Dysport (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A): sicurezza e modo d’azione
Dysport (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Adulti
Dysport è indicato nel trattamento di:
blefarospasmo
spasmo emifacciale
distonia cervicale (torcicollo spasmodico)
spasticità focale degli arti superiori
spasticità focale degli arti inferiori causata da ictus
Pazienti pediatrici
Dysport è inoltre indicato nel trattamento sintomatico della spasticità degli arti inferiori associata a deformità dinamica da piede equino nei bambini di età pari o superiore a 2 anni affetti da paralisi cerebrale.
Dysport: come funziona?
Ma come funziona Dysport? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Dysport
Categoria farmacoterapeutica: miorilassante ad azione periferica Codice ATC: M03AX01
Il complesso tossina tipo A Clostridium botulinum – emoagglutinina blocca, a livello presinaptico, la trasmissione colinergica periferica nella giunzione neuromuscolare inibendo il rilascio di acetilcolina. La tossina agisce nella terminazione antagonizzando gli eventi mediati dal calcio che culminano nel rilascio finale del neurotrasmettitore.
Non ha influenza sulla trasmissione colinergica o simpatica post-gangliare. L’azione della tossina comprende una fase iniziale di legame durante la quale la tossina aderisce rapidamente e selettivamente alla membrana nervosa presinaptica; una seconda fase di penetrazione con passaggio della membrana pre-sinaptica; una terza fase, infine, di inibizione del rilascio dell’acetilcolina mediato dal calcio, diminuendo, quindi, il potenziale di placca e provocando la paralisi.
Il recupero della trasmissione si ha gradualmente con il formarsi di nuovi terminali nervosi con la parte post-sinaptica della giunzione neuro-muscolare; tale processo si verifica nell’animale, entro 6-8 settimane.
Trattamento sintomatico della spasticità degli arti inferiori associata a deformità dinamica da piede equino nei bambini di età pari o superiore a 2 anni affetti da paralisi cerebrale
È stato condotto uno studio multicentrico in doppio-cieco, controllato con placebo (studio Y-55- 52120-141) in bambini con deformità dinamica del piede equino dovuta a spasticità da paralisi cerebrale. Un totale di 239 pazienti naïve o non-naive alla tossina botulinica con punteggio della scala MAS (Modified Ashworth Scale) di grado 2 o superiore e punteggio della scala Tardieu tra 2 e 4 sono stati arruolati a ricevere Dysport 10 Unità/kg/arto inferiore, Dysport 15 Unità/kg/arto inferiore o placebo. Il 41% dei pazienti sono stati trattati in entrambi gli arti con una dose totale di Dysport di 20 Unità / kg o di 30 Unità / kg. La variabile primaria di efficacia era la variazione media rispetto al basale della scala MAS nel complesso gastrocnemio-soleo alla settimana 4. Le variabili secondarie di efficacia erano la media del punteggio della scala PGA (Physicians Global assessments) e la media del punteggio della scala GAS (Goal Attainment Scaling) alla settimana 4. I pazienti sono stati seguiti per almeno 12 settimane dopo il trattamento fino ad un massimo di 28 settimane. Al termine di questo studio, ai pazienti è stato proposto di entrare in uno studio in aperto di estensione (Studio Y-55-52120-147).
Variazione media rispetto al basale della scala MAS alla settimana 4 e alla settimana 12 e di PGA e GAS alla settimana 4 e alla settimana 12 (popolazione ITT).
| Parametri | Placebo (N=77) | Dysport | |
|---|---|---|---|
|
10 U/kg/arto (N=79) |
15 U/kg/arto (N=79) |
||
|
Variazione della media LS rispetto al valore basale del punteggio MAS nel complesso gastrocnemio-soleo Settimana 4 Settimana 12 |
-0.5 -0.5 |
-0.9 ** -0.8 * |
-1.0 *** -1.0 *** |
|
Media LS della PGA in risposta al trattamento [b] Settimana 4 Settimana 12 |
0.7 0.4 |
1.5 **** 0.8 * |
1.5 **** 1.0 ** |
| Media LS del | |||
|
punteggio GAS [a] Settimana 4 Settimana 12 |
46.2 45.9 |
51.5 ***** 52.5 *** |
50.9 ** 50.5 * |
|---|---|---|---|
|
* p? 0.05; **p? 0.003; *** p? 0.0003 rispetto al Placebo; **** p?0.0001 rispetto al Placebo; ***** p?0.0006; LS= Least Square (minimi quadrati) [a] punteggio della scala GAS progressivo verso gli obiettivi che sono stati selezionati al basale da un elenco di 12 categorie. I cinque obiettivi più comunemente selezionati sono stati: miglioramento del pattern del cammino (70,2%), miglioramento dell’equilibrio (32,3 %), diminuita frequenza di cadute (31,1 %), diminuito rischio di inciampare (19,6 %) miglioramento della resistenza (17,0 %) |
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È stato osservato un miglioramento della spasticità del complesso gastrocnemio-soleo, valutato con la scala Tardieu. Il grado di spasticità (Y) ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo sia per il gruppo in trattamento con Dysport 10 U/kg/arto inferiore che per quello in trattamento con 15 U/kg/arto inferiore alla settimana 4 e alla settimana 12, e il miglioramento dell’angolo di reazione muscolare (Xv3) è stato significativo per il gruppo in trattamento con Dysport 10 U/kg/arto inferiore alla settimana 12 (p? 0.05) e per il gruppo di trattamento con Dysport 15 U/kg/arto inferiore alla settimana 4 (p? 0.0003) e alla settimana 12 (p? 0.003). Non sono state osservate differenze significative per l’angolo di arresto (Xv1) e per l’angolo di spasticità (X), eccetto per il trattamento con Dysport 15 U/kg/arto inferiore alla settimana 4 (p? 0.05).
Entrambi i gruppi in trattamento con Dysport 10 U/kg/arto inferiore e 15 U/kg/arto inferiore, hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto al basale del punteggio complessivo ottenuto con la scala OGS (Observational Gait Scale) alla settimana 4 rispetto al placebo e una percentuale significativamente più alta di pazienti risultava responder al trattamento relativamente al primo contatto a terra del piede secondo la scala OGS alla settimana 4 e alla settimana 12.
Non sono stati osservati miglioramenti significativi del dolore misurato mediante la FPS (Facial Pain Scale) per nessuno dei due gruppi di trattamento.
I genitori hanno completato il Form condizione-specifico per la paralisi cerebrale (CP) del Questionario per la Qualità di Vita Pediatrica (Paediatric Quality of Life Inventory). E’ stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della fatica rispetto al basale alla settimana 12 nei gruppi trattati con Dysport 10 U/kg /arto inferiore e Dysport 15 U/kg/arto inferiore rispetto al placebo. Non sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi nelle altre sottoscale né nei punteggi relativi alla scala generica (Generic Core Scale).
Al termine di questo studio, 216 pazienti sono entrati in uno studio di estensione in aperto (Y 55 52.120-147) dove potevano ricevere fino a 4 cicli di ri-trattamento in base alla necessità clinica. Durante lo studio potevano essere iniettati sia i muscoli distali (gastrocnemio, soleo e tibiale posteriore) che prossimali (muscoli posteriori della coscia e adduttori dell’anca). E’stato osservato un mantenimento dell’efficacia ottenuta nel corso dello studio in doppio cieco relativamente ai parametri misurati con le scale MAS (fino al terzo ciclo di trattamento), PGA (per i 4 cicli di trattamento) e GAS (per i primi due cicli di trattamento).
La maggior parte dei pazienti negli studi clinici sono stati ritrattati dopo 16-22 settimane, ma alcuni pazienti hanno avuto una risposta più duratura (28 settimane).
Trattamento sintomatico della spasticità focale negli adulti. Arto superiore
L’efficacia e la sicurezza di Dysport nel trattamento della spasticità focale degli arti superiori sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su 238 pazienti (159 nel braccio Dysport e 79 nel braccio placebo) affetti da spasticità degli arti superiori post-ictus o correlata a lesioni cerebrali post-traumatiche insorte da almeno 6 mesi.
La variabile primaria di efficacia è stata il tono muscolare del gruppo di muscoli target primario (PTMG-primary targeted muscle group) alla settimana 4, misurato mediante la scala MAS (Modified Ashworth Scale) e il primo endpoint secondario è stato la valutazione globale di risposta al trattamento effettuata dal medico (Physician Global Assessment – PGA). Per i gruppi muscolari trattati e le dosi somministrate vedere le informazioni riportate al paragrafo 4.2.
I risultati principali relativi al tono muscolare (scala MAS) raggiunti alla settimana 4 e alla settimana 12 sono i seguenti:
| Settimana 4 | Settimana 12 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo (N=79) | Dysport (500 unità) (N=80) | Dysport (1000 unità) (N=79) | Placebo (N=79) | Dysport (500 unità) (N=80) |
Dysport (1000 unità) (N=79) |
|
|
Variazione della media LS rispetto al valore basale del tono muscolare del PTMG (MAS) |
-0.3 n=79 | -1.2** n=80 | -1.4** n=79 | -0.1 n=75 | -0.7** n=76 | -0.8** n=76 |
|
Media LS della PGA in risposta al trattamento |
0.7 | 1.4* | 1.8** | 0.4 n=75 | 0.5 n=76 | 1.0* n=75 |
|
Variazione della media LS rispetto al valore basale del tono muscolare dei muscoli flessori del polso in base alla MAS |
-0.3 n=54 | -1.4** n=57 | -1.6** n=58 | -0.3 n=52 | -0.7* n=54 | -0.9* n=56 |
|
Variazione della media LS rispetto al valore basale del tono muscolare dei muscoli flessori delle dita in base alla MAS |
-0.3 n=70 | -0.9* n=66 | -1.2** n=73 | -0.1 n=67 | -0.4* n=62 | -0.6* n=70 |
|
Variazione della media LS rispetto al valore basale del tono muscolare dei muscoli flessori del gomito in |
-0.3 n=56 | -1.0* n=61 | -1.2** n=48 | -0.3 n=53 | -0.7* n=58 | -0.8* n=46 |
| base alla MAS | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Variazione rispetto al valore basale del tono muscolare dei muscoli estensori della spalla in base alla MAS (1) |
-0.4 n=12 |
-0.6 n=7 |
-0.7 n=6 |
0.0 n=12 |
-0.9 n=7 |
0.0 n=6 |
|
*p<0.05; ** p<0.0001; LS = Least Square (minimi quadrati) (1) Nessun test statistico effettuato a causa della bassa frequenza da parte di gruppi di trattamento e il gruppo placebo |
||||||
Per studiare l’effetto del trattamento sul danno funzionale, sono state effettuate valutazioni mediante la Disability Assessment Scale [DAS]. Non è stata dimostrata alla settimana 4 una differenza statisticamente significativa di Dysport 500U e Dysport 1000U rispetto al placebo.
I risultati secondo i punteggi della scala DAS per il principale gruppo di trattamento (popolazione ITT) sono riportati di seguito:
| Gruppo di trattamento |
Settimana 4 % Responders |
Settimana 12 % Responders |
|---|---|---|
| Dysport 500U |
50.0% n=80 p = 0.13 |
41.3% n=76 p = 0.11 |
| Dysport 1000U |
62.0% n=78 p = 0.0018 |
55.7% n=76 p = 0.0004 |
| Placebo |
39.2% n=79 |
32.9% n=75 |
* Gli ambiti indagati nella DAS sono igiene, posizione assunta dall’arto superiore, vestizione e dolore.
La somministrazione di Dysport 1000 U è stata correlata ad un miglioramento clinicamente significativo del grado di flessibilità articolare attivo (active range of motion – AROM), nelle articolazioni del gomito, del polso e delle dita alla settimana 4, rispetto al placebo.
Inoltre, sono stati segnalati, alla settimana 4, miglioramenti statisticamente significativi dell’angolo di spasticità e del grado di spasticità di gruppi muscolari del gomito, del polso e delle dita rispetto al placebo, valutati con la Scala Tardieu, sia al dosaggio di 500 unità che di 1000 unità.
Le riduzioni del grado di spasticità sono risultate statisticamente significative anche alla 12 settimana per tutti i gruppi muscolari alla dose 1000U rispetto al placebo.
Alle settimane 4 e 12 è stato osservato anche un miglioramento significativo nella facilità di applicazione di uno splint da parte dei pazienti nel gruppo in trattamento con Dysport 500 U e 1000 U rispetto al gruppo placebo.
La maggior parte dei pazienti ha avuto necessità di un nuovo trattamento dopo 12-16 settimane; in alcuni pazienti la durata della risposta è stata più lunga (20 settimane).
In un successivo studio di estensione in aperto, il ri-trattamento è stato determinato dalla necessità clinica dopo un minimo di 12 settimane. Dosi maggiori di 1000U e non superiori alle
1500U sono state consentite quando erano iniettati i muscoli delle spalle: tricipite brachiale, grande pettorale, subscapolare, grande dorsale, in pazienti affetti da spasticità post-stroke o post lesione cerebrale. Dopo iniezioni ripetute, l’efficacia di Dysport si è mantenuta fino ad 1 anno, secondo la scala MAS (come dimostrato dalle percentuali di risposta che variano dal 75% al 80% nello studio in aperto rispetto al 75% nello studio placebo-controllo) e dalla PGA quando iniettato nei muscoli degli arti superiori: flessore radiale del carpo (FRC), flessore ulnare del carpo (FUC), flessore profondo delle dita (FDP), flessore superficiale delle dita (FDS) , brachiale, brachioradiale, bicipite brachiale, flessore lungo del pollice, adduttore del pollice, pronatore rotondo e i muscoli della spalla sopra elencati. L’effetto di Dysport era anche mantenuto o migliorato nella funzione passiva (Disability Assessment Scale), spasticità (scala Tardieu), nella AROM e nella facilità di applicazione di splint.
Arto inferiore
L’efficacia e la sicurezza di Dysport per il trattamento della spasticità focale degli arti inferiori è stata valutata in uno studio registrativo randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco, controllato con placebo condotto su 385 pazienti affetti da spasticità degli arti inferiori causata da lesioni post-ictus (N= 331) o da lesioni cerebrali post-traumatiche (N=50); 255 soggetti sono stati trattati con Dysport e 130 con placebo. L’end-point primario era il miglioramento del tono muscolare valutato in base al punteggio ottenuto con la scala di Ashworth (MAS) all’articolazione della caviglia a distanza di 4 settimane dal trattamento.
Un volume totale di 7,5 mL di Dysport 1000U (N = 125) o di Dysport 1500U (N = 128) o di Placebo (N = 128) è stato diviso tra i muscoli gastrocnemio, soleo e almeno un altro muscolo dell’arto inferiore in base al quadro clinico.
Quando è stato valutato il punteggio MAS alla caviglia con il ginocchio esteso (coinvolgimento di tutti i flessori plantari), è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo con il dosaggio di 1500U rispetto al placebo alla settimana 4,
Quando è stato valutato il punteggio MAS alla caviglia con il ginocchio flesso (coinvolgimento di tutti i flessori plantari tranne il gastrocnemio), è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo, sia con il dosaggio di 1000U che di 1500U rispetto al placebo, alla settimana 4 e alla settimana 12.
Usando la scala di Tardieu (TS), sono stati rilevati miglioramenti statisticamente significativi del grado di severità della spasticità con il dosaggio 1000U e 1500U. Non sono state osservate differenze significative nella velocità di deambulazione in nessuna delle condizioni analizzate (piedi nudi, con scarpe, a velocità confortevole, alla massima velocità).
Sulla base di un’analisi post hoc, a causa della distribuzione non-normale dei dati PGA, il trattamento con Dysport è stato anche associato ad un miglioramento clinico statisticamente significativo con entrambe le dosi, in base alla valutazione globale di risposta al trattamento effettuata dal medico (Physician Global Assessment – PGA).
Al termine di questo studio, 345 pazienti hanno proseguito nello studio di estensione in aperto nel quale venivano ri-trattati con Dysport 1000 U o 1500 U in base al quadro clinico.
Per i soggetti con coesistente spasticità dell’arto superiore e inferiore era consentita la suddivisione della dose massima di 1500 U in una dose di 1000 U da iniettare nell’arto inferiore e di 500 U da iniettare nell’arto superiore.
Il miglioramento (MAS e PGA) dell’arto inferiore osservato nello studio in doppio cieco aumentava nei cicli di trattamento successivi. Il grado di severità della spasticità (TS) rimaneva
costante rispetto ai risultati ottenuti nello studio in doppio cieco. Dopo cicli ripetuti di trattamento è stato osservato un miglioramento della velocità di deambulazione.
Dysport: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Dysport, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Dysport
Studi di farmacocinetica nell’animale con tossina botulinica sono di difficile esecuzione a causa della sua elevata attività, del dosaggio necessariamente molto basso, dell’alto peso molecolare e della difficoltà di marcatura per ottenere un’attività specifica sufficientemente elevata.
Studi effettuati con tossina marcata con I125 hanno dimostrato che il legame col recettore è specifico e saturabile e che un’alta densità dei recettori contribuisce ad un’elevata attività.
Nella scimmia la risposta dose-tempo ha messo in evidenza come l’effetto insorga dopo 2-3 giorni a dosi basse e il picco compaia 5-6 giorni dopo l’iniezione. La durata d’azione, misurata dalla variazione dell’allineamento oculare e dalla paralisi muscolare, è variabile da due settimane a 8 mesi. Analogo comportamento è stato osservato nell’uomo ed è attribuito al processo di legame, internalizzazione e modificazione della funzionalità della giunzione neuromuscolare.
Dysport: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Dysport agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Dysport è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Dysport: dati sulla sicurezza
In uno studio di tossicità cronica condotto su ratti con dosi fino a 12 unità /animale, non sono stati rilevati segni di tossicità sistemica.
Studi di tossicità riproduttiva nei ratti e conigli gravidi ai quali è stato somministrato il complesso tossina di tipo A di Clostridium Botulinum – emoagglutinina in una iniezione intramuscolare giornaliera a dosi di 79 unità/kg e 42 unità/kg rispettivamente nei ratti e nei conigli, non hanno evidenziato effetti sugli embrioni e sui feti. A dosi più elevate è stata osservata in entrambe le specie severa tossicità materna associata alla perdita dell’annidamento. Il complesso tossina di tipo A di Clostridium botulinum – emoagglutinina non ha mostrato attività teratogena né nei ratti né nei conigli. Non sono stati osservati effetti in studi pre e post- natali sulla generazione F1 nei ratti. A dosi elevate, la fertilità dei maschi e delle femmine risultava diminuita, a causa di un ridotto accoppiamento conseguente alla paralisi muscolare.
In uno studio pilota a dose singola, i ratti in età giovanile, sia di sesso maschile che femminile, trattati con la dose più elevata (10 U), hanno mostrato un lieve ritardo nella maturazione sessuale, associato ad un ridotto peso corporeo e ad un ritardo di accrescimento; tuttavia le successive prestazioni di accoppiamento e la fertilità non sono risultate influenzate.
In uno studio di tossicità condotto su ratti in età giovanile, nei ratti trattati ogni settimana a partire dal giorno 21 postnatale (età dello svezzamento) fino a 13 settimane (età paragonabile a bambini di 2 anni di età), e sino all’età di giovani adulti (11 somministrazioni in 10 settimane, fino ad una dose totale di circa 36U/kg), è stata rilevata una riduzione della dimensione del muscolo gastrocnemio iniettato; tale effetto si è mostrato parzialmente reversibile. Non sono stati rilevati effetti negativi sulla crescita post-natale (compresa la valutazione scheletrica), sullo sviluppo riproduttivo, neurologico e neurocomportamentale.
Gli effetti osservati negli studi preclinici di tossicità cronica e in età giovanile sono stati limitati alla necessità di cambiare il muscolo di iniezione, correlata al meccanismo d’azione del complesso tossina di tipo A di Clostridium Botulinum – emoagglutinina.
Non sono state rilevate irritazioni oculari conseguenti alla somministrazione del complesso tossina di tipo A di Clostridium Botulinum – emoagglutinina nell’occhio del coniglio.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Dysport: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Dysport
Dysport: interazioni
Gli effetti della tossina botulinica possono essere potenziati da farmaci che interferiscono sulla trasmissione neuromuscolare sia direttamente che indirettamente (ad es. antibiotici aminoglicosidici, analgesici, miorilassanti (ad azione centrale e/o periferica), farmaci bloccanti non depolarizzanti curaro simili); questi farmaci devono pertanto essere utilizzati con cautela nei pazienti trattati con tossina botulinica a causa dei potenziali effetti indesiderati.
Dysport: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Dysport: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Esiste un potenziale rischio di insorgenza di debolezza muscolare o di disturbi visivi, che se si manifestano, possono temporaneamente compromettere la capacità di guidare veicoli o usare macchinari
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco