Fobuler (Budesonide + Formoterolo Fumarato Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Fobuler (Budesonide + Formoterolo Fumarato Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Fobuler 80 microgrammi/4,5 microgrammi/inalazione è indicato in adulti, adolescenti, bambini dai 6 anni.
Fobuler 80 microgrammi/4,5 microgrammi/inalazione è indicato per il regolare trattamento dell’asma quando è appropriato l’uso di una terapia di associazione (corticosteroide per via inalatoria e un agonista dei recettori ?2-adrenergici a lunga durata d’azione).Nei seguenti casi:
pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con agonisti dei recettori ?2-adrenergici a breve durata d’azione, usati "al bisogno".
o
pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria, sia con agonisti dei recettori ?2 -adrenergici a lunga durata d’azione.
Nota: Fobuler 80 microgrammi/4,5 microgrammi/inalazione non è adatto al trattamento dei pazienti con asma grave.
Fobuler: come funziona?
Ma come funziona Fobuler? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Fobuler
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie: adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri farmaci, escluso gli anticolinergici.
Codice ATC: R03AK07
Meccanismi d’azione ed effetti farmacodinamici
Fobuler contiene formoterolo e budesonide, che hanno meccanismi d’azione diversi e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni dell’asma. Le proprietà specifiche di budesonide e di formoterolo permettono alla combinazione di essere utilizzata sia come terapia di mantenimento e al bisogno, sia come trattamento di mantenimento per l’asma.
Budesonide
Budesonide è un glucocorticoide che quando inalato ha un’azione antinfiammatoria dose- dipendente sulle vie respiratorie, con conseguente riduzione dei sintomi e minori riacutizzazioni dell’asma. Budesonide inalato provoca minori effetti avversi gravi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. L’esatto meccanismo di azione, responsabile dell’effetto antinfiammatorio dei glucocorticosteroidi, non è noto.
Formoterolo
Formoterolo è un agonista selettivo dei recettori ?2 -adrenergici che, quando inalato, in pazienti con ostruzione reversibile delle vie aeree, produce un rapido e prolungato rilassamento del muscolo liscio bronchiale. L’effetto broncodilatatore è dose dipendente, con un inizio dell’effetto entro 1-3 minuti. La durata dell’effetto è almeno di 12 ore dopo una singola dose.
Efficacia e sicurezza clinica
Efficacia clinica della terapia di mantenimento con budesonide/formoterolo
Gli studi clinici negli adulti hanno evidenziato che l’aggiunta di formoterolo a budesonide ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare, e ridotto le riacutizzazioni. In due studi della durata di 12 settimane, l’effetto sulla funzionalità polmonare di budesonide/formoterolo è stato uguale a quello di una associazione libera di budesonide e formoterolo e superiore a quello di budesonide somministrato singolarmente. In tutti i gruppi di trattamento è stato usato al bisogno un agonista dei recettori ?2 -adrenergici a breve durata di azione. Non vi è stato segno di attenuazione dell’effetto antiasmatico nel tempo.
Sono stati condotti due studi pediatrici della durata di 12 settimane, nei quali 265 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni, sono stati trattati con la dose di mantenimento di budesonide/formoterolo (2 inalazioni da 80 microgrammi/4,5 microgrammi/inalazione 2 volte/die) e con un agonista dei recettori ?2 –adrenergici a breve durata d’azione al bisogno. In entrambi gli studi la funzionalità polmonare è migliorata ed il trattamento è stato ben tollerato rispetto alla dose corrispondente di budesonide assunta singolarmente.
Efficacia clinica dell’associazione budesonide/formoterolo nella terapia di mantenimento e al bisogno
Un totale di 12076 pazienti affetti da asma sono stati arruolati in 5 studi clinici, condotti in doppio cieco, di efficacia e di sicurezza (4447 sono stati randomizzati per terapia di mantenimento e al bisogno, con budesonide/formoterolo) della durata di 6 o 12 mesi. I pazienti dovevano essere sintomatici nonostante l’uso giornaliero di glucocorticoidi per inalazione.
La terapia di mantenimento e al bisogno con l’associazione budesonide/formoterolo ha comportato riduzioni clinicamente e statisticamente significative delle riacutizzazioni gravi, rispetto a tutti i trattamenti di confronto in tutti e 5 gli studi. Questi includevano un confronto con budesonide/formoterolo alla dose di mantenimento più alta, con terbutalina utilizzata al bisogno (nello studio 735) e l’associazione budesonide/formoterolo alla medesima dose di mantenimento o con formoterolo o con terbutalina utilizzati al bisogno (studio 734) (Tabella 2). Nello studio 735, la funzionalità polmonare, il controllo dei sintomi e l’uso al bisogno, erano simili in tutti i gruppi in trattamento. Nello studio 734, i sintomi e l’uso al bisogno, erano ridotti e la funzionalità polmonare era migliorata, rispetto ad entrambi i trattamenti di confronto. Nei 5 studi esaminati insieme, i pazienti che hanno assunto la terapia di mantenimento e al bisogno con l’associazione budesonide/formoterolo, non hanno usato, in media, inalazioni al bisogno, nel 57% dei giorni di trattamento. Non si è osservata alcuna evidenza di sviluppo di tolleranza nel tempo.
Tabella 2 Riepilogo delle riacutizzazioni gravi negli studi clinici
| Numero dello Studio, durata | Gruppi in trattamento | n | Riacutizzazioni gravi a | |
|---|---|---|---|---|
| Numero di eventi | Eventi/pazienti- anno | |||
|
Studio 735
6 mesi |
Budesonide/formoterolo 160/4,5 µg bd + "al bisogno" |
1103 | 125 | 0,23 b |
| Budesonide/formoterolo 320/9 µg bd + terbutalina 0,4 mg "al bisogno" | 1099 | 173 | 0,32 | |
| Salmeterolo/fluticasone 2x25/125 µg bd + terbutalina 0,4 mg "al bisogno" | 1119 | 208 | 0,38 | |
| Studio 734 | Budesonide/formoterolo 160/4,5 µg bd | 1107 | 194 | 0,19b |
| 12 mesi | + "al bisogno" | |||
|---|---|---|---|---|
| Budesonide/formoterolo 160/4,5 µg bd + formoterolo 4,5 µg "al bisogno" | 1137 | 296 | 0,29 | |
| Budesonide/formoterolo 160/4,5 µg bd + terbutalina 0,4 mg "al bisogno" | 1138 | 377 | 0,37 |
aOspedalizzazione/trattamento di emergenza o trattamento con steroidi orali
bLa riduzione del tasso di riacutizzazioni è statisticamente significativa (valore di P <0,01) per entrambi i confronti
Sono state dimostrate efficacia e sicurezza comparabili negli adolescenti e negli adulti, in 6 studi in doppio-cieco, di cui 5 studi sopramenzionati e uno studio aggiuntivo in cui è stata utilizzata una dose di mantenimento più alta pari a 160/4,5 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno. Queste valutazioni sono basate su un totale di 14.385 pazienti con asma di cui 1.847 erano adolescenti. Il numero di pazienti adolescenti che hanno assunto più di 8 inalazioni in almeno un giorno, come parte della terapia di mantenimento e al bisogno con budesonide/formoterolo, è stato limitato e tale uso non è stato frequente.
In altri 2 altri studi condotti con pazienti che richiedevano l’intervento del medico per sintomatologia di asma acuta, l’associazione budesonide/formoterolo ha indotto una rapida ed efficace riduzione della broncocostrizione in modo simile a salbutamolo e formoterolo.
Fobuler: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Fobuler, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Fobuler
Assorbimento
Fobuler e Symbicort in combinazione a dose fissa di budesonide e formoterolo, hanno mostrato essere bioequivalenti in relazione alla esposizione sistemica totale e all’esposizione attraverso la via polmonare. Symbicort in combinazione di dose fissa di budesonide e formoterolo, e i corrispondenti monoprodotti, hanno mostrato di essere bioequivalenti, con riferimento alla esposizione sistemica, rispettivamente, di budesonide e formoterolo. Nonostante ciò, un leggero aumento della soppressione di cortisolo è stato osservato dopo la somministrazione della combinazione fissa rispetto ai monoprodotti. La differenza è considerata priva di impatto sulla sicurezza clinica.
Non vi è alcuna evidenza di interazioni farmacocinetiche tra budesonide e formoterolo.
I parametri farmacocinetici per le rispettive sostanze erano comparabili dopo la somministrazione di budesonide e formoterolo come monoprodotti o in forma di combinazione a dose fissa. Per budesonide, dopo la somministrazione dell’associazione fissa, l’AUC era lievemente più elevata, il tasso di assorbimento più rapido e il picco di concentrazione plasmatica più alto. Per formoterolo, il picco di concentrazione plasmatica era simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa. Budesonide per via inalatoria, viene rapidamente assorbito e il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 30 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di budesonide, dopo inalazione della polvere attraverso l’uso dell’inalatore, variava dal 32% al 44% della dose inalata. La biodisponibilità sistemica è di circa il 49% della dose inalata. Nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni, la deposizione polmonare rientra nello stesso intervallo di valori degli adulti, a parità di dose somministrata. Le concentrazioni plasmatiche risultanti non sono state determinate.
Formoterolo per via inalatoria, viene rapidamente assorbito e il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 10 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di formoterolo, dopo inalazione della polvere attraverso l’uso dell’inalatore, variava dal 28% al 49% della dose inalata. La biodisponibilità sistemica è di circa il 61% della dose inalata.
Distribuzione e biotrasformazione
Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 50% per formoterolo e del 90% per budesonide. Il volume di distribuzione è di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide. Formoterolo è inattivato attraverso reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, per lo più rilevati in forma di coniugati inattivi). Budesonide subisce un ampio grado (circa 90%) di
biotrasformazione in metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea, durante il primo passaggio epatico. L’attività glucocorticosteroidea dei principali metaboliti, 6-?-idrossi-budesonide e 16-?- idrossi-prednisolone, è inferiore all’1% di quella di budesonide. Non ci sono indicazioni di alcuna interazione metabolica o recettoriale tra formoterolo e budesonide.
Eliminazione
La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata attraverso il metabolismo epatico e seguito dalla eliminazione renale. Dopo inalazione, dall’8% al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine. Formoterolo ha un elevato livello di clearance sistemica (circa 1,4 l/min) e l’emivita terminale di eliminazione è in media di 17 ore.
Le farmacocinetiche di budesonide o formoterolo nei bambini e nei pazienti con insufficienza renale non sono note. L’esposizione di budesonide e formoterolo può risultare aumentata in pazienti con malattia epatica.
Linearità/non-linearità
L’esposizione sistemica sia a budesonide che a formoterolo è correlata in modo lineare alla dose somministrata.
Fobuler: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Fobuler agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Fobuler è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Fobuler: dati sulla sicurezza
Negli studi sull’animale, la tossicità osservata con budesonide e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, è data da effetti associati ad una attività farmacologica esagerata.
Negli studi di riproduzione animale, i corticosteroidi come budesonide hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, tali risultati sperimentali nell’animale, non paiono di rilevanza nell’uomo, se ci si attiene alle dosi raccomandate. Gli studi di riproduzione animale con formoterolo, hanno mostrato una certa riduzione della fertilità nei ratti maschi, dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, così come, in caso di esposizione sistemica molto più elevata rispetto a quella raggiungibile durante l’uso clinico, sono state osservate riduzione della sopravvivenza postnatale precoce e riduzione del peso alla nascita. Comunque, questi risultati sperimentali nell’animale non paiono rilevanti nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Fobuler: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Fobuler
Fobuler: interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Con il trattamento concomitante con prodotti contenenti cobicistat è previsto l’aumento del rischio di effetti collaterali sistemici. L’associazione deve essere evitata a meno che i benefici superino il rischio aumentato di effetti collaterali sistemici da corticosteroidi; in questo caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali sistemici da corticosteroidi.
Interazioni farmacodinamiche
I bloccanti ?-adrenergici possono indebolire o inibire l’effetto di formoterolo. Pertanto, Fobuler non deve essere somministrato contemporaneamente ai bloccanti ?-adrenergici (inclusi i colliri), a meno che ciò non sia indispensabile.
Il trattamento contemporaneo con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antistaminici (terfenadina), e antidepressivi triciclici, può prolungare l’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.
Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcool, possono ridurre la tolleranza cardiaca nei confronti dei ?2-simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoamino ossidasi, compresi i farmaci con proprietà similari quali, furazolidone e procarbazina, può scatenare crisi ipertensive.
Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.
L’uso contemporaneo di altri farmaci ?-adrenergici o anticolinergici può avere un potenziale effetto broncodilatatorio additivo.
L’ipopotassiemia può accrescere la tendenza alle aritmie, nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.
L’ipopotassiemia può insorgere a seguito di una terapia con beta2-agonisti e può essere potenziata dal trattamento concomitante con derivati xantinici, corticosteroidi e diuretici (vedere paragrafo 4.4).
Non sono state osservate interazioni di budesonide e di formoterolo con altri farmaci utilizzati nel trattamento dell’asma.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d‘interazione solo negli adulti.
Fobuler: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Fobuler: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Fobuler non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco