Empliciti: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Empliciti (Elotuzumab): sicurezza e modo d’azione

Empliciti (Elotuzumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Empliciti è indicato in combinazione con lenalidomide e desametasone per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia precedente (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Empliciti è indicato in combinazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che hanno ricevuto almeno due linee di terapia precedenti comprendenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma e con progressione della malattia durante l’ultima terapia (vedere paragrafì 4.2 e 5.1)

Empliciti: come funziona?

Ma come funziona Empliciti? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Empliciti

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC23. Meccanismo d’azione

Elotuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato immuno-stimolante che ha come bersaglio

specifico la proteina SLAMF7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7). SLAMF7 è altamente espressa sulle cellule del mieloma multiplo indipendentemente dalla presenza di anomalie citogenetiche. SLAMF7 è anche espressa sulle cellule natural killer (NK), sulle plasmacellule normali e su altre cellule del sistema immunitario quali alcune sottopopolazioni di linfociti T, monociti, linfociti B, macrofagi e pDC (cellule dendritiche plasmacitoidi), ma non è stata rilevata sui tessuti solidi normali o sulle cellule staminali ematopoietiche.

Elotuzumab attiva direttamente le cellule natural killer attraverso la via di SLAMF7 ed i recettori Fc, potenziandone l’attività anti-mieloma in vitro. Elotuzumab ha come bersaglio anche SLAMF7 presente sulle cellule del mieloma e attraverso l’interazione con i recettori Fc posti su specifiche cellule del sistema immunitario promuove l’uccisione delle cellule del mieloma attraverso la citotossicità cellulare anticorpo dipendente (ADCC) mediata dalle cellule NK e la fagocitosi cellulare anticorpo dipendete mediata dai macrofagi (ADCP). Nei modelli non clinici, elotuzumab ha evidenziato un’attività sinergica quando combinato con lenalidomide, pomalidomide o bortezomib.

Efficacia e sicurezza clinica

Empliciti in combinazione con lenalidomide and desametasone (CA204004)

CA204004 è uno studio randomizzato in aperto che è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (E-Ld) in pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto da una a tre linee terapeutiche precedenti. Tutti i pazienti presentavano una progressione di malattia documentata successivamente al trattamento più recente. I pazienti refrattari alla lenalidomide sono stati esclusi ed il 6% dei pazienti era stato sottoposto ad un precedente trattamento con lenalidomide. È stato richiesto un intervallo di recupero di almeno

12 settimane dopo un trapianto di cellule staminali (TCS) autologo e di 16 settimane dopo un TCS allogenico. I pazienti con amiloidosi cardiaca o leucemia plasmacellulare sono stati esclusi da questo studio.

I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone o lenalidomide e desametasone (Ld). Il trattamento è stato somministrato in cicli di 4 settimane fino a progressione di malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. Elotuzumab 10 mg/kg è stato somministrato per via endovenosa ogni settimana per i primi 2 cicli e successivamente ogni 2 settimane. Prima dell’infusione di Empliciti è stato somministrato desametasone in dosi separate: una dose orale di 28 mg ed una dose endovenosa di

8 mg. Nel gruppo di controllo e nelle settimane senza Empliciti, è stato somministrato desametasone 40 mg in singola dose orale settimanalmente. La lenalidomide 25 mg è stata assunta per via orale una volta al giorno per le prime 3 settimane di ciascun ciclo. La valutazione della risposta tumorale è stata condotta ogni 4 settimane.

Un totale di 646 pazienti è stato randomizzato a ricevere il trattamento: 321 con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone e 325 con lenalidomide e desametasone.

Le caratteristiche demografiche e basali erano ben equilibrate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 66 anni (range 37-91); il 57% dei pazienti aveva più di 65 anni; il 60% dei pazienti era di sesso maschile; i bianchi costituivano l’84% della popolazione dello studio, gli asiatici il 10% ed i neri il 4%. Lo Stadio ISS (International Staging System) era I nel 43%, II nel 32% e III nel 21% dei pazienti. Le categorie ad alto rischio citogenetico per del17p e t(4;14) erano presenti rispettivamente nel 32% e nel 9% dei pazienti. Il numero mediano delle linee terapeutiche precedenti era di 2. Il trentacinque percento (35%) dei pazienti era refrattario (progressione durante o entro 60 giorni dall’ultima terapia) ed il 65% presentava una recidiva (progressione dopo 60 giorni dall’ultima terapia). Le linee

terapeutiche precedenti comprendevano: trapianto di cellule staminali (55%), bortezomib (70%), melfalan (65%), talidomide (48%) e lenalidomide (6%).

Gli endpoint primari di questo studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata tramite l’hazard ratio, ed il tasso di risposta complessiva (ORR) sono stati determinati sulla base delle valutazioni condotte in cieco da un Comitato Indipendente di Revisione (IRC). I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 8 e nella Figura 1. Il numero mediano di cicli di trattamento è stato di 19 per il braccio Empliciti e di 14 per il braccio di confronto.

La sopravvivenza complessiva (OS) era un endpoint secondario con analisi finale pre-pianificata di OS dopo almeno 427 casi di decesso

Tabella 8: CA204004 Risultati di efficacia

PFS (ITT)

E-Ld N = 321

Ld

N = 325

Hazard ratio [97,61% IC] 0,68 [0,55; 0,85]

p-value del log-rank test stratificatoa 0,0001

Tasso di PFS ad 1 anno (%) [95% IC] 68 [63; 73] 56 [50; 61]

Tasso di PFS a 2 anni (%) [95% IC] 39 [34; 45] 26 [21; 31]

Tasso di PFS a 3 annib (%) [95% IC] 23 [18; 28] 15 [10; 20]

PFS mediana in mesi [95% IC] 18,5 [16,5; 21,4] 14,3 [12,0; 16,0]

Risposta

Risposta complessiva (ORR)c n (%) [95% IC] 252 (78,5) [73,6; 82,9] 213 (65,5) [60,1; 70,7]

p-valued 0,0002

Risposta completa (CR + sCR)e n (%) 14 (4,4)f 24 (7,4)

Risposta parziale molto buona (VGPR) n (%) 91 (28,3) 67 (20,6)

Risposta parziale (RR/PR) n (%) 147 (45,8) 122 (37,5)

Risposte combinate (CR+sCR+VGPR) n (%) 105 (32,7) 91 (28,0)

Sopravvivenza complessivag

Hazard ratio [95,4% IC] 0,82 [0,68; 1,00]

p-value del log-rank test stratificato 0,0408

h

OS mediana in mesi [95% IC] 48,30 [40.34, 51,94] 39,62 [33,25; 45,27]

a p-value basato sul log-rank test stratificato per B2 microglobulina (<3,5 mg/l vs. ? 3,5 mg/l), numero di precedenti linee di terapia (1 vs. 2 o 3) e precedente terapia immunomodulante (nessuna terapia vs. solo talidomide precedente vs. altro).

b Un’analisi pre-specificata per il tasso di PFS a 3 anni è stata condotta sulla base di un periodo minimo di follow-up di 33 mesi.

c Criteri del Gruppo Europeo per i Trapianti di Sangue e Midollo Osseo (EBMT).

d p-value basato sul test del chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per B2 microglobulina (<3,5 mg/l vs.

? 3,5 mg/l), numero di precedenti linee di terapia (1 vs. 2 o 3) e precedente terapia immunomodulante (nessuna terapia vs. solo talidomide precedente vs. altro).

e Risposta completa (CR) + risposta completa stringente (sCR).

f I tassi di risposta completa nel gruppo Empliciti possono essere sottostimati a causa dell’interferenza dell’anticorpo monoclonale elotuzumab con il test di immunofissazione e con l’elettroforesi delle proteine sieriche.

g Un’analisi finale pre-specificata per la OS (sopravvivenza complessiva) è stata condotta su almeno 427 casi di morte

con un periodo minimo di follow-up di 70,6 mesi.

h L’analisi finale sulla OS ha raggiunto il valore limite specificato nel protocollo per la significatività statistica (p ? 0,046).

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 1: CA204004 Sopravvivenza libera da progressione

E-Ld

Ld

HR (97,61% IC): 0,68 (0,55; 0,85)

Valore p: 0,0001

<.. image removed ..>

Sopravvivenza libera da progressione (mesi) Numero di soggetti a rischio

E-Ld 321 282 240 206 164 133 87 43 12 1
Ld 325 262 204 168 130 97 53 24 7

I miglioramenti osservati nella PFS sono risultati coerenti in tutti i sottogruppi indipendentemente da: età (< 65 vs. ? 65), categoria di rischio, presenza o assenza delle alterazioni citogenetiche del17p o t(4;14), stadio ISS, numero di linee terapeutiche precedenti, precedente esposizione ad immunomodulanti, precedente esposizione a bortezomib, condizione di recidiva o refrattarietà, o funzione renale, come mostrato nella Tabella 9.

Tabella 9: CA204004 Risultati di efficacia per sottogruppi

E-Ld Ld
N = 321 N = 325
Descrizione dei sottogruppi PFS mediana (mesi) PFS mediana (mesi) HR [95% IC]
[95% IC] [95% IC]
Età
< 65 anni 19,4 [15,9; 23,1] 15,7 [11,2; 18,5] 0,74 [0,55; 1,00]
? 65 anni 18,5 [15,7; 22,2] 12,9 [10,9; 14,9] 0,64 [0,50; 0,82]
Fattori di rischio
Rischio elevato 14,8 [9,1; 19,6] 7,2 [5,6; 11,2] 0,63 [0,41; 0,95]
Rischio standard 19,4 [16,5; 22,7] 16,4 [13,9; 18,5] 0,75 [0,59; 0,94]
Categoria citogenetica
Presenza di del17p 19,6 [15,8; NE] 14,9 [10,6; 17,5] 0,65 [0,45; 0,93]
Assenza di del17p 18,5 [15,8; 22,1] 13,9 [11,1; 16,4] 0,68 [0,54; 0,86]
Presenza di t(4;14) 15,8 [8,4; 18,4] 5,5 [3,1; 10,3] 0,55 [0,32; 0,98]
Assenza di t(4;14)
Stadio ISS
19,6 [17,0; 23,0] 14,9 [12,4; 17,1] 0,68 [0,55; 0,84]
I 22,2 [17,8; 31,3] 16,4 [14,5; 18,6] 0,61 [0,45; 0,83]
II 15,9 [9,5; 23,1] 12,9 [11,1; 18,5] 0,83 [0,60; 1,16]
III 14,0 [9,3; 17,3] 7,4 [5,6; 11,7] 0,70 [0,48; 1,04]

Tabella 9: CA204004 Risultati di efficacia per sottogruppi

E-Ld Ld
N = 321 N = 325
Descrizione dei sottogruppi PFS mediana (mesi) PFS mediana (mesi) HR [95% IC]
[95% IC] [95% IC]
Linee terapeutiche precedenti
Linee terapeutiche precedenti = 1
18,5 [15,8; 20,7] 14,5 [10,9; 17,5] 0,71 [0,54; 0,94]
Linee terapeutiche 18,5 [15,9; 23,9] 14,0 [11,1; 15,7] 0,65 [0,50; 0,85]

precedenti = 2 o 3

Precedente esposizione alla talidomide

Nessuna precedente esposizione ad immunomodulanti

Precedente esposizione a bortezomib

Nessuna precedente esposizione a bortezomib

Risposta alla terapia

18,4 [14,1; 23,1] 12,3 [9,3; 14,9] 0,61 [0,46; 0,80]

18,9 [15,8; 22,2] 17,5 [13,0; 20,0] 0,78 [0,59; 1,04]

17,8 [15,8; 20,3] 12,3 [10,2; 14,9] 0,67 [0,53; 0,84]

21,4 [16,6; NE] 17,5 [13,1; 21,3] 0,70 [0,48; 1,00]

Recidivato Refrattario
Funzione renale
19,4 [16,6; 22,2]
16,6 [14,5; 23,3]
16,6 [13,0; 18,9]
10,4 [6,6; 13,3]
0,75 [0,59; 0,96]
0,55 [0,40; 0,76]
CrCl basale < 60 ml/min 18,5 [14,8; 23,3] 11,7 [7,5; 17,4] 0,56 [0,39; 0,80]
CrCl basale ? 60 ml/min 18,5 [15,9; 22,2] 14,9 [12,1; 16,7] 0,72 [0,57; 0,90]

I tassi di sopravvivenza complessiva a 1-, 2-, 3-, 4- e 5-anni per il trattamento di Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone sono stati rispettivamente del 91%, 73%, 60%, 50% e 40% a fronte rispettivamente dell’83%, 69%, 53%, 43% e 33% per il trattamento con lenalidomide e desametasone (vedere Fìgura 2).

L’analisi finale pre-pianificata di OS è stata eseguita dopo 212 casi di morte nel braccio E-Ld e 225 casi di morte nel braccio Ld. Il follow-up minimo è stato di 70,6 mesi. È stato osservato un vantaggio statisticamente significativo in OS nei pazienti nel braccio E-Ld rispetto ai pazienti nel braccio Ld. La sopravvivenza complessiva (OS) mediana nel braccio E-Ld è stata di 48,30 mesi

rispetto ai 39,62 mesi nel braccio Ld. I pazienti nel braccio E-Ld hanno avuto una riduzione del rischio di morte del 18% rispetto a quelli nel braccio Ld (HR = 0,82; 95,4% CI: 0,68, 1.00; Valore

p = 0,0408). Vedere Tabella 8 e Figura 2.

Figura 2: CA204004 Sopravvivenza complessiva

E-Ld

Ld

HR (95,4% IC): 0,82 (0,68; 1,00)

Valore p: 0,0408

<.. image removed ..><.. image removed ..>

Probabilità di sopravvivenza

Sopravvivenza complessiva (mesi)

Numero di soggetti a rischio

E-Ld 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 115 105 57 15 2
Ld 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 98 86 47 9

Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (CA204125)

CA204125 è uno studio randomizzato in aperto condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (E-Pd) in pazienti con mieloma multiplo refrattario o recidivato e refrattario che avevano ricevuto almeno due linee terapeutiche precedenti comprendenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma (PI) con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia o entro 60 giorni dall’ultimo trattamento. I pazienti erano considerati refrattari nel caso in cui fossero andati incontro a progressione di malattia entro 60 giorni dal trattamento con lenalidomide e un PI o entro 60 giorni dal loro ultimo trattamento, o recidivati e refrattari nel caso in cui avessero raggiunto almeno una risposta parziale ad un precedente trattamento con lenalidomide e un PI ma fossero andati incontro a progressione di malattia entro 6 mesi e avessero sviluppato una progressione della malattia entro 60 giorni dal completamento del loro ultimo trattamento. Pazienti con neuropatia perifierica di Grado 2 o superiore sono stati esclusi dagli studi clinici con E-Pd.

Un totale di 117 pazienti è stato randomizzato, con rapporto 1:1, a ricevere il trattamento: 60 con elotuzumab in combinazione con pomalidomide e desametasone (E-Pd) e 57 con pomalidomide e desametasone (Pd). Il trattamento è stato somministrato in cicli di 4 settimane (ciclo di 28-giorni) fino a progressione di malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. Elotuzumab 10 mg/kg è stato somministrato per via endovenosa ogni settimana per i primi 2 cicli e successivamente 20 mg/kg ogni 4 settimane

Desametasone è stato somministrato al giorno 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo. Nelle settimane di infusione con Empliciti, desametasone è stato somministrato prima di Empliciti con un dosaggio così diviso: soggetti ? 75 anni una dose orale di 28 mg e una dose endovenosa di 8 mg, e in soggetti > 75 anni una dose orale di 8 mg e una dose endovenosa di 8 mg. Nelle settimane senza infusione di Empliciti e nel gruppo di controllo, desametasone è stato somministrato in soggetti ? 75 anni in una dose orale di

40 mg e in soggetti > 75 anni in una dose orale di 20 mg. La valutazione della risposta del tumore è stata condotta ogni 4 settimane.

Le caratteristiche demografiche e basali erano equilibrate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 67 anni (range 36-81); il 62% dei pazienti aveva più di 65 anni; il 57% dei pazienti era di sesso

maschile; i soggetti caucasici costituivano il 77% della popolazione dello studio, gli asiatici il 21% ed i neri l’ 1%. Lo Stadio ISS (International Staging System) era I nel 50%, II nel 38% e III nel 12% dei pazienti. Le anomalie cromosomiche determinate con tecnica FISH del(17p), t(4;14) e t(14;16) erano presenti nel 5%, 11% e 7% dei pazienti, rispettivamente. Undici pazienti (9.4%) avevano un mieloma ad alto rischio. Il numero mediano delle linee terapeutiche precedenti era di 3. L’ottantasette percento dei pazienti (87%) era refrattario alla lenalidomide, l’80% refrattario a un PI e il 70% refrattari a entrambi. Le linee terapeutiche precedenti includevano: trapianto di cellule staminali (55%), bortezomib (100%), lenalidomide (99%), ciclofosfamide (66%), melfalan (63%), carfilzomib (21%),

ixazomib (6%), e daratumumab (3%).

Il numero mediano di cicli di trattamento è stato 9 per il braccio E-Pd e 5 per il braccio Pd . L’endpoint primario era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG) modificati. La PFS mediana per ITT era 10,25 mesi (95% CI: 5,59, NE) nel braccio E-Pd e 4,67 mesi (95% CI: 2,83; 7,16) nel braccio Pd. PFS e ORR sono stati valutati anche da IRC.

I risultati della PFS valutati dallo sperimentatore e da IRC sono riassunti nella Tabella 10 (follow-up minimo di 9,1 mesi). La Curva di Kaplan-Meier per PFS valutata dallo sperimentatore è riportata in Figura 3.

Tabella 10: CA204125 Risultati di Efficacia

Valutazione Sperimentatore E-Pd Pd
N = 60 N = 57
Valutazione IRCf E-Pd Pd
N = 60 N = 57
PFS (ITT)

Hazard Ratio [95% CI]

p-value-del log-rank test stratificatoa PFS mediana in mesi [95% IC]
Risposta

Risposta complessiva (ORR)b n (%) [95% CI]
valore-pc
Risposta completa (CR + sCR)d n (%)
Risposta parziale molto buona (VGPR) n

(%)
Risposta parziale (RR/PR) n (%) Risposte combinate (CR+sCR+VGPR) n (%)

0,54 [0,34; 0,86] 0,51 [0,32; 0,82]
0,0078 0,0043
10,25 4,67 10,25 4,70
[5,59; NE] [2,83; 7,16] [6,54; NE] [2,83;7,62]
32 (53,3) 15 (26,3) 35 (58,3) 14 (24,6)
[40,0; 66,3] [15,5; 39,7] [44,9; 70,9] [14,1; 37,8]
0,0029 0,0002
5 (8,3)e 1 (1,8) 0 (0,0)e 0 (0,0)
7 (11,7) 4 (7,0) 9 (15,0) 5 (8,8)
20 (33,3) 10 (17,5) 26 (43,3) 9 (15,8)
12 (20,0) 5 (8,8) 9 (15,0) 5 (8,8)

a p-value basato sul test long-rank stratificato per stadio di malattia all’inizio dello studio (International Staging System I-II vs III) e numero di precedenti linee di terapia (2-3 vs ? 4) alla randomizzazione.

b criteri International Myeloma Working Group (IMWG) modificati.

c valore-p valutato con test stratificato Cochran-Mantel-Haenszel chi-square per stadio di malattia all’inizio dello studio (International Staging System I-II vs III) e numero di precedenti linee di terapia (2-3 vs ? 4) alla randomizzazione.

d Risposta completa (CR) + risposta completa stringente (sCR).

e I tassi di risposta completa nel gruppo Empliciti possono essere sottostimati a causa dell’interferenza dell’anticorpo monoclonale elotuzumab con il test di immunofissazione e con l’elettroforesi delle proteine sieriche.

f la valutazione IRC è stata eseguita post-hoc.

Figura 3: CA204125 Sopravvivenza libera da Progressione secondo lo sperimentatore

E-Pd

Pd

HR (95% IC): 0,54 (0,34; 0,86)

Valore p: 0,0078

<.. image removed ..>

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%)

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio

E-Pd 60 48 43 37 32 25 7 1 1 1 1
Pd 57 42 31 22 16 10 6 2 1

La PFS ITT secondo lo sperimentatore è stata valutata in diversi sottogruppi tra cui età (< 65 verso

? 65), razza, stadio ISS, terapie precedenti, trapianto, categoria di rischio, stato ECOG, clearance della creatinina, e anomalie citogenetiche. Indipendentemente dal sottogruppo valutato, la PFS nei gruppi di trattamento era generalmente coerente con quella osservata nella popolazione ITT. Tuttavia, questi risultati devono essere valutati con cautela poichè l’analisi della coerenza dei risultati all’interno di diversi sottogruppi è stata ostacolata dal numero molto limitato di pazienti inclusi nei diversi sottogruppi.

La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint secondario principale dello studio. I dati di OS ottenuti dalle analisi esploratorie non erano maturi al tempo del data cut-off (29 novembre 2018) con un follow up minimo di 18,3 mesi. Un totale di 40 (67%) pazienti era in vita nel braccio E-Pd e 29 (51%) nel braccio Pd. L’OS mediana non è stata raggiunta per il gruppo di trattamento E-Pd. L’hazard ratio e l’intervallo di confidenza al 95% erano 0.54 (0.30, 0.96).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi per il trattamento del mieloma multiplo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Empliciti: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Empliciti, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Empliciti

La farmacocinetica (PK) di elotuzumab è stata studiata in pazienti con mieloma multiplo. Elotuzumab mostra una PK non lineare con riduzione della clearence all’aumentare della dose da 0,5 a 20 mg/kg.

Assorbimento

Elotuzumab è somministrato per via endovenosa e pertanto è immediatamente e completamente biodisponibile.

Distribuzione

Il volume geometrico medio di distribuzione di elotuzumab al regime di dosaggio raccomandato in combinazione con lenalidomide/desametasone o pomalidomide/desametasone allo steady state è 5,7 L (CV: 23%) e 5,6 L (CV: 21%) rispettivamente.

Biotrasformazione

La via metabolica di elotuzumab non è stata caratterizzata. Essendo un anticorpo monoclonale IgG, si prevede che elotuzumab sia degradato in piccoli peptidi ed aminoacidi attraverso vie cataboliche.

Eliminazione

La media geometrica della clearence totale di elotuzumab alla dose di 10 mg/kg (in combinazione con lenalidomide e desametasone) allo steady-state è 0,194 L/die (CV: 62,9%). Dopo 3 mesi dalla sospensione di elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone o in combinazione con pomalidomide e desametasone, le concentrazioni di elotuzumab si ridurranno a circa il 3% (circa

97% di washout, stimato dopo 5 emivite) della concentrazione sierica massima allo steady-state prevista per la popolazione.

Popolazioni speciali

Sulla base di un’analisi di PK di popolazione condotta utilizzando i dati di 440 pazienti, la clearance di elotuzumab aumentava con l’aumento del peso corporeo, supportando un dosaggio basato sul peso.

L’analisi di PK di popolazione ha dimostrato che i seguenti fattori non hanno avuto effetti clinicamente importanti sulla clearance di elotuzumab: età, genere, razza, LDH al baseline, albumina, insufficienza renale, lieve insufficienza epatica, e co-somministrazione con lenalidomide/desametasone o pomalidomide/desametasone. La Clearance target-mediata di elotuzumab è aumentata con concentrazioni sieriche di proteina-M maggiori.

Compromissione renale

Uno studio in aperto (CA204007) ha valutato la farmacocinetica di elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo con vari gradi di compromissione renale (classificata utilizzando i valori di CrCl). L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di elotuzumab è stato valutato in pazienti con funzionalità renale normale

(CrCl > 90 ml/min; N = 8), compromissione renale severa che non richiedeva dialisi

(CrCl <30 ml/min; N = 9) o malattia renale in fase terminale che richiedeva dialisi (CrCl < 30 ml/min; N = 9). Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elotuzumab tra i pazienti con compromissione renale severa (con e senza dialisi) ed i pazienti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Empliciti è un anticorpo monoclonale IgG1 eliminato principalmente mediante catabolismo. Pertanto, è improbabile che la compromissione della funzione epatica modifichi la sua clearance. L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di Empliciti è stato valutato in un’analisi di PK di popolazione in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale [BT] ? limite superiore della norma [LSN] e AST > LSN o BT da < 1 a 1,5 × LSN e qualsiasi valore di AST; N = 33). Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella clearance di Empliciti tra i pazienti con compromissione epatica lieve ed i pazienti con funzionalità epatica normale. Elotuzumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata (BT da > 1,5 a 3 × LSN e qualsiasi valore di AST) o severa (BT > 3 × LSN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 4.2).


Empliciti: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Empliciti agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Empliciti è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Empliciti: dati sulla sicurezza

Elotuzumab riconosce unicamente la proteina SLAMF7 umana. Poiché elotuzumab non riconosce forme non umane della proteina SLAMF7, i dati di sicurezza in vivo negli studi sugli animali non sono rilevanti. Analogamente, non sono disponibili per elotuzumab dati di cancerogenicità negli animali, né sono stati condotti studi di fertilità e di tossicità embrio-fetale. I dati di sicurezza non clinica consistono principalmente in limitati studi in vitro su cellule umane/tessuti umani, nei quali non sono stati identificati problemi di sicurezza.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Empliciti: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Empliciti

Empliciti: interazioni

Empliciti può essere rilevato nell’elettroforesi delle proteine sieriche (SPEP) e nell’immunofissazione sierica nei pazienti affetti da mieloma e potrebbe interferire con una corretta classificazione della risposta alla terapia. La presenza di elotuzumab nel siero del paziente può determinare la comparsa di un piccolo picco nella regione pre-gamma della SPEP, che risulta di tipo IgG? all’immunofissazione sierica. Questa interferenza può influire sulla determinazione della risposta completa e di una possibile recidiva dopo risposta completa nei pazienti affetti da mieloma multiplo con componente monoclonale di tipo IgG kappa.

In caso di rilevazione di picchi aggiuntivi all’immunofissazione sierica, la possibile presenza di una gammopatia biclonale deve essere esclusa.

Prima di iniziare la terapia, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tutti i medicinali usati in combinazione con Empliciti.


Empliciti: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Empliciti: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Sulla base delle reazioni avverse segnalate, è improbabile che Empliciti influisca negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che manifestano reazioni infusionali devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco