Dupixent 100
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Dupixent 100: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Dupixent 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni siringa preriempita monouso contiene 100 mg di dupilumab in 0,67 mL di soluzione (150 mg/mL).
Dupilumab è un anticorpo monoclonale interamente umano prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (iniezione) Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro, sterile, priva di particolati visibili, con un pH di circa 5,9.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Dupixent è indicato nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni come trattamento di mantenimento aggiuntivo per asma severo con infiammazione di tipo 2 caratterizzato da un aumento degli eosinofili ematici e/o della frazione di ossido nitrico esalato (FeNO), vedere paragrafo 5.1, non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria (ICS) a dose da media ad alta più un altro medicinale per il trattamento di mantenimento.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui dupilumab è indicato (vedere paragrafo 4.1).
Posologia
Bambini di età compresa tra 6 e 11 anni
La dose raccomandata di dupilumab per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni è specificata nella Tabella 1.
Tabella 1: Dose di dupilumab per somministrazione sottocutanea in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni affetti da asma
| Peso corporeo | Dosi iniziali e successive |
|---|---|
| da 15 a meno di 30 kg |
100 mg a settimane alterne (Q2S) oppure 300 mg una volta ogni quattro settimane (Q4S) |
| Da 30 kg a meno di 60 kg |
200 mg a settimane alterne (Q2S) oppure 300 mg una volta ogni quattro settimane (Q4S) |
| 60 kg o più | 200 mg a settimane alterne (Q2S) |
Per i pazienti pediatrici (da 6 a 11 anni di età) con asma e dermatite atopica severa in comorbidità, secondo l’indicazione approvata, deve essere seguita la dose raccomandata nella Tabella 2 dell’RCP da 300 mg.
I pazienti che assumono corticosteroidi orali concomitanti possono ridurre la dose di steroidi quando si verificano miglioramenti clinici con dupilumab (vedere paragrafo 5.1). Gli steroidi devono essere ridotti gradualmente (vedere paragrafo 4.4).
Dupilumab è indicato per il trattamento a lungo termine. Il bisogno di proseguire la terapia dovrebbe essere riconsiderato almeno annualmente, sulla base della valutazione del livello di controllo dell’asma nel paziente, condotta dal medico.
Dose dimenticata
Se viene dimenticata una dose, la dose deve essere somministrata il prima possibile. Dopo di che, il dosaggio deve riprendere come programmato.
Popolazioni speciali
Anziani (≥65 anni)
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Sono disponibili dati molto limitati sui pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di dupilumab nei bambini con asma severo di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso sottocutaneo
Dupilumab è somministrato tramite iniezione sottocutanea nella coscia o nell’addome, fatta eccezione per i 5 cm attorno all’ombelico. Se praticata da altri, è possibile fare l’iniezione anche nella parte superiore del braccio.
Per ogni iniezione si raccomanda di utilizzare una sede diversa, a rotazione. Dupilumab non deve essere iniettato in aree della pelle che risultano sensibili, danneggiate o che riportano ematomi e cicatrici.
Se l’operatore sanitario lo ritiene appropriato, dupilumab può essere somministrato da chi assiste il paziente. È necessario fornire adeguata formazione a chi assiste il paziente riguardo alla preparazione e alla somministrazione di dupilumab prima del suo impiego come riportato alla fine del foglio illustrativo al paragrafo Istruzioni per l’uso.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Esacerbazioni acute dell’asma
Dupilumab non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell’asma o le esacerbazioni acute. Dupilumab non deve essere usato per trattare broncospasmo acuto o stato asmatico.
I corticosteroidi sistemici, topici o per via inalatoria non devono essere interrotti improvvisamente dopo aver iniziato la terapia con dupilumab. Se appropriata, la riduzione della dose di corticosteroidi deve essere graduale ed eseguita sotto la diretta supervisione di un medico. La riduzione della dose di corticosteroidi può essere associata a sintomi sistemici da astinenza e/o può rivelare condizioni precedentemente soppresse dalla terapia sistemica con corticosteroidi.
L’uso di corticosteroidi sistemici può indurre la soppressione dei biomarcatori dell’infiammazione di tipo 2. Ciò andrebbe tenuto in considerazione per determinare lo stato di tipo 2 dei pazienti che assumono corticosteroidi orali (vedere paragrafo 5.1).
Ipersensibilità
Se si verifica una reazione di ipersensibilità sistemica (immediata o tardiva), la somministrazione di dupilumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata. Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche, malattia da siero/reazioni simili alla malattia da siero e angioedema. Reazioni anafilattiche e angioedema sono comparsi da minuti e fino a 7 giorni dopo l’iniezione di dupilumab (vedere paragrafo 4.8).
Condizioni di eosinofilia
Sono stati riportati casi di polmonite eosinofila e casi di vasculite compatibili con la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA) con dupilumab nei pazienti adulti che hanno partecipato al programma di sviluppo per l’asma. Casi di vasculite coerente con EGPA sono stati segnalati con dupilumab e placebo in pazienti adulti con asma concomitante nel programma di sviluppo per la CRSwNP. I medici devono prestare attenzione alla presenza di eruzione vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia nei pazienti con eosinofilia. I pazienti in trattamento per l’asma possono presentare grave eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della polmonite eosinofila o della vasculite compatibile con granulomatosi eosinofila con poliangioite, condizioni che sono spesso trattate con terapia sistemica corticosteroidea. Solitamente, ma non sempre, questi eventi possono essere associati alla riduzione della terapia con corticosteroidi orali.
Infezione da elminti
I pazienti con nota infezione da elminti sono stati esclusi dagli studi clinici. Dupilumab può influenzare la risposta immunitaria contro le infezioni da elminti inibendo la trasduzione del segnale di IL-4/IL-13. I pazienti con preesistente infezione da elminti devono essere trattati prima di iniziare dupilumab. Se i pazienti contraggono l’infezione durante il trattamento con dupilumab e non rispondono alla terapia anti-elminti, il trattamento con dupilumab deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’infezione. Sono stati segnalati casi di enterobiasi nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni che hanno partecipato al programma di sviluppo pediatrico sull’asma (vedere paragrafo 4.8).
Eventi correlati alla congiuntivite e alla cheratite
Con dupilumab sono stati segnalati eventi correlati alla congiuntivite e alla cheratite, prevalentemente in pazienti con dermatite atopica. Alcuni pazienti hanno riportato disturbi visivi (ad es. visione offuscata) associati a congiuntivite o cheratite (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere avvisati di segnalare la nuova insorgenza o il peggioramento dei sintomi oculari al proprio medico.
I pazienti trattati con dupilumab che sviluppano una congiuntivite che non si risolve con un trattamento standard o segni e sintomi suggestivi di cheratite devono sottoporsi a un esame oftalmologico, come appropriato (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con dermatite atopica o CRSwNP e asma concomitante
I pazienti in trattamento con dupilumab affetti da dermatite atopica da moderata a severa o CRSwNP severa che presentano anche asma concomitante non devono adeguare né interrompere i trattamenti per l’asma senza consultare il medico. I pazienti affetti da asma concomitante devono essere monitorati attentamente dopo l’interruzione di dupilumab.
I vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con dupilumab poiché la sicurezza e l’efficacia clinica non sono state stabilite. Sono state valutate le risposte immunitarie al vaccino DTPA e al vaccino polisaccaride meningococcico, vedere paragrafo 4.5. Si raccomanda che i pazienti ripetano le immunizzazioni con vaccini vivi e vivi attenuati, in conformità alle vigenti linee guida sulle immunizzazioni prima del trattamento con dupilumab.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose da 100 mg, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Le risposte immunitarie alla vaccinazione sono state valutate nell’ambito di uno studio in cui i pazienti affetti da dermatite atopica sono stati trattati una volta a settimana per 16 settimane con 300 mg di dupilumab.
Dopo 12 settimane di somministrazione di dupilumab, i pazienti sono stati vaccinati con un vaccino DTPa (cellule T-dipendente) e un vaccino meningococcico polisaccaridico (cellule T-indipendente); le risposte immunitarie sono state valutate 4 settimane più tardi. Le risposte anticorpali sia al vaccino antitetano sia a quello meningococcico polisaccaridico sono risultate simili nei pazienti trattati con dupilumab e in quelli trattati con placebo. Nello studio non sono state rilevate interazioni avverse tra uno dei vaccini non vivi e dupilumab.
Pertanto i pazienti che assumono dupilumab possono ricevere in concomitanza vaccini inattivati o non vivi. Per informazioni sui vaccini vivi vedere paragrafo 4.4.
In uno studio clinico su pazienti affetti da dermatite atopica (AD), sono stati valutati gli effetti di dupilumab sulla farmacocinetica (PK) dei substrati del citocromo (CYP). I dati raccolti da questo studio non hanno indicato effetti clinicamente rilevanti di dupilumab sull’attività di CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2C9.
Non sono previsti effetti di dupilumab sulla farmacocinetica (PK) dei medicinali co-somministrati. Sulla base dell’analisi della popolazione, i medicinali comunemente co-somministrati non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di dupilumab nei pazienti con asma da moderato a severo.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di dupilumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dupilumab deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se dupilumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con dupilumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Dupilumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono reazioni al sito di iniezione (inclusi eritema, edema, prurito, dolore e gonfiore), congiuntivite, congiuntivite allergica, artralgia, herpes orale e eosinofilia. Sono stati segnalati casi rari di malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero, reazione anafilattica e cheratite ulcerosa (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Dupilumab è stato studiato in 12 studi randomizzati, controllati con placebo, che hanno incluso pazienti con dermatite atopica, asma e CRSwNP. Gli studi registrativi controllati hanno coinvolto 4.206 pazienti che hanno ricevuto dupilumab e 2.326 pazienti che hanno ricevuto placebo durante il periodo controllato.
Nella Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici e/o dopo l’immissione in commercio riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,<1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse
|
Classificazione MedDRA per sistemi e organi |
Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Comune |
Congiuntivite* Herpes orale* |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Eosinofilia |
| Disturbi del sistema | Non comune | Angioedema4 |
| immunitario | Raro | Reazione anafilattica |
| Malattia da siero | ||
| Reazione simile alla malattia da siero | ||
| Patologie dell’occhio | Comune | Congiuntivite allergica* |
| Non comune |
Cheratite*4 Blefarite*5 |
|
| Prurito oculare*5 | ||
| Occhio secco*† | ||
| Raro | Cheratite ulcerosa*†# | |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Non comune | Eruzione cutanea della faccia4 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Artralgia4 |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune | Reazioni in sede di iniezione (inclusi eritema, edema, prurito, dolore e gonfiore) |
* Disturbi oculari e herpes orale si sono verificati prevalentemente negli studi nella dermatite atopica.
† Le frequenze per prurito oculare, blefarite e occhio secco erano comuni e la cheratite ulcerosa era non comune negli studi sulla dermatite atopica.
#Dalla segnalazione post-immissione in commercio. Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipersensibilità
A seguito della somministrazione di dupilumab sono stati riportati casi di malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero e reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4).
Eventi correlati a congiuntivite e cheratite
La congiuntivite e la cheratite si sono verificate più frequentemente in pazienti con dermatite atopica che hanno ricevuto dupilumab rispetto a quelli che hanno assunto il placebo negli studi sulla dermatite atopica. La maggior parte dei pazienti con congiuntivite o cheratite era migliorata o stava migliorando durante il periodo di trattamento. Nello studio di estensione in aperto (Open-label Extension, OLE) a lungo termine a 3 anni sulla dermatite atopica (AD-1225), i tassi di congiuntivite e cheratite si sono mantenuti simili a quelli rilevati nel braccio con dupilumab negli studi sulla dermatite atopica controllati con placebo. Tra i pazienti con asma, la frequenza di congiuntivite e cheratite è stata bassa e simile tra dupilumab e placebo. Tra i pazienti con CRSwNP, la frequenza della congiuntivite era maggiore con dupilumab che con il placebo, anche se minore rispetto a quanto osservato nei pazienti con dermatite atopica. Non sono stati riportati casi di cheratite nel programma di sviluppo nella CRSwNP (vedere paragrafo 4.4).
Eczema erpetico
L’eczema erpetico è stato riportato in <1 % dei gruppi trattati con dupilumab e in <1 % del gruppo con placebo negli studi in monoterapia sulla dermatite atopica negli adulti di 16 settimane. Nello studio a 52 settimane sulla dermatite atopica negli adulti trattati con dupilumab + TCS, l’eczema erpetico è stato riportato nello 0,2 % del gruppo trattato con dupilumab + TCS e nell’1,9 % del gruppo placebo + TCS. Tali tassi si sono mantenuti stabili a 3 anni nello studio OLE a lungo termine (AD-1225).
Eosinofilia
I pazienti trattati con dupilumab presentavano un maggiore incremento medio iniziale della conta eosinofila dal basale rispetto ai pazienti trattati con placebo. Le conte eosinofile sono diminuite a livelli vicino al basale durante il trattamento dello studio e sono tornate al basale durante lo studio di estensione in aperto sulla sicurezza nell’asma (TRAVERSE). Alla settimana 20, i livelli medi di eosinofili nel sangue sono diminuiti al di sotto di quelli al basale e si sono mantenuti stabili nei 3 anni dello studio OLE a lungo termine (AD-1225).
L’eosinofilia emergente dal trattamento (≥5000 cellule/mcL) è stata riportata in <2 % dei pazienti trattati con dupilumab e <0,5 % nei pazienti trattati con placebo pazienti (SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 e SINUS-52) (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni
Negli studi clinici in monoterapia sulla dermatite atopica di 16 settimane, sono state riportate infezioni gravi nell’1,0 % dei pazienti trattati con placebo e nello 0,5 % dei pazienti trattati con dupilumab. Nello studio CHRONOS a 52 settimane sulla dermatite atopica negli adulti, sono state riportate infezioni gravi nello 0,6 % dei pazienti trattati con placebo e nello 0,2 % dei pazienti trattati con dupilumab. I tassi delle infezioni gravi si sono mantenuti stabili a 3 anni nello studio OLE a lungo termine (AD-1225).
Non è stato osservato alcun aumento nell’incidenza complessiva di infezioni con dupilumab rispetto al placebo nel pool di sicurezza per gli studi clinici sull’asma. Nel pool di sicurezza di 24 settimane, sono state riportate infezioni gravi nell’1,0% dei pazienti trattati con dupilumab e nell’1,1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio QUEST di 52 settimane, sono state riportate infezioni gravi nell’1,3% dei pazienti trattati con dupilumab e nell’1,4% dei pazienti trattati con placebo.
Non è stato osservato alcun aumento di incidenza complessiva di infezioni con dupilumab rispetto al placebo nel pool di sicurezza per gli studi clinici nella CRSwNP. Nello studio SINUS-52 di 52 settimane, sono state segnalate infezioni gravi nell’1,3 % dei pazienti trattati con dupilumab e nell’1,3 % dei pazienti trattati con placebo.
Immunogenicità
Come con tutte le proteine terapeutiche, anche con dupilumab esiste un potenziale di immunogenicità.
Le risposte anticorpali anti-farmaco (ADA) non hanno avuto in genere un impatto sull’esposizione, sulla sicurezza o sull’efficacia di dupilumab.
Circa il 5 % dei pazienti con dermatite atopica, asma o CRSwNP che hanno ricevuto dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato ADA a dupilumab; circa il 2 % ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 2 % presentava anticorpi neutralizzanti. Risultati simili sono stati osservati nella popolazione pediatrica (da 6 a 11 anni di età) con dermatite atopica che ha ricevuto dupilumab 200 mg Q2S o 300 mg Q4S per 16 settimane e pazienti (da 6 a 11 anni di età) con asma che hanno ricevuto dupilumab 100 mg Q2S o 200 mg Q2S per 52 settimane. Sono state osservate analoghe risposte ADA nei pazienti adulti con dermatite atopica trattati con dupilumab nei 3 anni dello studio OLE a lungo termine (AD-1225).
Circa il 16 % dei pazienti adolescenti con dermatite atopica che hanno ricevuto dupilumab 300 mg o 200 mg Q2S per 16 settimane ha sviluppato anticorpi verso dupilumab; circa il 3 % ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 5 % presentava anticorpi neutralizzanti.
Circa il 9 % dei pazienti con asma che hanno ricevuto dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato anticorpi a dupilumab; circa il 4 % ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 4 % presentava anticorpi neutralizzanti.
Indipendentemente dall’età o dalla popolazione, dal 2 al 4 % circa dei pazienti nei gruppi placebo è risultato positivo agli anticorpi verso dupilumab; circa il 2 % ha mostrato risposte ADA persistenti e circa l’1 % presentava anticorpi neutralizzanti.
Meno dell’1 % di pazienti che hanno ricevuto dupilumab a regimi di dosaggio approvati ha mostrato risposte ADA ad alto titolo associate a ridotta esposizione ed efficacia. Inoltre c’è stato un paziente con malattia da siero e uno con reazione simile alla malattia da siero (<0,1 %) associata con ADA ad alto titolo (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Dermatite atopica
La sicurezza di dupilumab è stata valutata in uno studio in 250 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica da moderata a severa (AD-1526). Il profilo di sicurezza di dupilumab in questi pazienti seguiti fino alla settimana 16 è stato simile al profilo di sicurezza degli studi negli adulti con dermatite atopica.
Asma
Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma sono stati arruolati nello studio QUEST di 52 settimane. Il profilo di sicurezza osservato è stato simile a quello osservato negli adulti.
La sicurezza a lungo termine di dupilumab è stata valutata in 89 pazienti adolescenti arruolati in uno studio di estensione in aperto nell’asma da moderato a severo (TRAVERSE). In questo studio, i pazienti sono stati seguiti per un massimo di 96 settimane. Il profilo di sicurezza di dupilumab in TRAVERSE era coerente con il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici registrativi nell’asma fino a 52 settimane di trattamento.
Nei bambini da 6 a 11 anni di età affetti da asma da moderato a severo (VOYAGE), la reazione indesiderata aggiuntiva di enterobiasi è stata segnalata nell’1,8% (5 pazienti) dei gruppi trattati con dupilumab e in nessuno del gruppo trattato con placebo. Tutti i casi di enterobiasi sono stati da lievi a moderati e i pazienti si sono ripresi con un trattamento antielmintico senza interruzione del trattamento con dupilumab.
Nei bambini da 6 a 11 anni di età con asma da moderato a severo, è stata riportata eosinofilia (eosinofili ematici ≥ 3.000 cellule/mcL o ritenuta dallo sperimentatore un evento avverso) nel 6,6% dei gruppi trattati con dupilumab e nello 0,7% del gruppo trattato con placebo. La maggior parte dei casi di eosinofilia era di entità da lieve a moderata e non associata a sintomi clinici. Questi casi sono stati transitori, sono diminuiti nel tempo e non hanno portato all’interruzione del trattamento con dupilumab.
Sicurezza a lungo termine
Dermatite atopica
Il profilo di sicurezza di dupilumab + TCS (CHRONOS) in pazienti adulti con dermatite atopica fino alla settimana 52 è stato coerente con il profilo di sicurezza osservato alla settimana 16. La sicurezza a lungo termine di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto in pazienti da 6 a 17 anni di età con dermatite atopica da moderata a severa (AD-1434). Il profilo di sicurezza di dupilumab nei pazienti seguiti fino alla settimana 52 è stato simile al profilo di sicurezza osservato alla settimana 16 negli studi AD- 1526 e AD-1652. Il profilo di sicurezza a lungo termine di dupilumab osservato nei bambini e negli adolescenti era coerente con quello osservato negli adulti con dermatite atopica.
Nello studio OLE di fase 3, multicentrico (AD-1225), è stata valutata la sicurezza a lungo termine di somministrazioni ripetute di dupilumab su 2.677 adulti con AD da moderata a severa esposti a un dosaggio settimanale di 300 mg (99,7 %), di cui 347 avevano completato almeno 148 settimane di studio. Il profilo di sicurezza a lungo termine osservato in questo studio nel corso dei 3 anni era in genere coerente con quello rilevato per dupilumab negli studi controllati.
Asma
Il profilo di sicurezza di dupilumab nello studio di sicurezza a lungo termine di 96 settimane (TRAVERSE) era coerente con il profilo di sicurezza osservato negli studi registrativi sull’asma fino a 52 settimane di trattamento.
CRSwNP
Il profilo di sicurezza di dupilumab negli adulti con CRSwNP fino alla settimana 52 era coerente con il profilo di sicurezza osservato alla settimana 24.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di dupilumab. In caso di sovradosaggio monitorare il paziente per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e somministrare immediatamente l’appropriato trattamento sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri preparati dermatologici, preparati per dermatiti, escluso i corticosteroidi, Codice ATC: D11AH05 Meccanismo d’azione
Dupilumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umano ricombinante che inibisce la trasduzione del segnale dell’interleuchina 4 e dell’interleuchina 13. Dupilumab inibisce la trasduzione del segnale IL-4 attraverso il recettore di tipo I (IL-4Rα/γc), ed entrambe le trasduzioni di segnale IL-4 e IL-13 attraverso il recettore di tipo II (IL-4Rα/IL-13Rα).
IL-4 e IL-13 sono fattori fondamentali di malattie infiammatorie umane di tipo 2 come la dermatite atopica e l’asma. Il blocco della via IL-4/IL-13 con dupilumab nei pazienti riduce molti dei mediatori dell’infiammazione di tipo 2.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici sulla dermatite atopica, il trattamento con dupilumab è stato associato a una diminuzione rispetto al basale delle concentrazioni dei biomarcatori immunitari di tipo 2, quali la thymus and activation- regulated chemokine (TARC/CCL17), le IgE totali sieriche e le IgE sieriche allergene specifiche. Durante il trattamento con dupilumab in adulti e adolescenti con dermatite atopica è stata osservata una riduzione della lattato deidrogenasi (LDH), un biormarcatore associato all’attività e alla gravità della dermatite atopica.
Nei pazienti adulti e adolescenti con asma, il trattamento con dupilumab rispetto al placebo ha ridotto marcatamente la FeNO e le concentrazioni circolanti di eotaxina-3, IgE totali, IgE allergene-specifiche, TARCO e periostina, i biomarcatori di tipo 2 valutati nelle sperimentazioni cliniche. Queste riduzioni nei biomarcatori infiammatori di tipo 2 erano paragonabili nei regimi da 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane. Nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 6 e 11 anni) con asma, il trattamento con dupilumab rispetto al placebo ha ridotto marcatamente la FeNO e le concentrazioni circolanti di IgE totali, IgE allergene-specifiche e TARC, i biomarcatori di tipo 2 valutati nelle sperimentazioni cliniche. Questi marcatori risultavano vicini alla soppressione massima dopo 2 settimane di trattamento, fatta eccezione per le IgE, che sono scese più lentamente. Questi effetti sono stati costanti per l’intera durata del trattamento.
Per i dati clinici nei pazienti adulti, adolescenti e bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con dermatite atopica, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di dupilumab 300 mg e 200 mg.
Efficacia e sicurezza clinica nell’asma
Per i dati clinici in adulti e adolescenti con asma, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di dupilumab 300 mg e 200 mg.
Studio su pazienti pediatrici (da 6 a 11 anni di età; VOYAGE)
L’efficacia e la sicurezza di dupilumab nei pazienti pediatrici sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (VOYAGE) di 52 settimane condotto su 408 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni, affetti da asma da moderato a severo trattati con ICS a dose media o alta e un farmaco di controllo o ICS ad alta dose in monoterapia. I pazienti sono stati randomizzati a dupilumab (N=273) o al placebo corrispondente (N=135) a settimane alterne in base al peso corporeo ≤30 kg o >30 kg, rispettivamente. L’efficacia è stata valutata in popolazioni con infiammazione di tipo 2, definita come livelli di eosinofili ematici ≥ 150 cellule/mcL o FeNO ≥ 20 ppb.
L’endpoint primario era il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione grave durante il periodo controllato con placebo di 52 settimane e l’endpoint secondario principale era la variazione rispetto al basale della percentuale del FEV1 pre-broncodilatatore previsto alla settimana 12. Ulteriori endpoint secondari includevano la variazione media rispetto al basale e i tassi di risposta nei punteggi ACQ-7-IA e PAQLQ(S)- IA.
I dati demografici e le caratteristiche al basale per VOYAGE sono forniti nella Tabella 3 di seguito.
Tabella 3. Caratteristiche demografiche e basali per VOYAGE
| Parametro |
EOS ≥ 150 cellule/mc L o FeNO ≥ 20 ppb (N = 350) |
EOS ≥ 300 cellule/mcL (N = 259) |
|---|---|---|
| Età media (anni) (DS) | 8,9 (1,6) | 9,0 (1,6) |
| % femmine | 34,3 | 32,8 |
| % bianchi | 88,6 | 87,3 |
| Peso corporeo medio (kg) | 36,09 | 35,94 |
| Media delle esacerbazioni nell’anno precedente (± DS) | 2,47 (2,30) | 2,64 (2,58) |
|
Dose di ICS (%) Media Alta |
55,7 43,4 |
54,4 44,4 |
| FEV1 (L) pre-dose al basale (± DS) | 1,49 (0,41) | 1,47 (0,42) |
| Percentuale media del FEV1 (%) previsto (±DS) | 77,89 (14,40) | 76,85 (14,78) |
| % media di reversibilità (± DS) | 27,79 (19,34) | 22,59 (20,78) |
| Punteggio medio ACQ-7-IA (± DS) | 2,14 (0,72) | 2,16 (0,75) |
| Punteggio PAQLQ(S)-IA medio (± DS) | 4,94 (1,10) | 4,93 (1,12) |
|
Percentuale globale di dermatite atopica nell’anamnesi medica (AD %; AR %) |
94 (38,9; 8,6) |
96,5 (44,4; 85,7) |
Tabella 3. Caratteristiche demografiche e basali per VOYAGE
| Parametro |
EOS ≥ 150 cellule/mc L o FeNO ≥ 20 ppb (N = 350) |
EOS ≥ 300 cellule/mcL (N = 259) |
|---|---|---|
| IgE mediane totali UI/mL (± DS) | 905,52 (1.140,41) | 1.077,00 (1.230,83) |
| FeNO media ppb (± DS) | 30,71 (24,42) | 33,50 (25,11) |
|
% di pazienti con FeNO ppb ≥ 20 |
58 | 64,1 |
| Conta eosinofila basale media (± DS) cellule/mcL | 570 (380) | 710 (360) |
|
% di pazienti con EOS ≥ 150 cellule/mcL ≥ 300 cellule/mcL |
94,6 74 |
0 100 |
ICS = corticosteroide per via inalatoria (Inhaled Corticosteroid); FEV1 = volume espiratorio forzato (Forced Expiratory Volume) in 1 secondo; ACQ-7-IA = Questionario a 7 item sul controllo dell’asma somministrato dall’intervistatore (Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered); PAQLQ(S)-IA = Questionario sulla qualità della vita nell’asma pediatrica con attività standardizzate somministrato dall’intervistatore (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities– Interviewer Administered); DA = dermatite atopica; RA = rinite allergica; EOS = eosinofili ematici; FeNO = frazione esalata di ossido nitrico (Fraction of exhaled Nitric Oxide) Le esacerbazioni sono state definite come un peggioramento dell’asma che richiede l’uso di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni o ricovero ospedaliero o visita al pronto soccorso a causa dell’asma, che hanno richiesto corticosteroidi per via sistemica. Dupilumab ha ridotto significativamente il tasso annualizzato di eventi di grave esacerbazione dell’asma durante il periodo di trattamento di 52 settimane rispetto al placebo nella popolazione con infiammazione di tipo 2 e nella popolazione definita da eosinofili ematici al basale ≥ 300 cellule/mcL o FeNO al basale ≥ 20 ppb. Alla settimana 12 sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi nella percentuale prevista di FEV1 pre-broncodilatatore. Sono stati osservati miglioramenti anche per ACQ-7-IA e PAQLQ(S)-IA alla settimana 24 ed erano mantenuti alla settimana 52. Sono stati osservati tassi maggiori di responder per ACQ-7-IA e PAQLQ(S)-IA rispetto al placebo alla settimana 24. I risultati di efficacia per VOYAGE sono presentati nella Tabella 4.
Nella popolazione con infiammazione di tipo 2, la variazione della media dei LS rispetto al basale nel FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12 era pari a 0,22 L nel gruppo con dupilumab e 0,12 L nel gruppo con placebo, con una differenza della media dei LS rispetto al placebo pari a 0,10 L (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,04, 0,16). L’effetto del trattamento è stato mantenuto nel periodo di trattamento di 52 settimane, con una differenza della media dei LS rispetto al placebo alla settimana 52 pari a 0,17 L (IC al 95%: 0,09, 0,24).
Nella popolazione definita come eosinofili ematici al basale ≥ 300 cellule/mcL, la variazione della media dei LS rispetto al basale nel FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12 era pari a 0,22 L nel gruppo con dupilumab e 0,12 L nel gruppo con placebo, con una differenza della media dei LS rispetto al placebo pari a 0,10 L (IC al 95%: 0,03, 0,17). L’effetto del trattamento è stato mantenuto nel periodo di trattamento di 52 settimane, con una differenza della media dei LS rispetto al placebo alla settimana 52 pari a 0,17 L (IC al 95%: 0,09, 0,26).
In entrambe le popolazioni di efficacia primaria, è stato osservato un rapido miglioramento di FEF25-75% e FEV1/FVC (l’insorgenza di una differenza è stata osservata già alla settimana 2) e si è mantenuto nel periodo di trattamento di 52 settimane, Tabella 4.
Tabella 4: Tasso di esacerbazioni gravi, variazione media rispetto al basale dei tassi di responder in FEV1, ACQ‐7‐IA e PAQLQ(S)‐IA in VOYAGE
| Trattament o | EOS ≥ 150 cellule/mcL o FeNO ≥ 20 ppb |
EOS ≥ 300 cellule/mcL |
FeNO ≥20 ppb |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tasso annualizzato di esacerbazioni gravi nell’arco di 52 settimane | |||||||||
| N | Rapporto (IC al 95%) |
Rapporto tra tassi (IC al 95%) |
N | Rapporto (IC al 95%) |
Rapporto tra tassi (IC al 95%) |
N | Rapporto (IC al 95%) |
Rapporto tra tassi (IC al 95%) |
|
| Dupilumab | 236 | 0,305 | 0,407 | 175 | 0,235 | 0,353 | 141 | 0,271 | 0,384 |
| 100 mg Q2S | (0,223; 0,416) | (0,274; 0,605) | (0,160; 0,345) | (0,222; 0,562) | (0,170; 0,432) | (0,227; 0,649) | |||
|
(<30 kg)/ 200 mg una volta ogni due settimane (≥30 kg) |
|||||||||
| Placebo | 114 | 0,748 | 84 | 0,665 | 62 | 0,705 | |||
| (0,542; 1,034) | (0,467; 0,949) | (0,421; 1,180) | |||||||
| Variazione media rispetto al basale della percentuale del FEV1 previsto alla settimana 12 | |||||||||
| N | Δ media dei LS dal basale |
Differenza della media dei LS |
N | Δ media dei LS dal basale |
Differenza della media dei LS |
N | Δ media dei LS dal basale |
Differenza della media dei LS |
|
| rispetto al | rispetto al | rispetto al | |||||||
| placebo | placebo | placebo | |||||||
| (IC al 95%) | (IC al 95%) | (IC al 95%) | |||||||
|
Dupilumab 100 mg Q2S |
229 | 10,53 |
5,21 (2,14; 8,27) |
168 | 10,15 |
5,32 (1,76; 8,88) |
141 | 11,36 |
6,74 (2,54; 10,93) |
| (<30 kg)/ | |||||||||
| 200 mg una | |||||||||
| volta ogni due | |||||||||
| settimane | |||||||||
| (≥30 kg) | |||||||||
| Placebo | 110 | 5,32 | 80 | 4,83 | 62 | 4,62 | |||
| Variazione media rispetto al basale della percentuale del FEV1 del 25-75% previsto alla settimana 12 | |||||||||
| N | Δ media dei LS dal basale |
Differenza della media |
N | Δ media dei LS dal basale |
Differenza della media |
N | Δ media dei LS dal basale |
Differenza della media |
|
| dei LS | dei LS | dei LS | |||||||
| rispetto al | rispetto al | rispetto al | |||||||
| placebo | placebo | placebo | |||||||
| (IC al 95%) | (IC al 95%) | (IC al 95%) | |||||||
|
Dupilumab 100 mg Q2S |
229 | 16,70 |
11,93 (7,44; 16,43) |
168 | 16,91 |
13,92 (8,89; 18,95) |
141 | 17,96 |
13,97 (8,30; 19,65) |
| (<30 kg)/ | |||||||||
| 200 mg una | |||||||||
| volta ogni due | |||||||||
| settimane | |||||||||
| (≥30 kg) | |||||||||
| Placebo | 110 | 4,76 | 80 | 2,99 | 62 | 3,98 | |||
| Variazione media rispetto al basale della % del FEV1/CVF alla settimana 12 | |||||||||
| N | Δ media dei LS dal basale |
Differenza della media |
N | Δ media dei LS dal basale |
Differenza della media |
N | Δ media dei LS dal basale |
Differenza della media |
|
| dei LS | dei LS | dei LS | |||||||
| rispetto al | rispetto al | rispetto al | |||||||
| placebo | placebo | placebo | |||||||
| (IC al 95%) | (IC al 95%) | (IC al 95%) | |||||||
| Dupilumab | 229 | 5,67 | 3,73 | 168 | 6,10 | 4,63 | 141 | 6,84 | 4,95 |
| 100 mg Q2S | (2,25; 5,21) | (2,97; 6,29) | (3,08; 6,81) | ||||||
|
(<30 kg)/ 200 mg una volta ogni due settimane (≥30 kg) |
|||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | 110 | 1,94 | 80 | 1,47 | 62 | 1,89 | |||
| ACQ-7-IA alla settimana 24a | |||||||||
| N | Tasso di responde r (%) |
OR rispetto a placebo |
N | Tasso di responde r (%) |
OR rispetto a placebo |
N | Tasso di responder (%) |
OR rispetto a placebo |
|
| (IC al 95%) | (IC al 95%) | (IC al 95%) | |||||||
|
Dupilumab 100 mg Q2S (<30 kg)/ 200 mg una volta ogni due settimane |
236 | 79,2 |
1,82 (1,02; 3,24) |
175 | 80,6 |
2,79 (1,43; 5,44) |
141 | 80,9 |
2,60 (1,21; 5,59) |
| (≥30 kg) | |||||||||
| Placebo | 114 | 69,3 | 84 | 64,3 | 62 | 66,1 | |||
| PAQLQ(S)-IA alla settimana 24a | |||||||||
| N |
Tasso di responder % |
OR rispetto al placebo (IC al 95%) |
N | Tasso di responde r (%) |
OR rispetto al placebo (IC al 95%) |
N | Tasso di responder (%) |
OR rispetto al placebo (IC al 95%) |
|
|
Dupilumab 100 mg Q2S |
211 | 73,0 |
1,57 (0,87; 2,84) |
158 | 72,8 |
1,84 (0,92; 3,65) |
131 | 75,6 |
2,09 (0,95; 4,61) |
| (<30 kg)/ | |||||||||
| 200 mg una | |||||||||
| volta ogni due | |||||||||
| settimane | |||||||||
| (≥30 kg) | |||||||||
| Placebo | 107 | 65,4 | 81 | 63,0 | 61 | 67,2 | |||
| aIl tasso di responder è stato definito come un miglioramento nel punteggio di almeno 0,5 (scala di intervallo 0-6 per ACQ-7-IA e 1-7 per PAQLQ(S)) | |||||||||
Miglioramenti significativi della percentuale prevista di FEV1 sono stati osservati già alla settimana 2 e sono stati mantenuti fino alla settimana 52 nello studio VOYAGE.
I miglioramenti della percentuale prevista di FEV1 nel tempo in VOYAGE sono mostrati nella Figura 1.
Figura 1: Variazione media rispetto al basale della percentuale del FEV1 (L) pre-broncodilatatore previsto nel tempo in VOYAGE (eosinofili ematici al basale ≥ 150 cellule/mcL o FeNO ≥ 20 ppb, eosinofili al basale ≥ 300 cellule/mcL e FeNO al basale ≥ 20 ppb) Eosinofili ematici al basale
≥ 150 cellule/mcL o FeNO ≥ 20 ppb
Eosinofili ematici al basale
≥ 300 cellule/mcL
FeNO ≥ 20 ppb Al basale
<.. image removed ..> <.. image removed ..> <.. image removed ..> In VOYAGE, nella popolazione con infiammazione di tipo 2, il numero totale medio annualizzato di cicli di corticosteroidi sistemici dovuti all’asma è stato ridotto del 59,3% rispetto al placebo (0,350 [IC al 95%: 0,256, 0,477] rispetto a 0,860 [IC al 95%: 0,616, 1,200]). Nella popolazione definita in base agli eosinofili ematici al basale ≥ 300 cellule/mcL, il numero totale medio annualizzato di cicli di corticosteroidi sistemici dovuti all’asma è stato ridotto del 66,0% rispetto al placebo (0,274 [IC al 95%: 0,188, 0,399] rispetto a 0,806 [IC al 95%: 0,563, 1,154]).
Dupilumab ha migliorato lo stato di salute generale misurato mediante la Scala europea analogica visiva per giovani per misurare la qualità della vita a 5 dimensioni (European Quality of Life Visual Analog Scale, EQ- VAS) sia nell’infiammazione di tipo 2 sia nella conta degli eosinofili ematici al basale di ≥ 300 cellule/mcL alla settimana 52; la differenza della media dei LS rispetto al placebo era rispettivamente pari a 4,73 (IC al 95%: 1,18, 8,28) e 3,38 (IC al 95%: -0,66, 7,43).
Dupilumab ha ridotto l’impatto dell’asma del paziente pediatrico sulla qualità della vita del caregiver, misurata mediante il Questionario per misurare la qualità della vita nell’asma pediatrica (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire, PACQLQ) sia nell’infiammazione di tipo 2 che nella conta degli eosinofili ematici al basale della popolazione ≥ 300 cellule/mcL alla settimana 52; la differenza della media dei LS rispetto al placebo era rispettivamente di 0,47 (IC al 95%: 0,22, 0,72) e 0,50 (IC al 95%: 0,21, 0,79).
Popolazione pediatrica
Asma
Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma da moderato a severo è stato arruolato nello studio QUEST e ha ricevuto 200 mg (N=21) o 300 mg (N=18) di dupilumab (o placebo corrispondente a 200 mg [N=34] o 300 mg [N=34]) a settimane alterne. L’efficacia rispetto alle esacerbazioni asmatiche gravi e alla funzionalità polmonare è stata osservata in adolescenti e adulti. Sono stati osservati miglioramenti significativi nel FEV1 (variazione media dei LS dal basale alla Settimana 12) per entrambe le dosi da 200 mg e 300 mg a settimane alterne (0,36 l e 0,27 l, rispettivamente). Nei pazienti in cura con la dose da 200 mg a settimane alterne si è registrata una riduzione del tasso di esacerbazioni gravi in linea con quella degli adulti. Il profilo di sicurezza negli adolescenti è stato generalmente simile a quello degli adulti.
Un totale di 89 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma da moderato a severo è stato arruolato nello studio in aperto a lungo termine (TRAVERSE). In questo studio, l’efficacia di dupilumab era misurata come endpoint secondario, era simile ai risultati osservati negli studi clinici registrativi, ed è stata mantenuta fino a 96 settimane.
Nello studio VOYAGE è stato arruolato un totale di 408 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni affetti da asma da moderato a severo; sono state valutate dosi di 100 mg Q2S e 200 mg Q2S. L’efficacia di dupilumab 300 mg Q4S nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni è estrapolata dall’efficacia di 100 mg e 200 mg Q2S in VOYAGE e 200 mg e 300 mg Q2S negli adulti e negli adolescenti (QUEST). I pazienti che hanno completato il periodo di trattamento dello studio VOYAGE potevano partecipare allo studio di estensione in aperto (EXCURSION). In questo studio diciotto pazienti (da ≥15 kg a <30 kg) su 365 pazienti sono stati esposti a 300 mg Q4S e il profilo di sicurezza era simile a quello osservato in VOYAGE. Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia sui pazienti pediatrici di età < 6 anni con asma.
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con dupilumab nel trattamento della dermatite atopica e dell’asma in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di dupilumab è simile nei pazienti con dermatite atopica e asma. Assorbimento Dopo una singola dose sottocutanea (s.c.) di 75-600 mg di dupilumab negli adulti, il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima nel siero (tmax) era 3-7 giorni. La biodisponibilità assoluta di dupilumab a seguito di una dose s.c. è simile tra i pazienti con AD, con asma e con CRSwNP, e varia tra il 61 % e il 64 %, come stabilito da un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione.
Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte alla Settimana 16 dopo la somministrazione di una dose iniziale di 600 mg seguita da 300 mg a settimane alterne o di una dose di 300 mg a settimane alterne senza una dose di carico. Negli studi clinici le concentrazioni minime medie ±DS (deviazione standard) allo stato stazionario sono comprese in un range da 69,2±36,9 mcg/mL a 80,2±35,3 mcg/mL per la dose di 300 mg e da 29,2±18,7 a 36,5±22,2 mcg/mL per la dose da 200 mg somministrate a settimane alterne negli adulti.
Distribuzione
Nell’analisi farmacocinetica di popolazione è stato stimato un volume di distribuzione per dupilumab di circa 4,6 L che indica che dupilumab è distribuito principalmente nel sistema vascolare.
Biotrasformazione
Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo perché dupilumab è una proteina. Si prevede che dupilumab venga degradato in piccoli peptidi e singoli aminoacidi.
Eliminazione
L’eliminazione di dupilumab è mediata da vie parallele lineari e non lineari. A concentrazioni più elevate l’eliminazione di dupilumab avviene principalmente attraverso una via proteolitica non saturabile, mentre a concentrazioni più basse predomina l’eliminazione non lineare saturabile mediata dal bersaglio IL-4R α.
Dopo l’ultima dose allo stato stazionario, il tempo medio della diminuzione delle concentrazioni di dupilumab al di sotto del limite minimo di rilevazione, stimato attraverso l’analisi farmacocinetica di popolazione, è stato 6-7 settimane per il regime di 300 mg una volta ogni 4 settimane, 9 settimane per il regime di 200 mg una volta ogni due settimane, 10-11 settimane per il regime di 300 mg una volta ogni 2 settimane e 13 settimane per il regime di 300 mg una volta a settimana.
Linearità/Non linearità
A causa di una clearance non lineare, l’esposizione a dupilumab, misurata come area sotto la curva concentrazione-tempo, aumenta in maniera più che proporzionale alla dose in seguito ad una singola dose s.c. da 75-600 mg.
Popolazioni speciali
Sesso
In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo del sesso del paziente sull’esposizione sistemica a dupilumab.
Anziani
Dei 1.472 pazienti affetti da dermatite atopica esposti a dupilumab in uno studio di fase II di determinazione della dose o in studi di fase III controllati con placebo, in tutto 67 persone erano di età pari o superiore a 65 anni. Sebbene non siano state osservate differenze nella sicurezza o nell’efficacia tra i pazienti adulti più giovani e quelli più anziani con dermatite atopica, il numero di pazienti con età pari o superiore a 65 anni non è sufficiente per stabilire se gli anziani rispondono in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani.
In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo dell’età del paziente sull’esposizione sistemica a dupilumab. Tuttavia, questa analisi ha considerato solo 61 pazienti con più di 65 anni di età.
Dei 1.977 pazienti con asma esposti a dupilumab, un totale di 240 pazienti era di età pari o superiore a 65 anni e 39 di età pari o superiore a 75 anni. L’efficacia e la sicurezza in questo gruppo d’età erano simili a quelle della popolazione complessiva dello studio.
In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo della razza sull’esposizione sistemica a dupilumab.
Compromissione epatica
Trattandosi di un anticorpo monoclonale, non si prevede che dupilumab sia eliminato in modo importante per via epatica. Non è stato condotto alcuno studio per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di dupilumab.
Compromissione renale
Trattandosi di un anticorpo monoclonale, non si prevede che dupilumab sia eliminato in modo importante per via renale. Non è stato condotto alcuno studio per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di dupilumab. Nell’analisi di farmacocinetica di popolazione non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo della compromissione renale lieve o moderata sull’esposizione sistemica di dupilumab. Sono disponibili dati molto limitati su pazienti con compromissione renale severa.
Peso corporeo
Tutte le concentrazioni minime di dupilumab erano più basse nei soggetti con un peso corporeo più elevato senza avere però alcun impatto significativo sull’efficacia.
Popolazione pediatrica Asma
La farmacocinetica di dupilumab sui pazienti pediatrici (età < 6 anni) con asma non è stata studiata.
Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma è stato arruolato nello studio QUEST. Le concentrazioni minima media ±DS allo stato stazionario di dupilumab sono state rispettivamente di 107±51,6 mcg/mL e 46,7±26,9 mcg/mL per le dosi da 300 mg o 200 mg somministrate a settimane alterne. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica legate all’età nei pazienti adolescenti dopo la correzione in base al peso corporeo.
Nello studio VOYAGE, la farmacocinetica di dupilumab è stata studiata in 270 pazienti con asma da moderato a severo dopo somministrazione sottocutanea di 100 mg Q2S (per 91 bambini di peso < 30 kg) o 200 mg Q2S (per 179 bambini di peso ≥ 30 kg). Il volume di distribuzione per dupilumab di circa 3,7 L è stato stimato mediante analisi PK di popolazione. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte entro la settimana 12. La concentrazione minima media ± DS allo stato stazionario era rispettivamente di 58,4±28,0 mcg/mL e 85,1±44,9 mcg/mL. La simulazione di una dose sottocutanea di 300 mg Q4S in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con peso corporeo compreso tra ≥ 15 kg e < 30 kg e tra ≥ 30 kg e < 60 kg ha determinato concentrazioni minime allo stato stazionario previste simili alle concentrazioni minime osservate di 200 mg Q2S (≥ 30 kg) e 100 mg Q2S (< 30 kg), rispettivamente. Inoltre, la simulazione di una dose sottocutanea di 300 mg Q4S in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con peso corporeo compreso tra ≥ 15 kg e < 60 kg ha determinato concentrazioni minime allo stato stazionario previste simili a quelle dimostratesi efficaci in adulti e adolescenti. Dopo l’ultima dose allo stato stazionario, il tempo mediano per ridurre le concentrazioni di dupilumab al di sotto del limite inferiore di rilevabilità, stimato mediante l’analisi PK della popolazione, è risultato da 14 to 18 settimane per 100 mg Q2S, 200 mg Q2S o 300 mg Q4S.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute (inclusi gli endpoint farmacologici di sicurezza) e in base a studi di tossicità sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo.
Il potenziale mutageno di dupilumab non è stato valutato; tuttavia non si prevede che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con dupilumab. La valutazione delle evidenze disponibili relative all’inibizione di IL-4Rα e dei dati tossicologici sugli animali con anticorpi surrogati non suggeriscono un aumento del potenziale di cancerogenicità per dupilumab.
In uno studio di tossicità riproduttiva condotto sulle scimmie utilizzando un anticorpo surrogato specifico per IL-4Rα delle scimmie, non sono state osservate anormalità fetali a dosaggi che saturavano la IL-4Rα.
Uno studio prolungato sullo sviluppo pre- e post-natale non ha rivelato eventi avversi nelle madri o nella loro prole fino a 6 mesi post-parto/post-nascita.
Gli studi sulla fertilità condotti su topi maschi e femmine utilizzando un anticorpo surrogato contro il recettore della IL-4R non hanno rivelato alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 4.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Arginina cloridrato Istidina Polisorbato 80(E433) Acetato di sodio triidrato Acido acetico glaciale(E260) Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
Se necessario, le siringhe possono essere conservate a temperatura ambiente fino a 25 °C per un massimo di 14 giorni. Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Se la confezione deve essere rimossa in modo permanente dal frigorifero, la data di rimozione deve essere trascritta sulla scatola esterna. Dopo averlo prelevato dal frigorifero, Dupixent deve essere utilizzato entro 14 giorni oppure smaltito.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
0,67 mL di soluzione in una siringa preriempita di vetro trasparente di tipo 1 siliconata, con proteggi-ago, con un ago presaldato gauge 27 fisso da 12.7 mm (½ pollici), a pareti sottili, in acciaio inossidabile.
Dimensioni della confezione: 2 siringhe preriempite Confezione multipla da 6 (3 confezioni da 2) siringhe preriempite
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Dopo aver prelevato la siringa preriempita di 100 mg dal frigorifero, aspettare 30 minuti prima di iniettare Dupixent per permettere al preparato di raggiungere la temperatura ambiente fino a 25 °C.
Non esporre la siringa preriempita al calore o alla luce solare diretta né agitarla.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Dopo l’uso, collocare la siringa in un contenitore resistente alla perforazione e smaltirla come richiesto dalla normativa locale. Non riciclare il contenitore.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Parigi Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/17/1229/021 EU/1/17/1229/022
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26 settembre 2017
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/07/2022