Zonegran 100 mg capsule rigide (Zonisamide): sicurezza e modo d’azione
Zonegran 100 mg capsule rigide (Zonisamide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zonegran è indicato come:
monoterapia nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti con epilessia di nuova diagnosi (vedere paragrafo 5.1);
terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire da 6 anni di età.
Zonegran 100 mg capsule rigide: come funziona?
Ma come funziona Zonegran 100 mg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zonegran 100 mg capsule rigide
Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX15
Zonisamide è un derivato benzisossazolico. È un farmaco antiepilettico con debole attività sull’anidrasi carbonica in vitro. È chimicamente non relazionata ad altri agenti antiepilettici.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di zonisamide non è pienamente chiarito, ma questa sembra agire sui canali del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti, ostacolando quindi il firing neuronale sincronizzato, riducendo la diffusione delle scariche epilettiche e ostacolando la successiva attività epilettica.
Zonisamide ha inoltre un effetto modulatorio sull’inibizione neuronale GABA-mediata. Effetti farmacodinamici
L’attività anticonvulsivante di zonisamide è stata valutata in svariati modelli, in diverse specie con crisi epilettiche indotte o spontanee, e zonisamide sembra agire come antiepilettico ad ampio spettro in questi modelli. Zonisamide previene le convulsioni massimali da elettroshock e limita la diffusione delle crisi, inclusa la propagazione delle crisi dalla corteccia alle strutture sottocorticali e sopprime l’attività del focus epilettogeno. A differenza di fenitoina e carbamazepina, tuttavia, zonisamide agisce preferibilmente sulle crisi aventi origine dalla corteccia.
Efficacia e sicurezza clinica
Monoterapia nelle crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria
L’efficacia di zonisamide in monoterapia è stata stabilita in un confronto di non inferiorità, in doppio cieco e a gruppi paralleli, con carbamazepina a rilascio prolungato (RP) in 583 soggetti adulti con crisi epilettiche parziali di nuova diagnosi, con o senza crisi tonico-cloniche generalizzate secondarie. I soggetti sono stati randomizzati al trattamento con carbamazepina e zonisamide, per una durata fino a 24 mesi, a seconda della risposta. I soggetti sono stati titolati alla dose target iniziale di 600 mg di carbamazepina o 300 mg di zonisamide. I soggetti in cui è comparsa una crisi epilettica sono stati titolati alla dose target successiva, ossia 800 mg di carbamazepina o 400 mg di zonisamide. I soggetti in cui è comparsa un’ulteriore crisi epilettica sono stati titolati alla dose target massima di 1200 mg di carbamazepina o 500 mg di zonisamide. I soggetti liberi da crisi per 26 settimane al livello di dose target hanno continuato con questa dose per altre 26 settimane.
Gli esiti principali di questo studio sono presentati nella tabella seguente:
| Zonisamide | Carbamazepina | |||
|---|---|---|---|---|
| n (popolazione ITT) | 281 | 300 | ||
| Libertà dalle crisi per sei mesi | Diff |
IC 95% |
||
| Popolazione PP* | 79,4% | 83,7% | -4,5% | -12,2%; 3,1% |
| Popolazione ITT | 69,4% | 74,7% | -6,1% | -13,6%; 1,4% |
| ? 4 crisi durante il periodo basale di 3 mesi | 71,7% | 75,7% | -4,0% | -11,7%; 3,7% |
| > 4 crisi durante il periodo basale di 3 mesi | 52,9% | 68,9% | -15,9% | -37,5%; 5,6% |
| Libertà dalle crisi per dodici mesi | ||||
| Popolazione PP | 67,6% | 74,7% | -7,9% | – 17,2%; 1,5% |
| Popolazione ITT | 55,9% | 62,3% | -7,7% | – 16,1%; 0,7% |
| ? 4 crisi durante il periodo basale di 3 mesi | 57,4% | 64,7% | -7,2% | -15,7%; 1,3% |
| > 4 crisi durante il periodo basale di 3 mesi | 44,1% | 48,9% | -4,8% | -26,9%; 17,4% |
Tabella 6 Risultati di efficacia per lo studio in monoterapia 310
| Zonisamide | Carbamazepina | |||
|---|---|---|---|---|
| n (popolazione ITT) | 281 | 300 | ||
|
Sottotipo di crisi (libertà da crisi per 6 mesi-popolazione PP) |
||||
| Tutte parziali | 76,4% | 86,0% | -9,6% | -19,2%; 0,0% |
| Parziali semplici | 72,3% | 75,0% | -2,7% | -20,0%; 14,7% |
| Parziali complesse | 76,9% | 93,0% | -16,1% | -26,3%; -5,9% |
| Tutte tonico-cloniche generalizzate | 78,9% | 81,6% | -2,8% | -11,5%; 6,0% |
| Tonico-cloniche secondarie | 77,4% | 80,0% | -2,6% | -12,4%; 7,1% |
| Tonico-cloniche generalizzate | 85,7% | 92,0% | -6,3% | -23,1%; 10,5% |
PP = Popolazione Per Protocollo; ITT = Popolazione Intent To Treat
*Endpoint primario
Terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti
Negli adulti, l’efficacia è stata dimostrata con Zonegran in 4 studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di fino a 24 settimane, con somministrazione una o due volte al giorno. Questi studi dimostrano che la riduzione mediana della frequenza delle crisi parziali è legata alla dose di Zonegran, con efficacia sostenuta a dosaggi di 300-500 mg al giorno.
Popolazione pediatrica
Terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, nei pazienti adolescenti e pediatrici (a partire da 6 anni di età)
Nei pazienti pediatrici (a partire da 6 anni di età), l’efficacia di zonisamide è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, che ha incluso 207 soggetti. Una riduzione del 50% o più, rispetto al basale, della frequenza delle crisi epilettiche nell’arco del periodo di 12 settimane con dose stabile, è stata riscontrata nel 50% dei soggetti trattati con zonisamide e nel 31% di quelli trattati con placebo.
Le specifiche problematiche di sicurezza emerse negli studi pediatrici sono state: diminuzione dell’appetito e calo ponderale, ridotti livelli di bicarbonato, maggiore rischio di calcoli renali e disidratazione. Tutti questi effetti, e più specificatamente il calo ponderale, possono avere implicazioni deleterie per la crescita e lo sviluppo corporeo e possono causare un deterioramento generale delle condizioni di salute. Nel complesso, i dati a lungo termine relativi a crescita e sviluppo sono limitati.
Zonegran 100 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zonegran 100 mg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zonegran 100 mg capsule rigide
Assorbimento
Zonisamide viene assorbita quasi completamente dopo la somministrazione orale, raggiungendo in genere i picchi di concentrazione sierica o plasmatica entro 2-5 ore dalla somministrazione. Si ritiene che il metabolismo di primo passaggio sia trascurabile. La biodisponibilità assoluta è stimata pari a circa il 100%. La biodisponibilità orale non è influenzata dal cibo, sebbene i picchi di concentrazione plasmatica e sierica possano essere ritardati.
I valori di AUC e Cmax di zonisamide sono aumentati in modo quasi lineare dopo una dose singola, nel range di dosaggio di 100-800 mg, e dopo dosi multiple nel range di dosaggio di 100-400 mg una volta al giorno. L’aumento allo steady state era leggermente superiore a quanto previsto in base alla dose, probabilmente a causa del legame saturabile di zonisamide agli eritrociti. Lo steady state è stato raggiunto entro 13 giorni. Un accumulo leggermente superiore al previsto si verifica rispetto alla somministrazione singola.
Distribuzione
Zonisamide è legata per il 40-50% alle proteine plasmatiche umane, mentre gli studi in vitro hanno evidenziato che la presenza di vari medicinali antiepilettici (quali fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e valproato di sodio) non esercita su questo alcuna influenza. Il volume apparente di distribuzione è di circa 1,1 – 1,7 l/kg negli adulti, indicando che zonisamide viene ampiamente distribuita nei tessuti. Il rapporto tra eritrociti e plasma è circa 15 a basse concentrazioni e circa 3 a concentrazioni più elevate.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’oscillazione nelle concentrazioni sieriche o plasmatiche nell’arco di un intervallo fra dosi è bassa (< 30%). La principale via di escrezione dei metaboliti di zonisamide e del farmaco immodificato è attraverso le urine. La clearance renale di zonisamide immodificata è relativamente bassa (circa
3,5 ml/min); circa il 15-30% della dose è eliminata immodificata. Linearità/Non linearità
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Zonisamide riduce la frequenza convulsiva media nell’arco di 28 giorni, e tale riduzione è proporzionale (log-lineare) rispetto alla concentrazione media di zonisamide.
Gruppi speciali di pazienti
Nei soggetti con funzione renale compromessa, la clearance renale delle singole dosi di zonisamide era positivamente correlata alla clearance della creatinina. L’AUC plasmatica di zonisamide risultava aumentata del 35% nei soggetti con clearance della creatinina < 20 ml/min (vedere anche paragrafo 4.2).
Pazienti con funzione epatica compromessa: la farmacocinetica di zonisamide in pazienti con funzione epatica compromessa non è stata adeguatamente studiata.
Anziani: non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra soggetti giovani (di età compresa tra 21 e 40 anni) e anziani (65-75 anni).
Bambini e adolescenti (5-18 anni): dati limitati indicano che la farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti, con dosaggio allo steady state di 1, 7 o 12 mg/kg al giorno, in somministrazioni divise, è simile a quella osservata negli adulti, dopo l’aggiustamento per peso corporeo.
Zonegran 100 mg capsule rigide: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zonegran 100 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zonegran 100 mg capsule rigide è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zonegran 100 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza
Risultati non osservati negli studi clinici, ma evidenziati nel cane a livelli di esposizione simili all’uso clinico, sono stati modificazioni epatiche (ingrossamento, colorazione marrone scuro, lieve aumento di volume degli epatociti con corpi lamellari concentrici nel citoplasma e vacuolizzazione citoplasmatica) associate ad un aumento del metabolismo.
Zonisamide non è risultata genotossica e non ha potenziale cancerogeno.
Zonisamide ha causato anomalie dello sviluppo in topi, ratti e cani ed è risultata embrioletale nelle scimmie, se somministrata durante il periodo dell’organogenesi a dosaggio di zonisamide e livelli plasmatici materni simili o inferiori ai livelli terapeutici negli esseri umani.
In uno studio di tossicità a dosi ripetute in ratti giovani, con livelli di esposizione analoghi a quelli osservati nei pazienti pediatrici con la dose massima raccomandata, sono state osservate riduzioni ponderali e alterazioni nei parametri di istopatologia e patologia clinica a carico del rene, oltre ad alterazioni del comportamento. Alterazioni dei parametri di istopatologia e patologia clinica a carico dei reni sono state reputate correlate all’inibizione dell’anidrasi carbonica da parte di zonisanide. Gli effetti in corrispondenza di tale posologia sono stati reversibili durante il periodo di recupero. Con dosi superiori (2-3 volte l’esposizione sistemica, rispetto all’esposizione terapeutica), gli effetti sull’istopatologia renale sono stati più gravi e solo parzialmente reversibili. Gran parte degli effetti avversi osservati nei ratti giovani era simile a quanto riscontrato negli studi di tossicità con dosi ripetute per zonisamide nei ratti adulti, tuttavia genesi di gocce ialine nei tubuli renali e iperplasia transizionale sono state osservate solo nello studio sui ratti giovani. In corrispondenza di questa dose più elevata, i ratti giovani hanno evidenziato riduzione dei parametri relativi a crescita, apprendimento e sviluppo. Tali effetti sono stati reputati verosimilmente correlati al calo ponderale ed ai potenti effetti farmacologici di zonisamide alla dose massima tollerata.
Nei ratti, riduzioni del numero di corpi lutei e di siti di impianto sono state osservate a livelli di esposizione equivalenti alla dose terapeutica massima negli esseri umani; cicli estrali irregolari e una riduzione del numero di feti vivi sono stati osservati con livelli di esposizione di tre volte maggiori.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zonegran 100 mg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zonegran 100 mg capsule rigide
Zonegran 100 mg capsule rigide: interazioni
Potenziale influenza di Zonegran su altri medicinali
Medicinali antiepilettici
In pazienti epilettici, la somministrazione allo steady-state di Zonegran non ha prodotto effetti farmacocinetici clinicamente rilevanti su carbamazepina, lamotrigina, fenitoina o valproato di sodio.
Negli studi clinici su soggetti sani, la somministrazione allo steady-state di Zonegran non ha influito sulle concentrazioni sieriche di etinilestradiolo o noretisterone in un contraccettivo orale combinato.
Inibitori dell’anidrasi carbonica
Zonegran deve essere utilizzato con cautela nei pazienti adulti sottoposti a trattamento concomitante con inibitori dell’anidrasi carbonica, quali topiramato e acetazolamide, in quanto non vi sono dati sufficienti per escludere una possibile interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.4).
Zonegran non deve essere usato nei pazienti pediatrici come farmaco concomitante con altri inibitori dell’anidrasi carbonica, quali topiramato e acetazolamide (vedere paragrafo 4.4 Popolazìone pedìatrìca).
Substrati della P-gp
Uno studio in vitro dimostra che zonisamide è un debole inibitore della P-gp (MDR1) con una CI50 di 267 ?mol/l ed esiste il potenziale teorico che zonisamide influisca sulla farmacocinetica delle sostanze che sono substrati della P-gp. Si consiglia cautela quando si inizia o si interrompe il trattamento con zonisamide o quando si modifica la dose di zonisamide nei pazienti che assumono anche medicinali substrati della P-gp (ad es. digossina, chinidina).
Potenziali interazioni di medicinali che influiscono su Zonegran
Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di lamotrigina non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica di zonisamide. L’associazione di Zonegran con altri medicinali che presentano già un rischio di urolitiasi può potenziare il rischio di sviluppo di calcolosi renale; pertanto, la somministrazione concomitante di tali medicinali deve essere evitata.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Zonegran 100 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zonegran 100 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, poiché alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o difficoltà di concentrazione, in particolare nella prima fase del trattamento o dopo un aumento della dose, i pazienti devono essere informati della necessità di avere cautela durante attività che richiedono un elevato grado di vigilanza, ad es. la guida di veicoli o l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco