Empressin (Argipressina Acetato): sicurezza e modo d’azione
Empressin (Argipressina Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Empressin è indicato per il trattamento dell’ipotensione refrattaria alle catecolamine conseguente a shock settico in pazienti di età superiore ai 18 anni. È presente un’ipotensione refrattaria alle catecolamine se la pressione arteriosa media non può essere stabilizzata ai valori ottimali nonostante un adeguato reintegro del volume e la somministrazione di catecolamine (vedere paragrafo 5.1).
Empressin: come funziona?
Ma come funziona Empressin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Empressin
Categoria farmacoterapeutica: vasopressina e analoghi, codice ATC: H01BA01
Meccanismo d’azione
L’argipressina (arginina-vasopressina) è un ormone endogeno con effetti osmoregolatori, vasopressori, emostatici e a livello del sistema nervoso centrale. Gli effetti periferici dell’arginina-vasopressina sono mediati da diversi recettori della vasopressina, vale a dire i recettori della vasopressina V1a, V1b e V2. I recettori V1 sono stati trovati nelle arterie e inducono vasocostrizione mediante aumento del calcio ionizzato citoplasmatico attraverso la cascata del fosfatidil-inositolo-bisfosfonato, che è l’effetto più importante dell’argipressina.
Durante l’infusione di vasopressina è possibile osservare una risposta pressoria lineare nei pazienti con shock vasodilatatorio [settico, vasoplegico e sindrome da risposta infiammatoria improvvisa (SIRS)]. In particolare, è stata dimostrata una correlazione significativa tra le modifiche della pressione arteriosa media (PAM) e la dose di vasopressina. Una relazione lineare è stata dimostrata tra le dosi di vasopressina e l’aumento della resistenza periferica, nonché la diminuzione dei fabbisogni di norepinefrina.
Una diminuzione della frequenza cardiaca è stata osservata in pazienti con shock settico nel momento in cui è stata iniziata la vasopressina e in parallelo le catecolamine sono state ridotte. In uno studio su volontari umani, volto a esaminare l’effetto dell’infusione di vasopressina dopo lisinopril, la frequenza cardiaca è diminuita da 67 ± 6,5 a 62 ± 4,5 battiti/min (P <0,05). Una soppressione della frequenza cardiaca e dell’indice cardiaco (IC) può essere prevista solo con un dosaggio di almeno 0,1 I.U./min.
Efficacia clinica
L’evidenza clinica dell’efficacia di argipressina nell’asserita indicazione di ipotensione conseguente a shock settico refrattario alle catecolamine si basa sull’analisi di diversi studi clinici e pubblicazioni. In questa analisi sono stati inclusi complessivamente 1.588 pazienti con shock settico trattati fino ad oggi con vasopressina in condizioni controllate.
La più ampia sperimentazione sulla vasopressina nello shock settico è stata condotta nel corso di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (studio VASST), in cui 778 pazienti con shock settico sono stati randomizzati a ricevere vasopressina a basso dosaggio (da 0,01 a 0,03 I.U./min) o norepinefrina (da 5 a 15 ?g/min) in aggiunta a vasopressori in aperto. Sono stati presi in considerazione per l’arruolamento pazienti di età pari o superiore a 16 anni con precedente shock settico resistente ai liquidi, definito come mancanza di risposta a 500 ml di soluzione fisiologica o un fabbisogno di vasopressori o norepinefrina a basso dosaggio. I pazienti dovevano aver ricevuto ? 5 ?g/min di norepinefrina o equivalente per almeno sei ore consecutive nelle 24 ore precedenti e dovevano aver ricevuto almeno 5 ?g/min nell’ultima ora prima della randomizzazione o l’equivalente di norepinefrina > 15 ?g/ora per tre ore consecutive. L’endpoint primario era la morte per qualsiasi causa ed è stato valutato 28 giorni dopo l’inizio della somministrazione del farmaco in studio. Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra il gruppo della vasopressina (35,4%) e quello della norepinefrina (39,3%) (intervallo di confidenza al 95% da -2,9% a + 10,7%; p = 0,26). Analogamente, non sono state osservate differenze significative nel tasso di mortalità a 90 giorni (43,9% e 49,6%, rispettivamente, p = 0,11).
In un recente studio randomizzato in doppio cieco (VANISH) di confronto della mortalità tra norepinefrina e argipressina iniziale (fino a 0,06 U/min), il tasso nel gruppo dell’argipressina è stato del 30,9% e nel gruppo della norepinefrina del 27,5%. Uno o più eventi avversi gravi sono stati osservati nel 10,7% dei pazienti trattati con argipressina e nell’8,3% di quelli trattati con norepinefrina. Nel gruppo trattato con argipressina è stata necessaria una terapia renale sostitutiva significativamente più bassa rispetto al gruppo trattato con norepinefrina (25,4% rispetto a 35,3%).
Effetti su QT e QTc
Nelle sperimentazioni è stato dimostrato che dosi elevate di vasopressina inducono aritmie ventricolari negli animali. Nell’intervallo di dosaggio e nella forma di somministrazione (infusione cronica) previsti, il prolungamento del QT e del QTc non sono descritti. Sono stati riportati casi singoli di torsione di punta (un tipo di tachicardia) in pazienti sottoposti a vasopressina per il trattamento di emorragie da varici esofagee con dosi superiori a 10 volte il livello raccomandato, ma non sono possibili conclusioni definitive sul potenziale torsadogenico.
Popolazione pediatrica
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo (Choong et al, 2009) che comprendeva 69 pazienti pediatrici con shock vasodilatatorio (fascia di età 4 – 14 anni, 54 con shock settico), 35 pazienti hanno ricevuto vasopressina (dose iniziale di 0,0005 U/kg/min con titolazione verso l’alto fino a 0,002 U/kg/min) e 34 placebo. Non sono state osservate differenze tra vasopressina e placebo nel parametro di efficacia primaria (tempo alla stabilità emodinamica senza assunzione di farmaci vasoattivi, 49,7 ore nel gruppo della vasopressina e 47,1 ore nel gruppo del placebo) e nel parametro di efficacia secondaria (ad es. giorni senza dispositivo di ventilazione, ecc.), 10 pazienti (30,3 %) sono deceduti nel gruppo della vasopressina, 5 (15,6%) nel gruppo del placebo. Non è chiaro in che misura questo risultato fosse correlato alle differenze iniziali.
Empressin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Empressin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Empressin
Livelli plasmatici stabili sono stati raggiunti dopo 30 minuti di infusione continua di dosi comprese tra 10 e 350 ?U/kg/min (cioè 0,007-0,0245 I.U./min) che corrisponde a una emivita inferiore a 10 minuti. In questo intervallo di dose l’esposizione plasmatica era vicina alla linearità con la dose somministrata.
Il metabolismo della vasopressina è stato dimostrabile negli omogenati di fegato e reni umani. Circa il 5% di una dose sottocutanea di argipressina viene escreta immodificata nelle urine quattro ore dopo la somministrazione.
Non sono stati condotti studi specifici volti a esaminare la farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Non sono disponibili informazioni sull’influenza di età, sesso e razza sugli effetti farmacocinetici. Non sono disponibili dati PK per la popolazione pediatrica.
Empressin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Empressin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Empressin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Empressin: dati sulla sicurezza
Non sono disponibili dati preclinici di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo, genotossicità e potenziale cancerogeno. Le esperienze cliniche con l’uso di argipressina non evidenziano alcun rischio particolare per l’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Empressin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Empressin
Empressin: interazioni
L’uso concomitante di carbamazepina, clorpropamina, clofibrato, carbammide, fludrocortisone o antidepressivi triciclici può potenziare l’effetto antidiuretico dell’argipressina.
L’uso concomitante di demeclociclina, norepinefrina, litio, eparina o alcool può ridurre l’effetto antidiuretico dell’argipressina.
Furosemide aumenta la clearance osmolare e diminuisce la clearance urinaria della vasopressina. Poiché i livelli plasmatici di vasopressina rimangono inalterati, la rilevanza clinica di questa interazione è bassa.
Gli agenti bloccanti gangliari possono causare un marcato aumento della sensibilità all’effetto pressorio dell’argipressina.
Tolvaptano e argipressina possono entrambi ridurre i loro effetti diuretici o antidiuretici individuali.
I farmaci che aumentano la pressione arteriosa possono potenziare l’innalzamento della pressione indotto dall’argipressina.
I farmaci che riducono la pressione arteriosa possono diminuire l’innalzamento della pressione indotto dall’argipressina.
Empressin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Empressin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi tesi a valutare l’influenza sulla capacità di guidare e usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco