Aracytin (Citarabina): sicurezza e modo d’azione
Aracytin (Citarabina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
ARACYTIN è indicato per indurre la remissione nella leucemia acuta mieloide dell’adulto e del bambino.
E’ secondariamente indicato nel trattamento delle altre forme proliferative della serie bianca.
Aracytin: come funziona?
Ma come funziona Aracytin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Aracytin
Categoria farmacoterapeutica: Antimetaboliti – analoghi della pirimidina.
Codice ATC: L01BC01
ARACYTIN (1-beta-D-arabinofuranosil-citosina) è un nucleotide sintetico che differisce dai normali nucleotidi citidina e deossicitidina, per sostituzione del ribosio e del deossiribosio con l’arabinosio.
Colture cellulari
La citarabina è citotossica per una vasta varietà di cellule proliferative di mammifero in coltura.
Meccanismo d’azione
La sua attività è fase specifica e primariamente diretta sulle cellule in fase S, durante la sintesi del DNA.
Inoltre in determinate condizioni blocca il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S. Sebbene il meccanismo d’azione non sia completamente chiarito, sembra che la citarabina agisca inibendo la DNA polimerasi.
È stata riportata una limitata, ma significativa incorporazione della citarabina sia nel DNA che nell’RNA. La citarabina induce estesi danni cromosomiali, comprese le rotture dei cromatidi e la trasformazione neoplastica di cellule di topo in coltura.
La deossicitidina previene o ritarda, ma non elimina, l’attività citotossica della citarabina.
La citarabina ha mostrato attività antivirali nelle cellule in coltura, che non è stata confermata negli studi clinici controllati nell’herpes zoster e nella varicella.
Effetti farmacodinamici
La citarabina è metabolizzata dalla deossicitidina chinasi e da altre chinasi nucleotidiche a nucleotide trifosfato, potente inibitore della DNA polimerasi; è inattivata dalla pirimidina-nucleoside-deaminasi che la trasforma in un derivato uracilico privo di citotossicità. Il rapporto tra i livelli di chinasi e deaminasi sembra essere un importante fattore nel determinare la sensibilità o la resistenza cellulare alla citarabina.
Nel topo, la citarabina è risultata maggiormente attiva nei tumori con alto indice proliferativo. L’efficacia, dipendente dallo schema terapeutico, è risultata ottimale quando la somministrazione effettuata con dosi ripetute ravvicinate o per infusione continua, assicura il contatto del farmaco con il massimo numero di cellule neoplastiche in
fase S. I migliori risultati sono stati ottenuti quando i cicli terapeutici venivano intervallati con periodi di tempo sufficienti a permettere un adeguato recupero delle condizioni di base.
Aracytin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Aracytin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Aracytin
ARACYTIN è rapidamente metabolizzato e non è efficace se somministrato per OS in quanto solo il 20% della dose è assorbito dal tratto gastrointestinale.
Dopo infusione EV rapida di citarabina marcata, si osserva una curva di eliminazione bifasica, caratterizzata da una fase di distribuzione iniziale con una emivita di circa 10 minuti, seguita da una seconda fase di eliminazione con una emivita di 1-3 ore. Una volta completata la distribuzione, più dell’80% della radioattività plasmatica può essere attribuita all’1-beta-D-arabino-furanosiluracile (ara-U), metabolita inattivo. Entro 24 ore, circa l’80% della radioattività somministrata può essere ritrovata nelle urine, in cui viene escreta per il 50% sotto forma di ara-U.
Livelli plasmatici relativamente costanti possono essere raggiunti mediante infusione continua EV. Dopo somministrazione IM o sottocutanea di citarabina marcata, i picchi plasmatici di radioattività vengono raggiunti in 20-60 minuti e sono considerevolmente inferiori a quelli raggiunti dopo somministrazione EV.
Dopo una sola somministrazione EV, i livelli di citarabina nel liquido cefalorachidiano sono inferiori in confronto a quelli plasmatici. Tuttavia in un paziente, dopo due ore di infusione EV continua, furono riscontrati livelli nel liquido cefalorachidiano pari al 40% di quelli plasmatici allo stato di equilibrio. Dopo somministrazione intratecale l’emivita media è di circa 2 ore e segue un andamento di prim’ordine. Poichè nel liquido cefalorachidiano si hanno scarsi livelli di deaminasi, si osserva una bassa conversione ad ara-U.
Azione immunosoppressiva
ARACYTIN può annullare le risposte immunitarie nell’uomo con scarsa o assente tossicità. E’ stata dimostrata la soppressione della risposta anticorpale sia primaria che secondaria alla tossina tetanica e all’antigene VI dell’E.Coli. ARACYTIN ha anche mostrato di inibire le risposte immunitarie cellulo-mediate, come l’ipersensibilità ritardata cutanea al dinitroclorobenzene. Non ha invece mostrato alcun effetto in caso di reazioni di ipersensibilità ritardata già in atto.
Dopo 5 giorni di trattamento intensivo con ARACYTIN, si è osservata una soppressione della risposta immunitaria rilevata dai seguenti parametri: ingresso dei macrofagi nelle skin windows; risposta degli
anticorpi circolanti alla stimolazione antigenica primaria; blastogenesi linfocitaria con fitoemoagglutinina.
Alcuni giorni dopo la sospensione della terapia, si è verificato un rapido ritorno alla normalità.
Aracytin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Aracytin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aracytin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Aracytin: dati sulla sicurezza
La tossicità della citarabina negli animali da laboratorio, analogamente alla sua attività, è marcatamente influenzata dallo schema di somministrazione.
Dopo somministrazione intraperitoneale unica di farmaco, la DL10 risulta superiore a 6000 mg/m2, mentre dopo somministrazioni ripetute ogni 3 ore, suddivise in 8 volte, la DL10 risulta inferiore e corrisponde ad una dose totale pari a 750 mg/m2.
Analogamente, benchè una dose totale di 1920 mg/m2 somministrata in 12 iniezioni ad intervalli di 6 ore fosse letale per i cani beagle (grave ipoplasia midollare con danni epatici e renali), cani trattati con la stessa dose totale suddivisa in 8 iniezioni, sempre ad intervalli di 6 ore, sopravvissero con manifestazioni minime di tossicità. La principale alterazione riscontrata nei cani sopravvissuti fu un elevato livello delle transaminasi.
In tutte le specie animali studiate, il principale effetto tossico dose limitante della citarabina è costituito dalla mielosoppressione, che si manifesta con megaloblastosi, reticulocitopenia, leucopenia, trombocitopenia. Altri organi bersaglio comprendono il fegato, i reni ed il cervello.
La citarabina è embriotossica e teratogena ed induce tossicità peri- e post-natale in diverse specie. Non sono stati condotti studi ufficiali sulla fertilità tuttavia nel topo sono state osservate anomalie della testa degli spermatozoi a seguito del trattamento con la citarabina.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Aracytin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aracytin
Aracytin: interazioni
Diminuzioni reversibili delle concentrazioni plasmatiche allo steady- state della digossina e dell’escrezione del glicoside renale sono state osservate in pazienti riceventi beta-acetildigossina con regimi chemioterapeutici contenenti ciclofosfamide, vincristina e prednisone con o senza ARACYTIN o procarbazina. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digitossina non apparivano cambiate. Pertanto può essere indicato il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina nei pazienti in trattamento con tale regime di chemioterapia.
L’impiego della digitossina in tali pazienti può essere considerato come un’alternativa.
La citarabina ha mostrato un antagonismo in vitro con la gentamicina nella suscettibilità dei ceppi K.pneumoniae. Pertanto nei pazienti in trattamento con citarabina che presentano una infezione da K.pneumoniae trattata con gentamicina, l’assenza di una pronta risposta terapeutica può indicare la necessità di una rivalutazione della terapia antibatterica.
Fluorocitosina
E’ possibile una inibizione dell’efficacia della fluorocitosina durante la terapia con ARACYTIN per potenziale inibizione competitiva del suo uptake.
La citarabina somministrata per via endovenosa in concomitanza con metotressato somministrato per via intratecale può aumentare il
rischio di reazioni avverse neurologiche gravi come mal di testa, paralisi, coma e episodi simil-ictus (vedere paragrafo 4.4).
Aracytin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Aracytin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Aracytin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Nei pazienti che ricevono la chemioterapia può risultare infatti alterata la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; è pertanto necessario avvertire i pazienti di questa possibilità e consigliare loro di evitare di svolgere tali attività se questo si verifica.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco