Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film (Vemurafenib): sicurezza e modo d’azione
Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film (Vemurafenib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Vemurafenib è indicato, in monoterapia, per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico, positivo alla mutazione del BRAF V600 (vedere paragrafo 5.1).
Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitore delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE15
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Vemurafenib è un inibitore della serina-treonina chinasi BRAF.
Le mutazioni nel gene BRAF si traducono nell’attivazione costitutiva delle proteine BRAF che possono causare la proliferazione cellulare senza fattori di crescita associati.
I dati preclinici generati in saggi biochimici hanno dimostrato che vemurafenib può inibire in modo potente le chinasi BRAF attivate da mutazioni del codone 600 (tabella 6).
Tabella 6: Attività inibitoria chinasica di vemurafenib contro diverse BRAF chinasi
| Chinasi | Frequenza prevista nel melanoma positivo alla mutazione V600 (t) | Concentrazione inibente 50 (nM) |
|---|---|---|
| BRAFV600E | 87,3 | 10 |
| BRAFV600K | 7,9% | 7 |
| BRAFV600R | 1% | 9 |
| BRAFV600D | <0,2% | 7 |
| BRAFV600G | <0,1% | 8 |
| BRAFV600M | <0,1% | 7 |
| BRAFV600A | <0,1% | 14 |
| BRAFWT | N/A | 39 |
(t)Stima basata su 16.403 melanomi con mutazioni del codone 600 BRAF, nel database pubblico COSMIC, versione 71 (novembre 2014).
Questo effetto inibitorio è stato confermato in saggi di fosforilazione ERK e di anti-proliferazione cellulare, su linee cellulari disponibili di melanoma, che esprimono BRAF V600-mutante. In saggi di anti-proliferazione cellulare, la concentrazione inibente 50 (IC50) contro le linee cellulari V600- mutate (linee cellulari con mutazioni V600E, V600R, V600D e V600K) variava da 0,016 a 1,131 ?M,
mentre la IC50 contro le linee cellulari BRAF con il ceppo non mutato (wild-type) era rispettivamente di 12,06 e 14,32 ?M.
Determinazione dello stato di mutazione del BRAF
Prima di iniziare la terapia con vemurafenib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti, mediante un test validato. Negli studi clinici di fase II e di fase III, i pazienti idonei sono stati identificati avvalendosi di un saggio della reazione a catena della polimerasi, in tempo reale (cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test). Questo test dispone del marchio CE e viene utilizzato per valutare lo stato della mutazione del BRAF del DNA isolato da tessuto tumorale fissato in formalina e immerso in paraffina (FFPE). Questo test è stato concepito per rilevare la mutazione BRAF V600E predominante, con elevata sensibilità (fino al 5% di sequenza V600E in un background di sequenza del ceppo non mutato –wild-type- da DNA, derivato da FFPE). Studi clinici e non-clinici, con analisi di sequenziamento retrospettive, hanno mostrato che il test rileva con minore sensibilità anche le mutazioni meno comuni BRAF V600D e V600K. Tra i campioni disponibili dagli studi clinici e non-clinici (n=920), risultati positivi alla mutazione con il test cobas e successivamente analizzati mediante sequenziamento, nessun campione è stato identificato come ceppo non mutato – wild-type- sia con sequenziamento di Sanger che 454.
Efficacia e sicurezza clinica
Risultati dello studio di fase III (NO25026) in pazienti non precedentemente trattati
Uno studio di fase III, in aperto, multicentrico, internazionale, randomizzato, supporta l’uso di vemurafenib in pazienti non trattati precedentemente per il melanoma positivo alla mutazione del BRAF V600E, inoperabile o metastatico. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con vemurafenib (960 mg, due volte al giorno) o con dacarbazina (1000 mg/m2 al giorno, 1 ogni 3 settimane).
In totale, 675 pazienti sono stati randomizzati con vemurafenib (n=337) o con dacarbazina (n=338). La maggior parte dei pazienti era costituita da soggetti di sesso maschile (56%) e caucasici (99%), l’età mediana era pari a 54 anni (il 24% era ? 65 anni), tutti i pazienti avevano un performance status ECOG di 0 o 1 e la maggior parte dei pazienti aveva malattia in stadio M1c (65%). Gli endpoint co- primari di efficacia dello studio erano la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS).
L’analisi “ad interim” pre-specificata con un cut-off dei dati al 30 dicembre 2010, si sono osservati miglioramenti significativi degli endpoint co-primari di OS (p<0,0001) e PFS (p<0,0001) (log-rank test non stratificato). Su raccomandazione del Comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB), questi risultati sono stati resi disponibili a gennaio 2011 e lo studio è stato modificato per permettere ai pazienti trattati con dacarbazina di passare al trattamento con vemurafenib.
Successivamente, sono state eseguite analisi a posteriori (post-hoc) della sopravvivenza , come descritto nella Tabella 7.
Tabella 7: Sopravvivenza globale, in pazienti non trattati precedentemente, con melanoma positivo alla mutazione del BRAF V600 alla data di cut-off dello studio (N=338 dacarbazina, N=337 vemurafenib)
| Date di cut-off | Trattamento | Numero di decessi (%) | Hazard Ratio (95% IC) |
Numero di pazienti cross- over (%) |
|---|---|---|---|---|
|
30 dicembre 2010 |
dacarbazina | 75 (22) | 0,37 (0,26, 0,55) |
0 (non applicabile) |
| vemurafenib | 43 (13) | |||
|
31 marzo 2011 |
dacarbazina | 122 (36) | 0,44 (0,33, 0,59) (w) | 50 (15%) |
| vemurafenib | 78 (23) | |||
|
3 ottobre 2011 |
dacarbazina | 175 (52) | 0,62 (0,49, 0,77) (w) | 81 (24%) |
| vemurafenib | 159 (47) | |||
| 1 febbraio 2012 | dacarbazina | 200 (59) | 0,70 (0,57, 0,87) (w) | 83 (25%) |
| vemurafenib | 199 (59) | |||
|
20 dicembre 2012 |
dacarbazina | 236 (70) | 0,78 (0,64, 0,94) (w) | 84 (25%) |
| vemurafenib | 242 (72) |
(w)Risultati non resi noti al momento del “cross-over”
Risultati resi noti al momento del “cross-over”: 31 marzo 2011: HR (IC 95%) = 0,47 (0,35, 0,62); 3 ottobre
2011: HR (IC 95%) = 0,67 (0,54, 0,84); 1 febbraio 2012: HR (95% IC) = 0,76 (0,63, 0,93); 20 dicembre 2012:
HR (95% CI) = 0,79 (0,66, 0,95)
Figura 1: Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale – pazienti non trattati precedentemente (cut-off al 20 dicembre 2012)
<.. image removed ..>
La Tabella 8 mostra l’effetto del trattamento per tutte le variabili di stratificazione pre-specificate, che sono considerate fattori prognostici.
Tabella 8: Sopravvivenza globale in pazienti non trattati precedentemente, con melanoma positivo alla mutazione del BRAF V600 per LDH, stadio del tumore e stato ECOG (analisi post hoc, cut-off al 20 dicembre 2012, risultati non resi noti al momento del cross over)
|
Variabile di stratificazione |
N | Hazard Ratio |
Intervallo di confidenza al 95% |
|---|---|---|---|
| LDH normale | 391 | 0,88 | 0,67; 1,16 |
| LDH >ULN | 284 | 0,57 | 0,44; 0,76 |
| Stadio IIIc/M1A/M1B | 234 | 1,05 | 0,73; 1,52 |
| Stadio MIC | 441 | 0,64 | 0,51; 0,81 |
| ECOG PS=0 | 459 | 0,86 | 0,67; 1,10 |
| ECOG PS=1 | 216 | 0,58 | 0,42; 0,9 |
LDH Lattato deidrogenasi, EGOC PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
La Tabella 9 mostra il tasso di risposta globale e la sopravvivenza libera da progressione della malattia, in pazienti non trattati precedentemente con melanoma, positivo alla mutazione del BRAF V600.
Tabella 9: Tasso di risposta globale e sopravvivenza libera da progressione della malattia, in pazienti non trattati precedentemente, con melanoma positivo alla mutazione del BRAF V600
| vemurafenib | dacarbazina | p-value (x) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Cut-off del 30 dicembre, 2010 (y) | |||||
|
Tasso di risposta globale (IC 95%) |
48,4% (41,6%, 55,2%) |
5,5% (2,8%, 9,3%) |
<0,0001 | ||
|
Sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) Hazard Ratio (IC 95%) |
0,26 (0,20, 0,33) |
<0,0001 | |||
| Numero di eventi (%) | 104 (38%) | 182 (66%) | |||
|
PFS mediana (mesi) (IC 95%) |
5,32 (4,86, 6,57) |
1,61 (1,58, 1,74) |
|||
| Cut-off del 1 febbraio 2012 (z) | |||||
|
Sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) Hazard Ratio (IC 95%) |
0,38 (0,32, 0,46) |
<0,0001 | |||
| Numero di eventi (%) | 277 (82%) | 273 (81%) | |||
| PFS mediana (mesi) (CI 95%) |
6,87 (6,14, 6,97) |
1,64 (1,58, 2,07) |
|||
(x) Log-rank test non stratificato per PFS e test del chi-quadro per il tasso di risposta globale.
(y) Alla data del 30 dicembre 2010, un totale di 549 pazienti erano valutabili per la PFS e 439 pazienti erano valutabili per il tasso di risposta globale.
(z) Alla data del 1 febbraio 2012, un totale di 675 pazienti era valutabile per l’analisi a posteriori –post-hoc- di aggiornamento della PFS.
Nello studio NO25026, un totale di 57 pazienti su 673, i cui tumori sono stati analizzati retrospettivamente mediante sequenziamento, ha mostrato di essere affetto da melanoma positivo alla mutazione del BRAF V600K. Nonostante fossero limitate dall’esiguo numero di pazienti, le analisi di efficacia in tali pazienti con tumori positivi alla mutazione V600K, indicavano un similare beneficio del trattamento con vemurafenib in termini di OS, di PFS e di migliore risposta globale confermata. Non sono disponibili dati relativi a pazienti affetti da melanomi con mutazioni rare del BRAF V600, diverse da V600E e V600K.
È stato condotto uno studio di fase II, a singolo braccio, multicentrico, internazionale, su 132 pazienti con melanoma metastatico, positivi alla mutazione del BRAF V600E, secondo cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, a cui era stata somministrata almeno una terapia precedente. L’età mediana era pari a 52 anni, con il 19% dei pazienti al di sopra dei 65 anni. La maggior parte dei pazienti era costituita da soggetti di sesso maschile (61%), caucasici (99%) e aveva la malattia in stadio M1c (61%). Nel 49% dei pazienti almeno 2 terapie precedenti non avevano avuto buon esito.
Con un follow-up mediano di 12,9 mesi (intervallo da 0,6 a 20,1), l’endpoint primario di migliore tasso di risposta globale confermata (CR + PR), valutato da un comitato di revisione indipendente (IRC), è stato pari al 53% (IC 95%: 44%, 62%). La sopravvivenza globale mediana è stata pari a 15,9
mesi (IC 95%: 11,6, 18,3). Il tasso di sopravvivenza globale a 6 mesi è stato pari al 77% (IC 95%: 70%,
85%) e a 12 mesi è stato pari al 58% (IC 95%: 49%, 67%).
Risultati dello studio di fase II (MO25743) in pazienti con metastasi cerebrali
È stato condotto uno studio a singolo braccio, multicentrico (N = 146), con vemurafenib, in pazienti adulti con melanoma metastatico, confermato istologicamente positivo alla mutazione del BRAF V600 (secondo il cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test) e con metastasi cerebrali. Lo studio ha incluso due coorti che arruolavano simultaneamente:
Coorte 1 con pazienti non precedentemente trattati (N = 90): pazienti che non avevano ricevuto precedenti trattamenti per metastasi cerebrali; era consentita una precedente terapia sistemica per melanoma metastatico, esclusi gli inibitori di BRAF e gli inibitori di MEK.
Coorte 2 con pazienti precedentemente trattati (N = 56): pazienti che erano stati precedentemente trattati per metastasi cerebrali e sono progrediti dopo questo trattamento. Per i pazienti trattati con radioterapia stereotassica (SRT) o chirurgia, doveva essersi sviluppata una nuova lesione cerebrale, misurabile secondo i criteri RECIST, dopo questa precedente terapia.
Sono stati arruolati un totale 146 pazienti . La maggior parte erano maschi (61,6%), e Caucasici (92,5%), e l’età mediana era 54 anni (intervallo da 26 a 83 anni), distribuiti in modo simile tra le due coorti. Il numero mediano di lesioni cerebrali al basale era 2 (intervallo da 1 a 5), in entrambe le coorti. L’obiettivo primario di efficacia dello studio era il tasso di migliore risposta complessiva (BORR) nel cervello di pazienti con melanoma metastatico con metastasi cerebrali non precedentemente trattate, valutato da un comitato di revisione indipendente (IRC).
Gli obiettivi secondari comprendevano una valutazione dell’efficacia di vemurafenib, misurata tramite BORR nel cervello di pazienti precedentemente trattati, la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), in pazienti con melanoma con metastasi cerebrali (vedere tabella 10).
Tabella 10: Efficacia di Vemurafenib in pazienti con metastasi cerebrali
|
Coorte 1 Non precedentemente trattati n = 90 |
Coorte 2 Precedentemente trattati n = 56 |
Totale n = 146 |
|
|---|---|---|---|
|
BORRa cerebrale Numero di pazienti responsivi (%) (95% IC)b |
16 (17,8%) (10,5, 27,3) |
10 (17,9%) (8,9, 30,4) |
26 (17,8%) (12,0, 25,0) |
|
DORc cerebrale(n) Mediana (mesi) (95% IC)d |
(n = 16) 4,6 (2,9, 6,2) |
(n = 10) 6,6 (2,8, 10,7) |
(n = 26) 5,0 (3,7, 6,6) |
|
BORR extracranico n (%)a |
26 (32,9%) | 9 (22,5%) | 35 (29,4%) |
|
PFS – totale Mediana (mesi)e (95% IC)d |
3,7 (3,6, 3,7) |
3,7 (3,6, 5,5) |
3,7 (3,6, 3,7) |
|
PFS – solo cerebrale Mediana (mesi)e (95% IC)d |
3,7 (3,6, 4,0) |
4,0 (3,6, 5,5) |
3,7 (3,6, 4,2) |
|
OS Mediana (mesi) (95% IC)d |
8,9 (6,1, 11,5) |
9,6 (6,4, 13,9) |
9,6 (6,9, 11,5) |
a Tasso di migliore risposta complessiva confermata, valutata da un comitato di revisione indipendente, numero di responsivi n (%)
b Intervallo di Confidenza (IC) bilaterale 95% secondo il Sistema Clopper-Pearson
c Durata della risposta, valutata da un comitato di revisione indipendente
d Stima di Kaplan-Meier
e Valutato dallo sperimentatore
Popolazione pediatrica
Risultati dello studio di fase I (NO25390) su pazienti pediatrici
È stato condotto uno studio di fase I, con incremento progressivo della dose, volto a valutare l’uso di vemurafenib in sei pazienti adolescenti, affetti da melanoma allo stadio IIIC o IV, positivo alla mutazione BRAF V600. Tutti i pazienti trattati avevano almeno 15 anni di età e un peso corporeo minimo di 45 kg. Tre pazienti sono stati trattati con vemurafenib 720 mg, due volte al giorno, mentre gli altri tre con vemurafenib 960 mg, due volte al giorno. Non è stato possibile stabilire la massima dose tollerata. Sebbene siano state osservate regressioni transitorie del tumore, il tasso di migliore risposta globale (BORR) è stato pari allo 0% (IC al 95%: 0%, 46%), sulla base delle risposte confermate. Lo studio è stato chiuso a causa dello scarso arruolamento. Per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2.
Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film
Vemurafenib è una sostanza di Classe IV (scarsa solubilità e permeabilità), sula base dei criteri descritti dal Sistema di Classificazione Biofarmaceutica (Biopharmaceutics Classification System). I parametri farmacocinetici per vemurafenib sono stati determinati usando l’analisi non compartimentale in studi di fase I e di fase III (20 pazienti dopo aver ricevuto per 15 giorni dosaggi di
960 mg, due volte al giorno, e 204 pazienti allo stato stazionario al giorno 22), nonché mediante l’analisi PK della popolazione, avvalendosi dei dati raggruppati di 458 pazienti, 457 dei quali erano caucasici.
Assorbimento
La biodisponibilità allo stato stazionario era compresa tra 32 e 115% (media 64%) rispetto ad una microdose endovena, in uno studio di fase I con condizioni alimentari non controllate in 4 pazienti con tumori positivi alla mutazione BRAF V600.
Vemurafenib viene assorbito con un Tmax mediano approssimativamente di 4 ore, a seguito di una singola dose di 960 mg (4 compresse da 240 mg). Vemurafenib mostra un’elevata variabilità inter- paziente. Nello studio di fase II, AUC0-8h e Cmax al giorno 1 erano pari a 22,1 ± 12,7 µg?h/ml e 4,1 ± 2,3 µg/ml. Si verifica accumulo di vemurafenib, con somministrazioni superiori a più di due volte al giorno. Nell’analisi non compartimentale, dopo la somministrazione di una dose di 960 mg di vemurafenib, due volte al giorno, il rapporto Giorno 15/Giorno 1 variava tra 15 e 17 volte per AUC e tra 13 e 14 volte per Cmax, producendo AUC0-8h e Cmax ,rispettivamente, pari a 380,2 ± 143,6 ?g•h/ml e 56,7 ± 21,8 ?g/ml, in condizioni di stato stazionario.
Il cibo (un pasto con elevato contenuto di grassi) aumenta la biodisponibilità relativa di una singola dose da 960 mg di vemurafenib. Dopo un pasto e a digiuno, i rapporti della media geometrica dei valori di Cmax e AUC erano, rispettivamente, di 2,5 e da 4,6 a 5,1. Se una singola dose di vemurafenib veniva assunta insieme al cibo, il Tmax mediano era aumentato da 4 a 7,5 ore.
L’effetto del cibo sull’esposizione di vemurafenib, allo stato stazionario, non è al momento noto. La regolare assunzione di vemurafenib a stomaco vuoto può determinare un’esposizione allo stato stazionario significativamente più bassa rispetto all’assunzione di vemurafenib durante o subito dopo i pasti. L’assunzione occasionale di vemurafenib a stomaco vuoto dovrebbe avere un impatto limitato sull’esposizione allo stato stazionario, a causa dell’elevato accumulo di vemurafenib allo stato stazionario. I dati di sicurezza ed efficacia degli studi pivotal sono stati raccolti in pazienti che hanno assunto vemurafenib con o senza cibo.
La variabilità dell’esposizione può anche verificarsi a causa delle differenze del contenuto dei liquidi gastrointestinali, dei volumi, del pH, della motilità, del tempo di transizione e della composizione biliare.
Allo stato stazionario, l’esposizione media di vemurafenib nel plasma è stabile durante l’intervallo di 24 ore, come indicato dal rapporto medio di 1,13 tra le concentrazioni plasmatiche prima e 2-4 ore dopo l’assunzione della dose del mattino.
Nella popolazione di pazienti con melanoma metastatico, in seguito a somministrazione orale, si stima che la costante del tasso di assorbimento sia pari a 0,19 hr-1 (con il 101% di variabilità tra i pazienti).
Distribuzione
Nei pazienti con melanoma metastatico, si stima che il volume di distribuzione apparente di vemurafenib sia pari a 91 l (con una variabilità tra i pazienti pari al 64,8%). Il medicinale crea, in vitro, facilmente legami con le proteine plasmatiche umane (>99%).
Biotrasformazione
Eliminazione
Nei pazienti con melanoma metastatico, si stima che la clearance apparente di vemurafenib sia pari a 29,3 l/giorno (con una variabilità tra i pazienti pari al 31,9%). Dall’analisi PK della popolazione, l’emivita di eliminazione della popolazione, stimata per vemurafenib, è pari a 51,6 ore (l’intervallo tra il 5° e il 95° percentile delle stime dell’emivita individuale è 29,8 – 119,5 ore).
Nello studio di bilanciamento della massa umana con vemurafenib, somministrato per via orale, in media il 95% della dose veniva recuperato entro 18 giorni. La maggior parte del materiale correlato a vemurafenib (94%) era recuperato nelle feci e <1% nelle urine. L’eliminazione renale non sembra essere importante per l’eliminazione di vemurafenib, mentre l’escrezione biliare del composto immodificato può essere un’importante via di eliminazione. Vemurafenib, in vitro, è un substrato e un inibitore di P-gp.
Popolazioni speciali
Anziani
Sulla base dell’analisi PK di popolazione, l’età non ha alcun effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di vemurafenib.
Genere
L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha indicato, nei pazienti di sesso maschile, rispetto al sesso femminile, una clearance apparente maggiore del 17% (CL/F) e un volume di distribuzione apparente maggiore del 48% (V/F). Non è chiaro se si tratti di un effetto correlato al genere o alla corporatura. Tuttavia, le differenze di esposizione non sono sufficientemente ampie da richiedere una correzione della dose in base alla corporatura o al genere.
Compromissione renale
Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, effettuata avvalendosi di dati derivanti da studi clinici in pazienti con melanoma metastatico, una compromissione renale lieve e moderata non ha influenzato la clearance apparente di vemurafenib (clearance della creatinina >40 ml/min). Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
Sulla base dei dati preclinici e dello studio di bilanciamento della massa umana, la maggior parte di vemurafenib viene eliminata per via epatica. Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, effettuata avvalendosi di dati derivanti da studi clinici in pazienti con melanoma metastatico, aumenti di AST e ALT fino a tre volte il limite superiore della norma, non hanno influenzato la clearance apparente di vemurafenib. I dati sono insufficienti a determinare l’effetto della compromissione epatica, metabolica o escretoria, sulla farmacocinetica di vemurafenib (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Popolazione pediatrica
I dati limitati di farmacocinetica, ricavati da sei pazienti adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni, affetti da melanoma in stadio IIIC o IV, positivo alla mutazione BRAF V600, suggeriscono che le caratteristiche farmacocinetiche di vemurafenib riscontrate negli adolescenti, sono tendenzialmente simili a quelle osservate negli adulti. Per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2.
Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Il profilo di sicurezza preclinico di vemurafenib è stato valutato in ratti, cani e conigli.
Nel cane, studi di tossicologia a dose ripetuta hanno identificato il fegato e il midollo osseo come organi bersaglio. Nello studio a 13 settimane sui cani, sono stati notati effetti tossici reversibili (necrosi e degenerazione epatocellulare), a livello epatico, con esposizioni inferiori all’esposizione clinica prevista (sulla base della comparazione delle AUC). In uno studio su cani, anticipatamente interrotto a 39 settimane BID, ad esposizioni simili all’esposizione clinica prevista (sulla base della comparazione delle AUC), in un cane, si è osservata necrosi focale del midollo osseo . In uno studio di citotossicità del midollo osseo, in vitro, a concentrazioni clinicamente rilevanti, è stata rilevata una lieve citotossicità in alcune popolazioni di cellule linfo-ematopoietiche di ratti, cani e umani .
È stato dimostrato che vemurafenib è fototossico, in vitro, su colture di fibroblasti murini, in seguito ad irradiazione UVA, ma non in vivo, secondo uno studio condotto sui ratti a dosi massime di
450 mg/kg/giorno (a esposizioni inferiori all’esposizione clinica prevista sulla base della comparazione delle AUC). Negli animali non sono stati effettuati studi specifici con vemurafenib, per
valutare l’effetto sulla fertilità. Tuttavia, in studi di tossicità a dose ripetuta, non sono stati rilevati evidenze istopatologiche sugli organi riproduttivi di ratti e cani di sesso maschile e femminile, a dosi massime di 450 mg/kg/giorno (a esposizioni inferiori all’esposizione clinica prevista sulla base della comparazione delle AUC). Non è stata osservata alcuna teratogenicità in studi di sviluppo embrio- fetale, in ratti e conigli, a dosi massime, rispettivamente, di 250 mg/kg/giorno e 450 mg/kg/giorno, che hanno portato a esposizioni inferiori all’esposizione clinica prevista (sulla base della comparazione delle AUC). Tuttavia, le esposizioni negli studi di sviluppo embrio-fetale erano inferiori all’esposizione clinica, sulla base della comparazione delle AUC, pertanto è difficile definire in quale misura questi risultati possano essere estrapolati all’uomo. Non è quindi possibile escludere un effetto di vemurafenib sul feto. Non sono stati effettuati studi riguardanti lo sviluppo pre- e postnatale.
In saggi in vitro, non sono stati identificati segni di genotossicità (mutazione batterica [saggio di AMES], aberrazione del cromosoma linfocitario umano), né nel test del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo condotto con vemurafenib.
Con vemurafenib, non sono stati condotti studi di cancerogenicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film
Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film: interazioni
Effetti di vemurafenib sugli enzimi farmaco-metabolizzanti
In uno studio clinico, la co-somministrazione di vemurafenib ha ridotto l’AUC di midazolam (substrato del) di circa il 39% (massima riduzione fino all’80%).
In considerazione della lunga emivita di vemurafenib, il completo effetto inibitorio di vemurafenib su un medicinale concomitante può non essere osservato prima di 8 giorni di trattamento con vemurafenib.
Al termine del trattamento con vemurafenib, può essere necessario un periodo di washout di 8 giorni per evitare interazioni con un trattamento successivo.
Radioterapia
In pazienti trattati con vemurafenib, è stato osservato un potenziamento della tossicità da radioterapia (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Nella maggior parte dei casi i pazienti avevano ricevuto regimi di radioterapia con dosi maggiori o uguali a 2Gy/giorno (regimi ipofrazionati).
Effetti di vemurafenib sui sistemi di trasporto dei farmaci
Studi in vitro hanno dimostrato che vemurafenib è un inibitore dei trasportatori di efflusso P- glicoproteina (P-gp) e proteina resistente al cancro della mammella (BCRP).
Uno studio di interazione farmacologica clinica ha dimostrato che dosi orali multiple di vemurafenib (960 mg, due volte al giorno), hanno aumentato l’esposizione di una singola dose orale del substrato P- gp digossina, approssimativamente di 1,8 e 1,5 volte per AUClast e Cmax della digossina, rispettivamente.
Deve essere prestata cautela nel dosaggio di vemurafenib, quando usato in concomitanza con substrati della P-gp (ad es., aliskiren, ambrisentan, colchicina, dabigatran etexilato, digossina, everolimus, fexofenadina, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazolo, ranolazina, sirolimus, sitagliptin, talinololo, topotecan) e, se clinicamente indicato, può essere presa in considerazione una riduzione della dose del medicinale somministrato in concomitanza.
Bisogna considerare un monitoraggio addizionale dei livelli di medicinali substrati di P-gp, con un indice ristretto terapeutico (ad es., digossina, dabigatran etexilato, aliskiren) (vedere paragrafo 4.4).
Gli effetti di vemurafenib sui medicinali che sono substrati di BCRP non sono noti.
Non si può escludere che vemurafenib possa aumentare l’esposizione di medicinali trasportati dal BCRP (ad es., metotrexato, mitoxantrone, rosuvastatina). Molti medicinali antitumorali sono substrati del BCRP e pertanto esiste un rischio teorico di interazione con vemurafenib.
I possibili effetti di vemurafenib su altri trasportatori, al momento, non sono noti. Effetti dei medicinali concomitanti su vemurafenib
Pazienti co-trattati con questi agenti devono essere monitorati attentamente per gli eventi avversi e, se clinicamente indicato, si deve considerare un aggiustamento della dose (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2).
In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di una singola dose di 960 mg di vemurafenib con rifampicina, ha ridotto significativamente (40% circa) l’esposizione plasmatica di vemurafenib.
Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zelibroaf 240 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Vemurafenib ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere consapevoli del potenziale affaticamento o dei potenziali problemi di vista che possono controindicare la guida.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco