Esbriet (Pirfenidone): sicurezza e modo d’azione
Esbriet (Pirfenidone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Esbriet è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis – IPF) da lieve a moderata.
Esbriet: come funziona?
Ma come funziona Esbriet? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Esbriet
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX05.
Il meccanismo d’azione di pirfenidone non è stato ancora completamente determinato. Tuttavia, dati esistenti indicano che pirfenidone esercita sia proprietà antifibrotiche che proprietà antiinfiammatorie in una varietà di sistemi in vitro e di modelli animali di fibrosi polmonare (fibrosi indotta da bleomicina e da trapianto).
La IPF è una malattia polmonare fibrotica e infiammatoria cronica provocata dalla sintesi e dal rilascio di citochine pro-infiammatorie comprendenti fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-?) e interleuchina– 1–beta (IL-1?), e pirfenidone ha dimostrato di ridurre l’accumulo di cellule infiammatorie in risposta a vari stimoli.
Pirfenidone attenua la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di proteine e citochine associate alla fibrosi e l’aumento della biosintesi e l’accumulo di matrice extracellulare in risposta a fattori di crescita delle citochine, come il fattore di crescita trasformante beta (TGF-?) e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF).
Efficacia clinica
Gli studi PIPF-004 e PIPF-006 confrontavano il trattamento con Esbriet 2.403 mg/giorno con placebo. Il disegno degli studi era praticamente identico, salvo poche eccezioni comprendenti un gruppo a cui veniva somministrata una dose intermedia (1.197 mg/giorno) nello studio PIPF-004. In entrambi gli studi il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per un minimo di 72 settimane. L’obiettivo principale di entrambi gli studi era il cambiamento della percentuale predetta di capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity – FVC) dal valore basale alla settimana 72.
Nello studio PIPF-004, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 di trattamento era significativamente ridotto in pazienti che ricevevano Esbriet (N=174) a confronto con pazienti che ricevevano il placebo (N=174; p=0,001, rank ANCOVA). Il trattamento con Esbriet riduceva inoltre in modo significativo il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), e 60 (p<0,001). Alla settimana 72, si osservava un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta pari a ?10% (una soglia che indica il rischio di mortalità in IPF) nel 20% dei pazienti che ricevevano Esbriet a confronto con il 35% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 2).
| Tabella 2 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 nello studio PIPF-004 | ||
|---|---|---|
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Pirfenidone 2.403 mg/giorno (N = 174) |
Placebo (N = 174) | |
| Declino ?10% o morte o trapianto polmonare | 35 (20%) | 60 (34%) |
| Declino inferiore al 10% | 97 (56%) | 90 (52%) |
| Nessun declino (variazione di FVC >0%) | 42 (24%) | 24 (14%) |
Anche se non vi era differenza tra pazienti che ricevevano Esbriet a confronto con pazienti che ricevevano placebo in termini di variazione dal valore basale alla settimana 72 per quanto riguarda la distanza percorsa durante un test del cammino dei sei minuti (6MWT) con il rank ANCOVA prespecificato, nello studio PIPF-004, in un’analisi ad hoc, il 37% dei pazienti che ricevevano Esbriet mostrava un declino di ?50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo
Nello studio PIPF-006, il trattamento con Esbriet (N=171) non riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 a confronto con placebo (N=173; p=0,501). Tuttavia, il trattamento con Esbriet riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p<0,001), 36 (p=0,011), e 48 (p=0,005). Alla settimana 72, si osservava un declino della FVC pari a ?10% nel 23% dei pazienti che ricevevano Esbriet e del 27% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 3).
| Tabella 3 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 nello studio PIPF-006 | ||
|---|---|---|
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Pirfenidone 2.403 mg/giorno (N = 171) |
Placebo (N = 173) | |
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Declino ?10% o morte o trapianto polmonare |
39 (23%) | 46 (27%) |
| Declino inferiore al 10% | 88 (52%) | 89 (51%) |
| Nessun declino (variazione di FVC >0%) | 44 (26%) | 38 (22%) |
Il declino della distanza percorsa nel test 6MWT dal valore basale alla settimana 72 era significativamente ridotto a confronto con il placebo nello studio PIPF-006 (p <0,001, rank ANCOVA). Inoltre, in un’analisi ad hoc, il 33% dei pazienti che ricevevano Esbriet mostrava un declino di ?50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-006.
In un’analisi cumulativa della sopravvivenza negli studi PIPF-004 e PIPF-006, il tasso di mortalità nel gruppo che assumeva 2.403 mg/giorno di Esbriet era del 7,8% a confronto con il 9,8% del placebo (HR 0,77 [95% IC, 0,47–1,28]).
Lo studio PIPF-016 ha confrontato il trattamento con Esbriet 2.403 mg/giorno rispetto al placebo. Il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per 52 settimane. L’endpoint primario era la variazione della FVC percentuale (%) predetta dal basale alla settimana 52. Su un totale di
555 pazienti, al basale la FVC % predetta mediana e la percentuale di capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO %) predetta mediana erano rispettivamente 68% (range: 48-91%) e 42% (range: 27-170%). Al basale, il 2% dei pazienti evidenziava una FVC % predetta inferiore a 50%, e il 21% aveva una DLCO % predetta inferiore a 35%.
Nello studio PIPF-016, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 di trattamento era significativamente ridotto nei pazienti trattati con Esbriet (N=278) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (N=277; p <0,000001, rank ANCOVA). Il trattamento con Esbriet, inoltre, ha ridotto in misura significativa il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 13 (p <0,000001), 26 (p <0,000001) e 39 (p=0,000002). Alla settimana 52 è stato osservato
un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta ?10% o morte nel 17% dei pazienti trattati con Esbriet, rispetto al 32% dei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 4).
| Tabella 4 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 nello studio PIPF-016 | ||
|---|---|---|
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Pirfenidone 2.403 mg/giorno (N = 278) |
Placebo (N = 277) | |
| Declino ?10% o morte | 46 (17%) | 88 (32%) |
| Declino inferiore al 10% | 169 (61%) | 162 (58%) |
| Nessun declino (variazione di FVC >0%) | 63 (23%) | 27 (10%) |
Il declino della distanza percorsa nel test del cammino dei sei minuti (6MWT) dal valore basale alla settimana 52 era significativamente ridotto nei pazienti trattati con Esbriet a confronto con i pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-016 (p=0,036, rank ANCOVA); il 26% dei pazienti in trattamento con Esbriet mostravano un declino di ?50 m della distanza percorsa nel test del cammino 6MWT, rispetto al 36% dei pazienti che ricevevano placebo.
In un’analisi cumulativa prespecificata degli studi PIPF-016, PIPF-004 e PIPF-006 al mese 12, la mortalità per tutte le cause era significativamente inferiore nel gruppo che assumeva 2403 mg/giorno di Esbriet (il 3,5%, 22 pazienti su 623) rispetto al gruppo placebo (il 6,7%, 42 pazienti su 624), con il risultato di una riduzione del 48% del rischio di mortalità per tutte le cause entro i primi 12 mesi (HR 0,52 [95% IC, 0,31–0,87]), p=0,0107, test log-rank).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Esbriet in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’IPF (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Esbriet: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Esbriet, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Esbriet
Assorbimento
La somministrazione delle capsule di Esbriet con il cibo porta a un’elevata riduzione di Cmax (pari al 50%) e a un effetto inferiore sulla AUC, a confronto con uno stato di digiuno. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 801 mg a volontari adulti anziani sani (50-66 anni di età) a stomaco pieno, il tasso di assorbimento di pirfenidone era inferiore, mentre l’AUC a stomaco pieno era approssimativamente pari all’80-85% dell’AUC osservata nello stato di digiuno. La bioequivalenza è stata dimostrata a digiuno confrontando la compressa da 801 mg con tre capsule da 267 mg. A stomaco pieno la compressa da 801 mg ha soddisfatto i criteri di bioequivalenza rispetto alle capsule in base alle misurazioni dell’AUC, mentre gli intervalli di confidenza al 90% per il valore Cmax (108,26% – 125,60%) hanno leggermente superato l’estremo superiore del limite standard di bioequivalenza (90% IC: 80,00% – 125,00%). L’effetto del cibo sull’AUC orale di pirfenidone è risultato coerente tra la formulazione in compresse e quella in capsule. Rispetto allo stato di digiuno, la somministrazione di entrambe le formulazioni con il cibo riduce la Cmax di pirfenidone, riducendo poco meno la Cmax con Esbriet compresse (40%) rispetto a Esbriet capsule (50%). In soggetti a stomaco pieno si osservava una minore incidenza di eventi avversi (nausea e capogiri) a confronto con il gruppo a digiuno. Di conseguenza, si raccomanda la somministrazione di Esbriet con il cibo per ridurre l’incidenza di nausea e capogiri.
La biodisponibilità assoluta di pirfenidone nell’uomo non è stata determinata. Distribuzione
Pirfenidone si lega alle proteine del plasma umano, principalmente alla sieroalbumina. Il legame medio complessivo andava dal 50% al 58% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da
1 a 100 ?g/ml). Il volume di distribuzione medio apparente in stato stazionario nella somministrazione orale è circa di 70 l, il che indica che la distribuzione di pirfenidone ai tessuti è modesta.
Biotrasformazione
Eliminazione
La saturazione della clearance orale di pirfenidone sembra essere modesta. In uno studio a dose multipla con variazione della dose condotto su individui adulti anziani sani ai quali sono state somministrate dosi che variavano da 267 mg a 1.335 mg tre volte al giorno, la clearance media diminuiva approssimativamente del 25% al di sopra di una dose di 801 mg tre volte al giorno. Dopo la somministrazione di una singola dose di pirfenidone in soggetti adulti anziani sani, l’emivita di eliminazione terminale media apparente era approssimativamente pari a 2,4 ore. Approssimativamente l’80% di una dose somministrata per via orale di pirfenidone viene eliminata nell’urina entro 24 ore dalla somministrazione. Pirfenidone viene escreto per la maggior parte sotto forma di metabolita
5-carbossi-pirfenidone (>95% di quello recuperato), e meno dell’1% di pirfenidone viene escreto senza subire modificazioni nell’urina.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica
Non sono state osservate differenze significative dal punto di vista clinico nella farmacocinetica di pirfenidone in soggetti con insufficienza renale da lieve a severa a confronto con soggetti con funzionalità renale normale. Il metabolita precursore viene metabolizzato in modo predominante producendo 5-carbossi-pirfenidone. La media (deviazione standard [SD]) dell’ AUC0-? (area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero all’infinito) di 5-carbossi-pirfenidone era significativamente più elevata nei pazienti con insufficienza renale moderata (p = 0,009) e severa (p
<0,0001) rispetto al gruppo con funzionalità renale normale; rispettivamente 100 (26,3) mg•h/l e 168
(67,4) mg•h/l rispetto al 28,7 (4,99) mg•h/l.
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Gruppo con insufficienza renale |
Statistica | AUC0-? (mg•hr/L) | |
|---|---|---|---|
| Pirfenidone | 5-carbossipirfenidone | ||
| Normale | Media (SD) | 42,6 (17,9) | 28,7 (4,99) |
| n ? 6 | Mediana (25–75) | 42,0 (33,1–55,6) | 30,8 (24,1–32,1) |
| Lieve | Media (SD) | 59,1 (21,5) | 49,3 (14,6) |
| n ? 6 | Mediana (25–75) | 51,6 (43,7–80,3) | 43,0 (38,8–56,8) |
| Moderata | Media (SD) | 63,5 (19,5) | 100 (26,3) |
| n ? 6 | Mediana (25–75) | 66,7 (47,7–76,7) | 96,3 (75,2–123) |
| Severa | Media (SD) | 46,7 (10,9) | 168 (67,4) |
| n ? 6 | Mediana (25–75) | 49,4 (40,7–55,8) | 150 (123–248) |
AUC0-? = area sotto la curva dal tempo zero a infinito.
a p-value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 1,00 (confronto in coppia con Bonferroni)
b p -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 0.009 (confronto a coppia con Bonferroni)
c p -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale < 0.0001 (confronto a coppia con Bonferroni)
L’esposizione a 5-carbossi-pirfenidone aumenta di 3,5 volte o più nei pazienti con insufficienza renale moderata. Non può essere esclusa l’attività farmacodinamica clinicamente rilevante del metabolita nei pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale lieve che ricevono pirfenidone non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pirfenidone deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata. L’uso di pirfenidone è controindicato in pazienti con insufficienza renale severa(CrCl <30ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafì 4.2 e 4.3).
Analisi farmacocinetiche sulle popolazioni ricavate da 4 studi condotti su soggetti sani o soggetti con insufficienza renale e uno studio in pazienti con IPF non mostravano effetti rilevanti dal punto di vista clinico in relazione a età, sesso o corporaturasulla farmacocinetica di pirfenidone.
Esbriet: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Esbriet agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Esbriet è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Esbriet: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
In studi sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservati aumenti del peso del fegato in topi, ratti e cani; questo era spesso accompagnato da ipertrofia epatica centrolobulare. Dopo la cessazione del trattamento è stata osservata la reversibilità. In studi carcinogenici condotti su topi e ratti è stata osservata una maggiore incidenza di tumori epatici. I risultati degli esami sul fegato confermano un’induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto non osservato in pazienti che ricevevano Esbriet. Questi risultati non sono considerati rilevanti per gli esseri umani.
Un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori uterini è stato osservato in ratti femmina ai quali sono stati somministrati 1.500 mg/kg/giorno, che corrisponde a 37 volte la dose umana di 2.403 mg/giorno. I risultati di studi meccanicistici indicano che la comparsa di tumori uterini è probabilmente legata a un disequilibrio cronico degli ormoni sessuali mediati da dopamina che coinvolge un meccanismo endocrino specifico per la specie nel ratto non presente negli esseri umani.
Studi tossicologici sulla riproduzione non hanno mostrato alcun effetto avverso sulla fertilità maschile e femminile o sullo sviluppo post-natale della progenie in ratti e non vi era prova di teratogenicità in ratti (1.000 mg/kg/giorno) o conigli (300 mg/kg/giorno). Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (?450 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento del ciclo estrale e un’elevata incidenza di cicli irregolari. A dosi elevate
(?1.000 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della
vitalità fetale. Studi condotti su ratti durante il periodo di allattamento indicano che pirfenidone e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte.
Pirfenidone non mostrava alcuna indicazione di attività mutagenetica o genotossica in una batteria standard di prove e se testato con esposizione agli UV non presentava mutagenicità. Se testato con esposizione agli UV, pirfenidone era positivo in un saggio foto-clastogenico condotto su cellule polmonari di criceto cinese.
Fototossicità e irritazione sono state osservate in porcellini d’India dopo la somministrazione orale di pirfenidone e con esposizione a luce UVA/UVB. La gravità delle lesioni fototossiche si riduceva al minimo con l’applicazione di una protezione solare.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Esbriet: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Esbriet
Esbriet: interazioni
Esbriet: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Esbriet: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Esbriet può causare capogiri e affaticamento, che possono alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto i pazienti devono usare cautela durante la guida o l’uso di macchinari se avvertono questi sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco