai 12 anni e 20 pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Ipilimumab è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 dosi e successivamente ogni 12 settimane in assenza di tossicità dose limitante (DLT) e progressione di malattia. Gli endpoint primari erano la sicurezza e la farmacocinetica (PK). Dei pazienti con età pari o superiore a 12 anni con melanoma avanzato, a tre è stato somministrato ipilimumab 5 mg/kg ed a due è stato somministrato ipilimumab 10 mg/kg. Malattia stabile è stata ottenuta in 2 pazienti trattati con ipilimumab alla dose di 5mg/kg, in uno dei quali con una durata > di 22 mesi.

Lo studio CA184178 era uno studio non randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase 2 condotto su pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni con melanoma maligno non resecabile di Stadio III o IV precedentemente trattati o non trattati. Ipilimumab è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 dosi. L’endopoint di efficacia primaria era il tasso di sopravvivenza ad un anno. Gli obiettivi di efficacia secondari quali il miglior tasso di risposta complessiva (BORR), malattia stabile (SD), tasso di controllo della malattia (DCR), e sopravvivenza libera da progressione (PFS) si sono basati sui criteri del WHO e sono stati determinati dalla valutazione degli sperimentatori. E’ stata valutata anche la sopravvivenza globale (OS). La valutazione del tumore è stata effettuata alla settimana 12. Tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 1 anno. A quattro pazienti è stato somministrato ipilimumab

3 mg/kg ed ad 8 è stato somministrato ipilimumab 10 mg/kg. La maggioranza dei pazienti era maschio (58%) e di razza bianca (92%). L’età mediana era 15 anni. Malattia stabile è stata ottenuta per 260 giorni in un paziente trattato con ipilimumab 3 mg/kg e approssimativamente 14 mesi in un paziente trattato con ipilimumab 10 mg/kg. Due pazienti trattati con ipilimumab 10 mg/kg hanno sperimentato una risposta parziale, uno dei quali ha avuto una risposta duratura per più di 1 anno. Risultati di efficacia aggiuntivi sono mostrati nella Tabella 13.

Tabella 13: Risultati di efficacia nello studio CA184178
Ipilimumab 3 mg/kg
N= 4
Ipilimumab 10 mg/kg
N= 8
Os ad 1 anno (%) (95% IC) 75% (12,8; 96,1) 62,5% (22,9; 86,1)
BORR (%) (95% IC) 0% (0; 60,2) 25% (3,2; 65,1)
SD (n/N)a 1/4 1/8
DCR (%) (95% IC) 25% (0,6; 80,6) 37,5% (8,5; 75,5)
PFS mediana (mesi) (95% IC) 2,6 (2,3; 8,5) 2,9 (0,7; NEa)
OS mediana (mesi) (95% IC) 18,2 (8,9; 18,2) Non raggiunta (5,2; NE)

a NE= non valutabile


Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

La farmacocinetica di ipilimumab è stata studiata in 785 pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto dosi comprese tra 0,3 e 10 mg/kg in terapia di induzione, somministrate una volta

ogni 3 settimane per un totale di 4 dosi. La Cmax, Cmin e l’AUC di ipilimumab sono risultate proporzionali alla dose all’interno del range di dosaggio esaminato. Ad un dosaggio ripetuto di ipilimumab somministrato ogni 3 settimane, la CL non è variata con il tempo ed è stato osservato un accumulo sistemico minimo, come evidenziato da un indice di accumulo di 1,5 volte o inferiore. Lo steady-state di ipilimumab è stato raggiunto a partire dalla terza dose. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, sono stati ottenuti i seguenti parametri medi (coefficiente di variazione percentuale) di ipilimumab: un’emivita terminale (SD) di 15,4 giorni (34,4%), una CL sistemica di 16,8 ml/h (38,1%), ed un volume di distribuzione allo steady-state di 7,47 l (10,1%). La Cmin media (coefficiente di variazione percentuale) di ipilimumab raggiunta allo steady-state con un regime di induzione di 3 mg/kg è stata di 19,4 ?g/ml (74,6%).

Si è osservato un incremento della clearance di ipilimumab con l’aumento del peso corporeo e con l’aumento della LDH al basale; tuttavia nessun aggiustamento della dose è stato necessario per una LDH elevata o per il peso corporeo dopo la somministrazione su base mg/kg. La CL non è stata modificata da età (range 23-88 anni), sesso, uso concomitante di budesonide o darcabazina, performance status, status HLA-A2*0201, compromissione epatica lieve, compromissione renale, immunogenicità, e precedente terapia antitumorale. L’effetto della razza non è stato esaminato poiché i dati dei gruppi etnici non caucasici non sono risultati sufficienti. Non sono stati condotti studi controllati per valutare la farmacocinetica di ipilimumab nella popolazione pediatrica o nei pazienti con insufficienza epatica o renale.

Sulla base di una analisi esposizione-risposta in 497 pazienti con melanoma avanzato, la OS è stata indipendente da una precedente terapia sistemica anti-cancro e aumentata con concentrazioni Cmin plasmatiche di ipilimumab più alte.

Yervoy in associazione con nivolumab: quando ipilimumab 3 mg/kg è stato somministrato in associazione con nivolumab 1 mg/kg non ci sono stati effetti di nivolumab sulla CL di ipilimumab.

In caso di somministrazione in associazione, non vi è stato alcun effetto degli anticorpi anti-ipilimumab sulla CL di ipilimumab.

Yervoy in associazione con nivolumab: quando ipilimumab 1 mg/kg è stato somministrato in associazione con nivolumab 3 mg/kg, la CL di ipilimumab è diminuita dell’1,5% e la CL di nivolumab è aumentata dell’1%, queste non sono state considerate clinicamente rilevanti. Quando ipilimumab

3 mg/kg è stato somministrato in associazione con nivolumab 1 mg/kg, la CL di ipilimumab è aumentata del 9% e la CL di nivolumab è aumentata del 29%, questo non è stato considerato clinicamente rilevante.

In caso di somministrazione in associazione con nivolumab, la CL di ipililmumab è aumentata del 5,7% in presenza di anticorpi anti-ipilimumab e la CL di nivolumab è aumentata del 20% in presenza di anticorpi anti-nivolumab. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti.

Compromissione renale

Sulla base dei dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione derivanti da studi clinici in pazienti con melanoma metastatico, una compromissione renale lieve o moderata pre-esistente non ha influenzato la CL di ipilimumab. I dati clinici e farmacocinetici in caso di compromissione renale severa

pre-esistente sono limitati; la potenziale necessità di aggiustamenti della dose non può essere determinata.

Compromissione epatica

Sulla base dei dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione derivanti da studi clinici in pazienti con melanoma metastatico, una compromissione epatica lieve pre-esistente non ha influenzato la CL di ipilimumab. I dati clinici e farmacocinetici in caso di compromissione epatica moderata pre-esistente sono limitati; la potenziale necessità di aggiustamenti della dose non può essere determinata. Negli studi clinici non sono stati identificati pazienti con compromissione epatica severa pre-esistente.

Popolazione pediatrica

Sulla base di una analisi di farmacocinetica di popolazione che ha utilizzato dati aggregati relativi a 565 pazienti studiati in 4 studi di fase 2 negli adulti (N=521) ed in 2 studi pediatrici (N=44), la CL di ipilimumab è aumentata all’aumentare del peso corporeo al basale. L’età (2-87 anni) non ha avuto un effetto clinicamente importante sulla CL di ipilimumab. La CL geometrica media stimata nei pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni è 8,72 mL/h. L’esposizione negli adolescenti è comparabile a quella negli adulti che ricevono la stessa dose per mg/kg. Sulla base delle simulazioni

nei pazienti adulti e pediatrici, alla dose raccomandata di 3 mg/kg ogni 3 settimane è stata ottenuta nei pazienti adulti e pediatrici un’esposizione comparabile.


Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza

Negli studi di tossicologia con dose ripetuta per via endovenosa nelle scimmie, ipilimumab è stato generalmente ben tollerato. Reazioni avverse immuno-mediate sono state osservate infrequentemente (~3%) ed hanno compreso colite (con esito fatale in un solo caso), dermatite e reazione all’infusione (dovuta possibilmente al rilascio di citochine acute a causa della velocità d’iniezione rapida). Una diminuizione nel peso della tiroide e dei testicoli è stata vista in uno studio senza che questa fosse accompagnata da ritrovamenti istopatologici; la rilevanza clinica di tale osservazione non è nota.

Gli effetti di ipilimumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati valutati in uno studio condotto sulle scimmie cynomolgus. Le scimmie gravide hanno ricevuto ipilimumab ogni 3 settimane, dall’insorgenza dell’organogenesi nel primo trimestre fino al parto, a livelli di esposizione (AUC) simili o più alti di quelli associati alla dose clinica di ipilimumab di 3 mg/kg. Nel corso dei primi due trimestri di gravidanza non sono state identificate reazioni avverse sulla riproduzione correlate al trattamento. A partire dal terzo trimestre, entrambi i gruppi ipilimumab hanno presentato, rispetto agli animali di controllo, una maggiore incidenza di aborti, nati morti, parti prematuri (con relativo peso alla nascita inferiore) e mortalità infantile; questi risultati sono stati dose-dipendente. Inoltre, in 2 neonati esposti in utero ad ipilimumab sono state identificate anomalie dello sviluppo esterno o viscerale del sistema urogenitale. Una neonata femmina ha avuto agenesia renale monolaterale del rene sinistro e dell’uretere, ed un neonato maschio ha presentato un’uretra imperforata con associati ostruzione delle vie urinarie ed edema sottocutaneo scrotale. Non è chiara la correlazione tra queste malformazioni ed il trattamento.

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutagenico e carcinogenico di ipilimumab. Non sono stati condotti studi sulla fertilità.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni

Altre forme di interazione

Corticosteroidi

L’uso di corticosteroidi sistemici al basale, prima dell’inizio del trattamento con ipilimumab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e con l’efficacia di ipilimumab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l’inizio della somministrazione di ipilimumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate.

L’uso di corticosteroidi sistemici dopo l’inizio del trattamento con ipilimumab non sembra compromettere l’efficacia di ipilimumab.

Anticoagulanti

E’ noto che l’utilizzo di anticoagulanti aumenti il rischio di emorragie gastrointestinali. Poichè l’emorragia gastrointestinale è una reazione avversa a ipilimumab (vedere paragrafo 4.8), i pazienti che richiedono una terapia anticoagulante concomitante devono essere strettamente controllati.


Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Yervoy 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

YERVOY altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

In considerazione delle potenziali reazioni avverse come affaticamento (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari finché siano ragionevolmente sicuri che ipilimumab non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco