Ziagen 300 mg compresse rivestite con film (Abacavir Solfato): sicurezza e modo d’azione
Ziagen 300 mg compresse rivestite con film (Abacavir Solfato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ziagen è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini (vedere
paragrafi 4.4 e 5.1).
La dimostrazione dell’utilità di Ziagen è soprattutto basata sui risultati di studi effettuati con un regime posologico di due volte al giorno, in pazienti adulti mai sottoposti a trattamento (naïve) in terapia di combinazione (vedere paragrafo 5.1).
Prima di iniziare il trattamento con abacavir, in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dall’origine etnica, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701, (vedere paragrafo 4.4). Abacavir non deve essere utilizzato nei pazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA-B*5701.
Ziagen 300 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Ziagen 300 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ziagen 300 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, codice ATC: J05AF06
Meccanismo d’azione
Abacavir è un NRTI. È un potente inibitore selettivo del virus HIV-1 e HIV-2. Abacavir è metabolizzato a livello intracellulare nella forma attiva carbovir 5’-trifosfato (TP). In relazione all’HIV, gli studi in vitro hanno dimostrato che il suo meccanismo di azione consiste nella inibizione dell’enzima trascrittasi inversa dell’HIV, che conduce alla terminazione dell’allungamento della catena ed alla interruzione del ciclo di replicazione virale. Nelle colture cellulari, l’attività antivirale di abacavir non era antagonizzata quando veniva combinato con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir o zidovudina, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), nevirapina o l’inibitore della proteasi (PI) amprenavir.
Resistenza
Resistenza in vitro
Sono stati selezionati, in vitro, isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir: essi sono associati a specifiche modifiche genotipiche nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F). La resistenza virale ad abacavir si sviluppa in modo relativamente lento in vitro, poiché richiede mutazioni multiple per un aumento clinicamente rilevante della EC50
sul virus selvaggio.
Resistenza in vivo (pazienti naïve alla terapia)
Negli studi clinici pivotal, isolati dalla maggior parte dei pazienti, che vanno incontro a fallimento virologico con un regime contenente abacavir, hanno mostrato o nessun cambiamento relativo agli
NRTI rispetto al valore basale (45%) o la sola selezione di mutazioni M184V o M184I (45%). La frequenza di selezione complessiva per M184V o M184I è risultata elevata (54%) e meno comune è risultata la selezione di mutazioni L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%). Si è scoperto che l’inclusione di zidovudina nel regime riduce la frequenza di selezione di L74V e K65R in presenza di abacavir (con zidovudina: 0/40, senza zidovudina: 15/192, 8%).
| Terapia | Abacavir + Combivir1 |
Abacavir + lamivudina + NNRTI |
Abacavir + lamivudina + PI (o PI/ritonavir) |
Totale |
|---|---|---|---|---|
| Numero di soggetti | 282 | 1094 | 909 | 2285 |
|
Numero di fallimenti virologici |
43 | 90 | 158 | 291 |
|
Numero di genotipi in terapia |
40 (100%) | 51 (100%)2 | 141 (100%) | 232 (100%) |
| K65R | 0 | 1 (2%) | 2 (1%) | 3 (1%) |
| L74V | 0 | 9 (18%) | 3 (2%) | 12 (5%) |
| Y115F | 0 | 2 (4%) | 0 | 2 (1%) |
| M184V/I | 34 (85%) | 22 (43%) | 70 (50%) | 126 (54%) |
| TAMs3 | 3 (8%) | 2 (4%) | 4 (3%) | 9 (4%) |
Combivir è una associazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina
Include tre fallimenti non virologici e quattro fallimenti virologici non confermati
Numero di soggetti con Mutazioni degli Analoghi della Timidina (Thymidine Analogue Mutations – TAMs) ?1.
Le mutazioni TAM potrebbero essere selezionate quando analoghi della timidina vengono associati ad abacavir. In una meta-analisi di sei studi clinici, le mutazioni TAM non sono state selezionate da regimi contenenti abacavir senza zidovudina (0/127), ma sono state selezionate da regimi contenenti abacavir e un analogo di timidina, zidovudina (22/86, 26%).
Resistenza in vivo (pazienti già sottoposti alla terapia)
Negli isolati clinici di pazienti con replicazione virale non controllata, che sono stati pre-trattati con altri analoghi inibitori nucleosidici e ai quali erano resistenti, è stata dimostrata una riduzione clinicamente significativa della sensibilità ad abacavir. In una meta-analisi di 5 studi clinici, dove abacavir è stato aggiunto ad una terapia di intensificazione, su 166 soggetti, 123 (74%) hanno sviluppato M184V/I, 50 (30%) hanno sviluppato T215Y/F, 45 (27%) hanno sviluppato M41L, 30 (18%) hanno sviluppato K70R e 25 (15%) hanno sviluppato D67N. K65R era assente e L74V e Y115F non erano comuni (?3%). Il modello di regressione logistica del valore predittivo per il genotipo (aggiustato al valore basale della concentrazione plasmatica dell’HIV-1 RNA [vRNA], conta delle cellule CD4+, numero e durata delle precedenti terapie antiretrovirali), ha mostrato che la presenza di 3 o più mutazioni associate alla resistenza agli NRTI, era associata ad una ridotta risposta alla
4a settimana (p=0,015) o a 4 o più mutazioni alla 24asettimana mediana (p?0,012). Inoltre, l’introduzione dell’aminoacido nella posizione 69 o la mutazione Q151M, generalmente trovate in combinazione con A62V, V751, F77L e F116Y, provocano un alto livello di resistenza ad abacavir.
| Mutazioni nella Trascrittasi Inversa al basale |
Settimana 4 (n = 166) |
||
|---|---|---|---|
| n |
Cambiamento della mediana vRNA (log10 c/ml) |
Percentuale con <400 copie/ml vRNA |
|
| Nessuna | 15 | -0,96 | 40% |
| M184V sola | 75 | -0.74 | 64% |
|
Qualsiasi altra mutazione NRTI |
82 | -0,72 | 65% |
|
Altre due mutazioni NRTI associate |
22 | -0,82 | 32% |
|
Altre tre mutazioni NRTI associate |
19 | -0,30 | 5% |
|
Quattro o più mutazioni NRTI associate |
28 | -0,07 | 11% |
Resistenza fenotipica e resistenza crociata
La resistenza fenotipica ad abacavir richiede la mutazione MI84V, con almeno un’altra mutazione selezionata da abacavir, o la mutazione M184V con mutazioni multiple TAMs. La resistenza fenotipica crociata ad altri NRTI, con la sola mutazione M184V o M184I, è limitata. Zidovudina, didanosina, stavudina e tenofovir mantengono le loro attività antiretrovirali contro tali varianti dell’HIV-1. La presenza di M184V con K65R fa emergere resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina, e la presenza di M184V con L74V fa emergere resistenza crociata tra abacavir, didanosina e lamivudina. La presenza della mutazione M184V con Y115F fa emergere resistenza crociata tra abacavir e lamivudina. L’uso appropriato di abacavir può essere facilitato usando gli attuali algoritmi di resistenza raccomandati.
È improbabile la resistenza crociata fra abacavir e antiretrovirali appartenenti ad altre classi (ad es., i PI o gli NNRTI).
Efficacia e sicurezza clinica
La dimostrazione del beneficio di Ziagen è basata soprattutto sui risultati di studi condotti nei pazienti adulti, naïve al trattamento, al regime posologico di Ziagen 300 mg, due volte al giorno, in combinazione con zidovudina e lamivudina.
Somministrazione due volte al giorno (300 mg)
Adulti naïve alla terapia
Negli adulti trattati con abacavir, in associazione con lamivudina e zidovudina, la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml), era approssimativamente del 70% (analisi di intenzione a trattare (intention to treat), a 48 settimane), con un corrispondente aumento delle cellule CD4.
Uno studio clinico negli adulti, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, ha confrontato l’associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina con l’associazione di indinavir, lamivudina e zidovudina. A causa dell’alta proporzione di interruzioni premature (il 42% dei pazienti ha interrotto il trattamento randomizzato entro la 48a settimana), non può essere tratta nessuna conclusione definitiva riguardo all’equivalenza dei due regimi di trattamento alla 48a settimana. Benchè un simile effetto antivirale sia stato osservato tra i regimi contenenti abacavir ed indinavir, in termini di proporzione di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml; analisi intention to treat (ITT), 47% contro 49%; come treated analysis (AT), 86% contro 94%, rispettivamente, per le associazioni abacavir e indinavir), i risultati favorivano la combinazione con indinavir, in particolare nel gruppo di pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml all’inizio del trattamento; ITT, rispettivamente, 46% contro 55%; AT, 84% contro 93%, per abacavir e indinavir).
In uno studio controllato, multicentrico, in doppio cieco (CNA30024), 654 pazienti con infezione da HIV, naïve alla terapia antiretrovirale, sono stati randomizzati per ricevere abacavir 300 mg due volte al giorno, oppure zidovudina 300 mg due volte al giorno, entrambi in combinazione a lamivudina 150 mg due volte al giorno ed efavirenz 600 mg una volta al giorno. La durata del trattamento in doppio cieco è stata di almeno 48 settimane. Nella popolazione intent-to-treat (ITT), il 70 % dei pazienti del gruppo in trattamento con abacavir, confrontato con il 69% dei pazienti del gruppo in trattamento con zidovudina, ha ottenuto una risposta virologica entro la 48a settimana, misurata come HIV-1 RNA plasmatico < a 50 copie/ml (stima puntuale della differenza dei trattamenti: 0,8, 95%
IC-6,3, 7,9). Nell’analisi come trattato (as treated – AT), la differenza tra i due gruppi di trattamento è risultata più evidente (88% dei pazienti nel gruppo di abacavir in confronto al 95% dei pazienti nel gruppo di zidovudina (stima puntuale della differenza dei trattamenti: -6,8, 95% IC -11,8; – 1,7).
Tuttavia, entrambe le analisi sono risultate compatibili con la conclusione di non inferiorità tra entrambi i gruppi di trattamento.
ACTG5095 è stato uno studio randomizzato (1:1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 1147 pazienti con infezione da HIV, mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve), che confrontava tre regimi: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) verso ZDV/3TC/EFV, verso ZDV/3TC/ABC. Dopo un follow-up mediano di 32 settimane, la triplice terapia con i tre nucleosidi ZDV/3TC/ABC, dal punto di vista virologico, ha mostrato di essere inferiore rispetto agli altri due gruppi, a prescindere dalla carica virale all’inizio del trattamento (inferiore o superiore a 100.000 copie/ml), con il 26 % dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/ABC, il 16% nel gruppo ZDV/3TC/EFV e il 13% nel gruppo trattato con 4 farmaci classificati come aventi un fallimento virologico (HIV RNA >200 copie/ml). Alla 48a settimana la percentuale di soggetti con
HIV RNA < 50 copie/ml risultava, rispettivamente, pari al 63 %, 80 % e 86% per i gruppi ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV e ZDV/3TC/ABC/EFV. Lo study Data Safety Monitoring Board ha interrotto il braccio ZDV/3TC/ABC in quel momento a causa di un maggior numero di pazienti con fallimento virologico. I gruppi rimanenti hanno continuato in cieco. Dopo un follow-up mediano di 144 settimane, il 25 % dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/ABC/EFV, il 26% dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/EFV, venivano classificati come aventi un fallimento virologico. Non vi è stata alcuna differenza significativa nei tempi di comparsa del primo fallimento virologico (p=0,73, test dei ranghi logaritmici –log-rank test) tra i due gruppi di trattamento. In questo studio l’aggiunta di abacavir al gruppo ZDV/3TC/EFV non ha migliorato l’efficacia in maniera significativa.
| ZDV/3TC/ABC | ZDV/3TC/EFV | ZDV/3TC/ABC/EFV | ||
|---|---|---|---|---|
| Fallimento virologico (HIV RNA >200 copie/ml) | 32 settimane | 26% | 16% | 13% |
| 144 settimane | – | 26% | 25% | |
|
Successo virologico (48 settimane HIV RNA < 50 copie/ml) |
63% | 80% | 86% |
Adulti già sottoposti alla terapia
Negli adulti esposti in maniera moderata alla terapia antiretrovirale, l’aggiunta di abacavir alla terapia antiretrovirale di associazione ha fornito un modesto beneficio nella riduzione della carica virale (cambiamento mediano 0,44 log10 copie/ml a 16 settimane).
In pazienti pesantemente pre-trattati con NRTI, l’efficacia di abacavir è molto bassa. Il grado di beneficio come parte di un nuovo regime di associazione, dipenderà dalla natura e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver selezionato alcune varianti dell’HIV-1 con una resistenza crociata all’abacavir.
Somministrazione una volta al giorno (600 mg)
Adulti naïve alla terapia
Il regime posologico con abacavir una volta al giorno, è supportato da uno studio controllato (CNA30021), multicentrico, in doppio cieco, della durata di 48 settimane, su 770 pazienti adulti con infezione da HIV, naïve alla terapia. Questi erano, per la maggior parte, pazienti con infezione da HIV
asintomatici, stadio A – (Centro per il controllo e la prevenzione della malattia – Centre for Disease Control and Prevention – CDC-). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere abacavir 600 mg una volta al giorno oppure 300 mg due volte al giorno, in combinazione con efavirenz e lamivudina somministrati una volta al giorno. Per entrambi i regimi di trattamento è stato osservato un successo clinico simile (stima puntuale della differenza dei trattamenti –1,7, 95 % IC –8,4, 4,9). Da questi risultati si può concludere, con un intervallo di confidenza del 95%, che la differenza reale non è maggiore dell’8,4 % in favore del regime di due volte al giorno. Questa potenziale differenza è sufficientemente piccola per giungere ad una conclusione finale di non inferiorità del regime abacavir una volta al giorno, rispetto al regime abacavir due volte al giorno.
L’incidenza del fallimento virologico (carica virale > 50 copie/ml) è risultata bassa e, nel complesso, simile in entrambi i gruppi di trattamento, al regime posologico una volta al giorno e due volte al giorno (rispettivamente, 10 % e 8 %). In un campione di piccole dimensioni per l’analisi genotipica, è emersa una tendenza verso un tasso maggiore di mutazioni associate agli NRTI nel gruppo abacavir al regime di una volta al giorno, rispetto al gruppo abacavir al regime di due volte al giorno. Non può essere tratta alcuna conclusione definitiva, dal momento che i dati provenienti da questo studio sono limitati. I dati a lungo termine con abacavir, impiegato al regime posologico di una volta al giorno (oltre le 48 settimane), sono al momento limitati.
Adulti già sottoposti alla terapia
Nello studio CAL30001, 182 pazienti già sottoposti al trattamento, in fallimento virologico, sono stati randomizzati e ricevevano un trattamento sia con la combinazione a dose fissa di abacavir/lamivudina (FDC) una volta al giorno o con abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta al giorno, entrambi i gruppi in combinazione con tenofovir e un PI o un NNRTI, per 48 settimane. I risultati indicano che il gruppo di trattamento con FDC era non inferiore al gruppo di trattamento con abacavir due volte al giorno, sulla base di riduzioni simili dei livelli di HIV-1 RNA, misurati come area media sotto la curva meno il basale (AAUCMB, rispettivamente, -1,65 log10 copie/ml verso – 1,83 log10
copie/ml, 95 % IC -0,13, 0,38). Anche le percentuali con HIV-1 RNA < 50 copie/ml (50 % contro 47 %) e < 400 copie/ml (54 % contro 57 %) erano simili in ciascun gruppo (popolazione ITT). Tuttavia, dal momento che in questo studio sono stati inclusi pazienti trattati solo moderatamente in precedenza, con uno squilibrio tra i gruppi nella carica virale al basale, questi risultati devono essere interpretati con cautela.
Nello studio ESS30008, 260 pazienti con soppressione virologica, con un trattamento di prima linea con un regime contenente abacavir 300 mg più lamivudina 150 mg, entrambi somministrati al dosaggio di due volte al giorno e un PI o un NNRTI, sono stati randomizzati per continuare questo regime di trattamento o a passare al regime contenente abacavir/lamivudina FDC più un PI o un NNRTI per 48 settimane. I risultati mostrano che il gruppo in trattamento con FDC ha ottenuto un risultato virologico simile (non inferiore) al gruppo trattato con abacavir più lamivudina, sulla base della percentuale di soggetti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml (rispettivamente, 90 % e 85 %, 95 % IC– 2,7, 13,5).
Ulteriori informazioni
La sicurezza e l’efficacia di Ziagen in diversi regimi di differenti associazioni di più farmaci, non sono state ancora completamente stabilite (in particolare nella combinazione con NNRTI).
Abacavir penetra nel liquido cefalorachidiano (vedere paragrafo 5.2) e ha mostrato di ridurre i livelli di HIV-1 RNA nel liquor. Tuttavia, non si è osservato alcun effetto sulle prestazioni neuropsicologiche, quando veniva somministrato in pazienti con complesso AIDS-demenza.
Popolazione pediatrica
Un confronto randomizzato di un regime di trattamento che comprendeva il dosaggio di una volta al giorno, rispetto a quello di due volte al giorno, di abacavir e lamivudina, è stato condotto all’interno di uno studio randomizzato, multicentrico, controllato, di pazienti pediatrici con infezione da HIV.
1206 pazienti pediatrici, di età compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico
ARROW (COL105677) e il dosaggio è stato stabilito secondo le raccomandazioni di dosaggio per fascia di peso delle linee guida di trattamento dell’Organizzazione Mondiale Della Sanità (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Dopo 36 settimane di un regime che comprendeva abacavir e lamivudina due volte al giorno, 669 soggetti eleggibili sono stati randomizzati per continuare la posologia di due volte al giorno o per passare ad abacavir e lamivudina una volta al giorno, per almeno 96 settimane. Da notare che da questo studio non sono stati ottenuti dati clinici disponibili per i bambini al di sotto di un anno d’età. I risultati sono riassunti nella tabella di seguito.
Risposta virologica basata sull’HIV-1 RNA plasmatico inferiore a 80 copie/ml alla 48a settimana e alla 96a settimana, nella randomizzazione una volta al giorno contro due volte al giorno di abacavir + lamivudina dello studio ARROW (Analisi Osservata)
| Due volte al giorno N (%) | Una volta al giorno N (%) | |
|---|---|---|
| Settimana 0 (Dopo ?36 settimane di trattamento) | ||
| HIV-1 RNA plasmatico <80 c/ml | 250/331 (76) | 237/335 (71) |
| Differenza di rischio (una volta al giorno-due volte al giorno) | -4,8% (95% CI da-11,5% a +1,9%), p=0,16 | |
| 48a Settimana | ||
| HIV-1 RNA plasmatico <80 c/ml | 242/331 (73) | 236/330 (72) |
| Differenza di rischio (una volta al giorno-due volte al giorno) | -1,6% (95% CI da-8,4% a +5,2%), p=0,65 | |
| 96a Settimana | ||
| HIV-1 RNA plasmatico <80 c/ml | 234/326 (72) | 230/331 (69) |
| Differenza di rischio (una volta al giorno-due volte al giorno) | -2,3% (95% CI da-9,3% a +4,7%), p=0,52 | |
Il gruppo in trattamento con abacavir + lamivudina una volta al giorno, ha dimostrato di essere non inferiore al gruppo due volte al giorno, sulla base del margine di non inferiorità pre-specificato del 12% per l’endpoint primario di <80 c/ml alla 48a settimana, così come alla 96a settimana (endpoint secondario) e per tutti gli altri valori soglia testati (<200c/ml, <400c/ml, <1000c/ml), tutti ricaduti ben all’interno di questo margine di non inferiorità. Le analisi di sottogruppo per testare l’eterogeneità del regime di una volta al giorno, rispetto a quello di due volte al giorno, non hanno dimostrato alcun effetto significativo per sesso, età o carica virale alla randomizzazione. Le conclusioni supportano la non inferiorità a prescindere dal metodo di analisi.
In uno studio separato che confrontava, nei bambini, le combinazioni in aperto di NRTI (con o senza nelfinavir, in cieco), una percentuale maggiore di soggetti trattati con abacavir e lamivudina (71%) o abacavir e zidovudina (60%), aveva HIV-1 RNA ?400 copie/ml a 48 settimane, rispetto a quelli trattati con lamivudina e zidovudina (47%) [p=0,09, analisi intention to treat]. Allo stesso modo, una percentuale maggiore di bambini trattati con combinazioni contenenti abacavir aveva HIV-1 RNA
?50 copie/ml a 48 settimane (rispettivamente, 53%, 42% e 28%, p=0,07).
In uno studio di farmacocinetica (PENTA 15), quattro soggetti, controllati dal punto di vista virologico, di età inferiore a 12 mesi, sono passati dal regime abacavir più lamivudina, soluzione orale, due volte al giorno, al regime una volta al giorno. Tre soggetti hanno avuto una carica virale non rilevabile e uno ha avuto valori di HIV-RNA plasmatici pari a 900 copie/ml alla 48a settimana. In questi soggetti non è stato osservato alcun problema di sicurezza.
Ziagen 300 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ziagen 300 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ziagen 300 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
Abacavir è ben assorbito ed in maniera rapida, dopo somministrazione orale. Negli adulti, la biodisponibilità assoluta di abacavir orale è di circa l’83%. Dopo somministrazione orale, il tempo
medio (tmax) per il raggiungimento della massima concentrazione sierica di abacavir, è di circa 1,5 ore per la formulazione in compresse e di circa 1 ora per la formulazione in soluzione.
Ai dosaggi terapeutici di 300 mg due volte al giorno, allo stato stazionario
(steady state),
le medie (CV) della Cmax e della Cmin di abacavir sono state, rispettivamente, di circa 3,00 ?g/ml (30%) e 0,01
?
g/ml (99%). In un intervallo posologico di 12 ore, la media (CV) dell’AUC è stata di 6,02 ?
g.ora/ml (29%), equivalente ad una AUC giornaliera di circa 12,0 ?g.ora/ml. Il valore di Cmax della soluzione orale è leggermente più elevato di quello delle compresse. Dopo una dose di una compressa da
600 mg, la media (CV) della Cmax di abacavir è stata di circa 4,26 ?g/ml (28 %) e la media (CV) dell’AUC? è stata di 11,95 ?g.ora/ml (21%).
Il cibo ha ritardato l’assorbimento e diminuito la Cmax di abacavir, ma non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche globali (AUC). Pertanto, Ziagen può essere assunto con o senza cibo.
La somministrazione delle compresse frantumate, con una piccola quantità di cibo semi-solido o liquido, non dovrebbe avere un impatto sulla qualità farmaceutica e, pertanto, non dovrebbe portare ad una alterazione dell’effetto clinico. Questa conclusione si basa su dati chimico-fisici e di farmacocinetica, presumendo che il paziente frantumi la compressa, la utilizzi al 100% e la ingerisca immediatamente.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa, il volume apparente di distribuzione è risultato circa 0,8 l/kg, ad indicare che abacavir penetra liberamente nei tessuti corporei.
Studi condotti su pazienti con infezione da HIV hanno evidenziato la buona penetrazione di abacavir nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra 30 e 44%.
Quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 ?g/ml o 0,26 ?M.
Gli studi in vitro sul legame con le proteine plasmatiche indicano che abacavir, a concentrazioni terapeutiche, mostra un legame con le proteine plasmatiche di grado basso-moderato (circa 49%). Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali per spiazzamento del sito di legame con le proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata viene escreta dal rene, come composto immodificato. Nell’uomo, le principali vie metaboliche sono rappresentate dall’alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione, con produzione di acido 5’-carbossilico e del 5’-glucuronide, che rappresentano circa il 66% della dose somministrata. I metaboliti sono escreti nelle urine.
Eliminazione
L’emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno, non vi è significativo accumulo di abacavir. L’eliminazione di abacavir avviene attraverso il metabolismo epatico, con successiva escrezione dei metaboliti, principalmente nelle urine. I metaboliti e l’abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l’83% della dose di abacavir somministrata. La restante porzione è eliminata con le feci.
Farmacocinetica intracellulare
In uno studio condotto su 20 pazienti con infezione da HIV, trattati con abacavir 300 mg due volte al giorno, con solo una dose da 300 mg assunta 24 ore prima del periodo di prelievo, allo stato stazionario (steady-state), la media geometrica dell’emivita terminale del carbovir-TP intracellulare è stata di 20,6 ore, rispetto alla media geometrica dell’emivita plasmatica di abacavir, in questo studio di
2,6 ore. In uno studio crossover condotto su 27 pazienti con infezione da HIV, le esposizioni a carbovir-TP-intracellulare sono state maggiori con il regime terapeutico di abacavir 600 mg una volta al giorno (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % e Ctrough + 18 %), rispetto al regime terapeutico di abacavir 300 mg due volte al giorno. Complessivamente, questi dati supportano l’impiego di abacavir 600 mg una volta al giorno per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV. Inoltre, l’efficacia e la sicurezza di abacavir, somministrato una volta al giorno, è stata dimostrata in uno studio clinico pivotal (CNA30021 vedere paragrafo 5.1 Esperienza clinica).
Popolazioni speciali di pazienti
Compromissione epatica
Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti con lieve compromissione epatica (punteggio Child-Pugh 5-6), trattati con una singola dose di 600 mg, la mediana (intervallo) dei valori di AUC è stata di 24,1 (da 10,4 a 54,8) µg.ora/ml. I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1,89 volte, (90% CI) [1,32; 2,70], nella AUC di abacavir, e di 1,58 volte [1,22; 2,04], nell’emivita di eliminazione. Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non è possibile alcuna raccomandazione definitiva relativa alla riduzione della dose, a causa della considerevole variabilità dell’esposizione ad abacavir.
Abacavir è sconsigliato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa.
Compromissione renale
Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con, approssimativamente, il 2% di abacavir escreto, immodificato, nelle urine. In pazienti con malattia renale all’ultimo stadio, la farmacocinetica di abacavir è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale, nessuna riduzione della dose è richiesta. Sulla base di una limitata esperienza, Ziagen dovrebbe essere evitato nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio.
Popolazione pediatrica
Secondo studi clinici condotti nei bambini, abacavir è rapidamente e ben assorbito dalle formulazioni di soluzione orale e compresse, somministrate ai bambini. L’esposizione plasmatica di abacavir, se somministrato alla stessa dose, ha mostrato di essere la stessa per entrambe le formulazioni. I bambini trattati con la soluzione orale di abacavir, secondo il regime posologico raccomandato, ottengono un’esposizione plasmatica di abacavir simile a quella degli adulti. I bambini trattati, per via orale, con le compresse di abacavir, secondo il regime posologico raccomandato, raggiungono un’esposizione plasmatica di abacavir maggiore rispetto ai bambini trattati con la soluzione orale, poiché dosi maggiori mg/kg vengono somministrate con la formulazione in compresse.
Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di Ziagen nei bambini di età inferiore a tre mesi. Dati limitati disponibili indicano che una dose di 2 mg/kg di soluzione orale, nei neonati di età inferiore ai 30 giorni, fornisce valori di AUC simili o maggiori rispetto alla dose di 8 mg/kg di soluzione orale somministrata ai bambini più grandi.
I dati di farmacocinetica derivano da 3 studi di farmacocinetica (PENTA 13, PENTA 15 e ARROW PK sub-studio), che hanno arruolato bambini al di sotto dei 12 anni di età. I dati sono riportati nella tabella di seguito.
Riassunto degli studi, allo Steady-State dell’AUC plasmatica (0-24) (µg.ora/ml) di lamivudina e confronto statistico relativo alla somministrazione orale di Una volta al giorno e Due volte al giorno
| Studio | Gruppo di età |
Abacavir 16 mg/kg Media geometrica del dosaggio di una volta al giorno (95% Cl) |
Abacavir 8 mg/kg Media geometrica del dosaggio di due volte al giorno (95% Cl) |
Confronto Una volta al giorno- due volte al giorno GLS Mean Ratio (90% Cl) |
|---|---|---|---|---|
| ARROW PK | da 3 a 12 anni | 15,3 | 15,6 | 0,98 |
| Sub-studio | (N=36) | (13,3-17,5) | (13,7-17,8) | (0,89, 1,08) |
| Parte 1 | ||||
| PENTA 13 | da 2 a 12 anni | 13,4 | 9,91 | 1,35 |
| (N=14) | (11,8-15,2) | (8,3-11,9) | (1,19-1,54) | |
| PENTA 15 | da 3 a 36 mesi | 11,6 | 10,9 | 1,07 |
| (N=18) | (9,89-13,5) | (8,9-13,2) | (0,92-1,23) |
Nello studio PENTA 15, la media geometrica di AUC plasmatica (0-24) (95% CI) di abacavir, per i quattro soggetti di età inferiore a 12 mesi che sono passati da un regime di due volte al giorno ad un regime di una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1), è di 15,9 (8,86, 28,5) µg.ora/ml, nel dosaggio di una volta al giorno e di 12,7 (6,52, 24,6) µg.ora/ml nel dosaggio di due volte al giorno.
Anziani
La cinetica di abacavir non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni.
Ziagen 300 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ziagen 300 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ziagen 300 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ziagen 300 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Abacavir non si è dimostrato mutageno nei test sui batteri, ma mostrava attività in vitro nel test di aberrazione cromosomica sui linfociti umani, nel test sul linfoma di topo, e, in vivo, nel test sul micronucleo. Ciò è in accordo con la nota attività di altri analoghi nucleosidici. Tali risultati indicano che abacavir possiede una debole potenzialità di causare danno cromosomico, in vitro e in vivo, ad alte concentrazioni.
Gli studi di cancerogenesi, nel topo e nel ratto, a seguito di somministrazione orale di abacavir, hanno mostrato un aumento nell’incidenza di tumori maligni e benigni. I tumori maligni si osservavano nei maschi, nella ghiandola del prepuzio, e nelle femmine, nella ghiandola del clitoride di entrambe le specie, e nei ratti maschi nella ghiandola tiroide, nelle femmine, nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo.
La maggior parte di questi tumori si manifestava alle dosi più alte di abacavir, di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto. L’eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio che si manifestava a dosi di 110 mg/kg nel topo. Nel topo e nel ratto, l’esposizione sistemica senza effetti era equivalente a 3-7 volte l’esposizione sistemica nell’uomo durante la terapia. Benchè il potenziale cancerogeno nell’uomo sia sconosciuto, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell’uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico.
Negli studi di tossicologia preclinica, nei ratti e nelle scimmie, il trattamento con abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato. La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre non è stata osservata nell’uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o una induzione di altri farmaci metabolizzati a livello epatico.
A seguito della somministrazione di abacavir per due anni, nel cuore del topo e del ratto, è stata osservata una lieve degenerazione del miocardio. Le esposizioni sistemiche erano pari a dosi da 7 a 24 volte l’esposizione sistemica attesa nell’uomo. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata determinata.
In studi di tossicologia della riproduzione, è stata osservata tossicità embrionale e fetale nel ratto, ma non nel coniglio. Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e incremento delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti. A causa di questa tossicità embrio-fetale, non può essere tratta alcuna conclusione riguardo al potenziale teratogeno di abacavir.
Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che abacavir non ha effetti sulla fertilità maschile e femminile.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ziagen 300 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ziagen 300 mg compresse rivestite con film
Ziagen 300 mg compresse rivestite con film: interazioni
Potenti induttori enzimatici quali rifampicina, fenobarbital e fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l’UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir.
Etanolo: il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa il 41%. Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell’etanolo.
Metadone:
in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir, due volte al giorno, con metadone, ha mostrato una riduzione del 35% della Cmax di abacavir e un ritardo di un’ora della t max
, ma la AUC era immutata. Le modifiche della farmacocinetica di abacavir non sono state considerate clinicamente rilevanti. In questo studio abacavir ha aumentato la clearance sistemica media del metadone del 22%. Non è pertanto possibile escludere l’induzione di enzimi metabolizzanti il farmaco. I pazienti che vengono trattati con metadone e abacavir devono essere controllati per la comparsa di sintomi di astinenza, indicativi di un sotto dosaggio, poiché, talvolta, può essere richiesto un adeguamento del dosaggio del metadone.
Retinoidi: i composti retinoidi sono eliminati attraverso l’alcool deidrogenasi. L’interazione con abacavir è possibile ma non è stata studiata.
Ziagen 300 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ziagen 300 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco