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Fobuler

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Fobuler: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Fobuler, 80 microgrammi/4,5 microgrammi/inalazione, polvere per inalazione.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni dose inalata (dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene: budesonide 80 microgrammi/inalazione e formoterolo fumarato diidrato 4,5 microgrammi/inalazione.

Con il dispositivo Easyhaler la dose inalata (ex-attuatore) contiene una quantità di principio attivo simile alla dose inalata (ex-serbatoio).

Eccipienti con effetti noti: Lattosio monoidrato 4000 microgrammi per dose inalata. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per inalazione in un dispositivo erogatore (Easyhaler). Polvere da bianco a giallastro.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Fobuler 80 microgrammi/4,5 microgrammi/inalazione è indicato in adulti, adolescenti, bambini dai 6 anni.

Fobuler 80 microgrammi/4,5 microgrammi/inalazione è indicato per il regolare trattamento dell’asma quando è appropriato l’uso di una terapia di associazione (corticosteroide per via inalatoria e un agonista dei recettori β2-adrenergici a lunga durata d’azione).Nei seguenti casi:

pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con agonisti dei recettori β2-adrenergici a breve durata d’azione, usati "al bisogno".

o

pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria, sia con agonisti dei recettori β2 -adrenergici a lunga durata d’azione.

Nota: Fobuler 80 microgrammi/4,5 microgrammi/inalazione non è adatto al trattamento dei pazienti con asma grave.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Asma

Fobuler non è destinato alla gestione della fase iniziale dell’asma. Il dosaggio dei componenti di Fobuler è individuale e deve essere adattato alla gravità della malattia. Ciò deve essere tenuto in considerazione non solo quando si inizia un trattamento con prodotti in associazione, ma anche quando il dosaggio di mantenimento viene adattato. Se un paziente necessita di dosi diverse da quelle disponibili in associazione nell’inalatore, si devono prescrivere dosi appropriate di agonisti dei recettori β2-adrenergicie/o di corticosteroidi da utilizzare con inalatori separati.

La dose deve essere titolata al livello più basso al quale viene mantenuto il controllo effettivo dei sintomi. I pazienti devono essere regolarmente rivalutati dal medico in modo che la dose di Fobuler rimanga ottimale. Quando il controllo a lungo termine dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio raccomandato più basso, il passo successivo può prevedere, a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio.

Per Fobuler ci sono due modalità di trattamento:

Terapia di mantenimento: Fobuler è assunto come trattamento di mantenimento regolare con un altro broncodilatatore ad azione rapida da utilizzarsi al bisogno.

Terapia di mantenimento e al bisogno: Fobuler è assunto sia quale trattamento di mantenimento regolare, sia al bisogno in risposta ai sintomi.

Terapia di mantenimento

Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre a disposizione il loro broncodilatatore a rapida azione per l’uso in caso di necessità.

Dosi raccomandate:

Adulti (18 anni e oltre): 1-2 inalazioni due volte al giorno. Alcuni pazienti possono necessitare fino a un massimo di 4 inalazioni 2 volte al giorno.

Adolescenti (12-17 anni): 1-2 inalazioni due volte al giorno.

Bambini (6 anni e oltre): 2 inalazioni due volte al giorno.

Nella pratica corrente, quando viene raggiunto il controllo dei sintomi con il regime posologico di due volte al giorno, la titolazione del dosaggio alla dose efficace più bassa potrebbe includere la

somministrazione di Fobuler una volta al giorno nel caso in cui, a giudizio del medico, sia richiesto l’uso di un broncodilatatore a lunga durata d’azione in associazione ad un corticosteroide inalatorio per mantenere il controllo.

Un ricorso crescente ad altri broncodilatatori ad azione rapida indica un peggioramento delle condizioni di base e richiede una rivalutazione della terapia per l’asma.

Bambini sotto i 6 anni: poiché sono disponibili solo dati limitati, Fobuler va evitato nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Terapia di mantenimento e al bisogno

I pazienti assumono una dose giornaliera di mantenimento di Fobuler e inoltre assumono Fobuler al bisogno, in risposta ai sintomi. Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre Fobuler disponibile in caso di necessità.

La terapia di mantenimento e al bisogno deve essere considerata specialmente per i pazienti con:

inadeguato controllo dell’asma e in presenza di un uso frequente di farmaco al bisogno;

esacerbazioni dell’asma che hanno richiesto, in passato, un intervento medico.

Nei pazienti che assumono frequentemente un alto numero di inalazioni di Fobuler al bisogno, è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi correlati alla dose.

Dosaggi raccomandati:

Adulti e adolescenti (12 anni e oltre): La dose di mantenimento raccomandata è di 2 inalazioni al giorno, assunte sia come un’inalazione al mattino ed una alla sera o come 2 inalazioni al mattino o alla sera. I pazienti devono assumere 1 ulteriore inalazione al bisogno in risposta ai sintomi. Se i sintomi persistono dopo alcuni minuti, deve essere assunta un’ulteriore inalazione. Non devono essere assunte più di 6 inalazioni in ogni singola occasione.

Normalmente non è necessaria una dose giornaliera totale superiore a 8 inalazioni; tuttavia, dosi giornaliere totali fino a 12 inalazioni, possono essere assunte per un periodo limitato. Ai pazienti che assumono più di 8 inalazioni al giorno deve essere fortemente raccomandato di richiedere un parere medico. Essi devono essere rivalutati e la loro terapia di mantenimento deve essere riconsiderata.

Bambini al di sotto di 12 anni: la terapia di mantenimento e al bisogno va evitata nei bambini.

Informazioni generali

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Gruppi speciali di pazienti:

Non ci sono requisiti particolari riguardanti il dosaggio nei pazienti anziani. Non vi sono dati disponibili sull’uso di Fobuler nei pazienti con danno renale o compromissione epatica. Poiché budesonide e formoterolo sono eliminati principalmente attraverso il metabolismo epatico, ci si può aspettare un’aumentata esposizione al farmaco nei pazienti affetti da grave cirrosi epatica.

Modo di somministrazione Per uso inalatorio

Istruzioni per il corretto uso di Fobuler:

L’inalatore è azionato dal flusso inspiratorio; ciò significa che quando il paziente inala attraverso il boccaglio, la sostanza entra nelle vie aeree con l’aria inspirata.

Nota: è importante istruire il paziente a:

Leggere attentamente le istruzioni per l’uso riportate nel foglio illustrativo contenuto in ogni confezione di Fobuler.

Agitare e azionare l’inalatore prima di ogni inalazione.

Inspirare con forza e profondamente attraverso il boccaglio per assicurare che una dose inalata ottimale giunga ai polmoni.

Non espirare mai attraverso il boccaglio poiché questo porterà a una riduzione della dose inalata. Nel caso ciò avvenisse, il paziente va istruito a battere leggermente il boccaglio su un tavolo o sul palmo di una mano per svuotarlo dalla polvere e poi ripetere la procedura di dosaggio.

Non azionare mai il dispositivo più di una volta senza l’inalazione della polvere. Nel caso questo avvenga, il paziente deve essere istruito a battere leggermente il boccaglio su un tavolo o sul palmo di una mano per svuotarlo dalla polvere e poi ripetere la procedura di dosaggio.

Riposizionare sempre il copriboccaglio (e, se in uso, chiudere la custodia protettiva) dopo l’uso, per evitare l’azionamento accidentale del dispositivo (che potrebbe comportare un sovradosaggio o sottodosaggio al paziente, quando verrà successivamente utilizzato).

Sciacquare la bocca con acqua dopo aver inalato la dose di mantenimento al fine di minimizzare il rischio di candidiasi a livello orofaringeo. Se si verifica candidiasi orofaringea, i pazienti devono sciacquare la bocca con acqua anche dopo le inalazioni effettuate al bisogno.

Pulire il boccaglio con un panno asciutto a intervalli regolari. L’acqua non deve mai essere utilizzata per la pulizia perché la polvere è sensibile all’umidità.

Sostituire Fobuler quando il contatore raggiunge lo zero, anche se la polvere può ancora essere osservata all’interno dell’inalatore.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (lattosio, che contiene piccole quantità di proteine del latte).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Si raccomanda una diminuzione graduale del dosaggio quando si interrompe il trattamento, che però non deve essere interrotto bruscamente.

Se i pazienti rilevano inefficacia del trattamento o se superano le più alte dosi raccomandate di Fobuler, si deve richiedere un parere medico (vedere paragrafo 4.2). Peggioramenti improvvisi e progressivi nel controllo dell’asma rappresentano un potenziale pericolo di vita e il paziente deve essere sottoposto a una visita medica d’urgenza. In tale situazione si deve considerare la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per esempio, con un ciclo di corticosteroidi per via orale o se è presente un’infezione di intraprendere un trattamento antibiotico.

Ai pazienti si deve consigliare di avere a disposizione in ogni momento il proprio inalatore al bisogno, sia Fobuler (per i pazienti asmatici che assumono Fobuler quale terapia di mantenimento e al bisogno) o un separato broncodilatatore ad azione rapida (per tutti i pazienti che assumono Fobuler solo come terapia di mantenimento).

Si deve ricordare ai pazienti di assumere la propria dose di mantenimento di Fobuler, come prescritto, anche in assenza di sintomi. L’uso profilattico di Fobuler, per esempio, prima di un esercizio fisico, non è stato studiato. Le inalazioni al bisogno di Fobuler devono essere assunte in risposta ai sintomi dell’asma ma non sono da intendersi per un uso profilattico regolare, per esempio, prima di un esercizio fisico. Per tale uso deve essere considerato un altro broncodilatatore ad azione rapida.

Una volta che i sintomi dell’asma sono sotto controllo, può essere presa in considerazione la riduzione graduale della dose di Fobuler. Il monitoraggio regolare dei pazienti è importante quando il trattamento inizia a prevedere riduzioni di dosaggio. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa di Fobuler (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti non devono iniziare la terapia con Fobuler durante una riacutizzazione, oppure se presentano significativi peggioramenti o deterioramenti acuti dell’asma.

Durante il trattamento con Fobuler possono presentarsi gravi eventi avversi collegati all’asma e riacutizzazioni. Ai pazienti deve essere richiesto di continuare il trattamento ma anche di chiedere il consiglio del medico qualora i sintomi dell’asma rimangano incontrollati o peggiorino dopo l’inizio della terapia con Fobuler.

Come con altre terapie inalatorie, si può verificare broncospasmo paradosso, con un incremento immediato, dopo l’assunzione, del respiro corto e sibilante . Se il paziente accusa un broncospasmo paradosso, la somministrazione di Fobuler deve essere interrotta immediatamente, il paziente deve essere valutato e, se necessario, istituita una terapia alternativa. Il broncospasmo paradosso risponde all’inalazione di broncodilatatori ad azione rapida e deve essere trattato immediatamente (vedere Paragrafo 4.8).

Effetti sistemici si possono manifestare con qualsiasi corticosteroide inalato, soprattutto ad alte dosi e prescritte per lunghi periodi. La comparsa di tali effetti è molto meno probabile con il trattamento per via inalatoria, che con i corticosteroidi per via orale. I possibili effetti sistemici includono sindrome di Cushing, caratteristiche cushingoidi, soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma, e più raramente, una gamma di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini) (vedere paragrafo 4.8).

Devono essere considerati gli effetti potenziali sulla densità ossea, particolarmente nei pazienti trattati con alte dosi per periodi prolungati che hanno dei fattori di rischio coesistenti per l’osteoporosi. In bambini, studi a lungo termine con budesonide per via inalatoria, a dosi medie giornaliere di 400 microgrammi (dose erogata) o in adulti a dosi giornaliere di 800 microgrammi (dose erogata), non hanno evidenziato effetti significativi sulla densità minerale ossea. Non sono disponibili informazioni sull’effetto di Fobuler a dosi più elevate.

Se sussistono ragioni per supporre un danno alla funzionalità surrenale causata da una precedente terapia con steroidi per via sistemica, si deve porre attenzione ai pazienti quando vengono fatti passare ad una terapia con Fobuler.

I benefici della terapia con budesonide per via inalatoria dovrebbero normalmente ridurre al minimo l’uso di steroidi per via orale, ma nei pazienti che già provengono da una terapia con steroidi per via orale può permanere il rischio di danno surrenale per un lungo periodo di tempo.

Dopo la fine della terapia con corticosteroidi per via orale, la guarigione può richiedere una considerevole quantità di tempo e, quindi, i pazienti dipendenti da steroidi somministrati per via orale che passano alla terapia con budesonide per via inalatoria possono essere a rischio di danno della funzione surrenale per una considerevole quantità di tempo. In tali circostanze, deve essere regolarmente monitorata la funzione dell’asse ipotalamo-ipofisario (HSA).

Il trattamento prolungato con alte dosi di corticosteroidi somministrati per via inalatoria, specificamente più alte rispetto a quelle raccomandate, può anche comportare una soppressione surrenale, clinicamente significativa. Quindi, durante periodi di stress, come in caso di infezioni severe o chirurgia d’elezione, deve essere considerata la copertura addizionale con corticosteroidi sistemici. La rapida riduzione della dose di steroidi può provocare crisi surrenali acute. I sintomi e i segni che si possono osservare nelle crisi surrenali acute possono essere piuttosto generici, ma possono includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, riduzione dei livelli di coscienza, convulsioni, ipotensione e ipoglicemia.

Il trattamento con steroidi sistemici addizionali o budesonide per via inalatoria non deve essere interrotto bruscamente.

Durante il passaggio dalla terapia orale a Fobuler, si può verificare un’attività sistemica degli steroidi generalmente più bassa, che può manifestarsi con la comparsa di sintomi allergici o artritici, quali riniti, eczema o dolori muscolari ed articolari. In questi casi deve essere iniziato un trattamento specifico. Deve essere sospettato una generale insufficienza dell’effetto glucorticosteroideo se, in rari casi, dovessero manifestarsi sintomi quali stanchezza, cefalea, nausea e vomito. In questi casi, a volte risulta necessario un temporaneo aumento della dose di glucocorticosteroidi per via orale.

Per ridurre al minimo il rischio di infezione orofaringea da candida,(vedere paragrafo 4.8), si deve istruire il paziente a sciacquare la bocca con acqua dopo l’inalazione della dose di mantenimento. Se si verifica candidiasi orofaringea, i pazienti devono sciacquare la bocca con acqua anche dopo le inalazioni al bisogno.

Deve essere evitato il trattamento contemporaneo con itraconazolo, ritonavir o con altri potenti inibitori dell’enzima CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Se ciò non fosse possibile, l’intervallo di tempo tra la somministrazione dei farmaci che interagiscono tra loro deve essere il più lungo possibile. Nei pazienti che utilizzano potenti inibitori del CYP3A, va evitata la terapia di mantenimento e al bisogno.

Fobuler deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da tireotossicosi, feocromocitoma, diabete mellito, ipopotassiemia non trattata, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica subvalvolare idiopatica, grave ipertensione, aneurisma o altre gravi malattie cardiovascolari quali ischemia cardiaca, tachiaritmia o grave insufficienza cardiaca.

Deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc. Formoterolo stesso può indurre un prolungamento dell’intervallo QTc.

Nei pazienti affetti da tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni micotiche e virali delle vie aeree, devono essere rivalutate la necessità e la dose di corticosteroidi inalatori.

Una ipopotassiemia potenzialmente grave può essere causata da elevati dosaggi di agonisti dei recettori β2-adrenergici. L’effetto di un trattamento contemporaneo con agonisti dei recettori β 2– adrenergici e farmaci che possono indurre ipopotassiemia o potenziare un effetto ipopotassiemico, quali ad es., derivati xantinici, steroidi e diuretici, può sommarsi ad un possibile effetto ipopotassiemico degli agonisti dei recettori β2-adrenergici. Si raccomanda particolare cautela nell’asma instabile che necessita di un uso variabile di broncodilatatori di emergenza, nell’asma acuta grave, poiché il rischio associato può essere aumentato dall’ipossia e in altre condizioni in cui la probabilità di insorgenza di ipopotassiemia è aumentata. In tali circostanze si raccomanda di controllare i livelli di potassio sierico.

Come per tutti gli agonisti dei recettori β2– adrenergici, nei pazienti diabetici, si devono eseguire controlli supplementari del livello di glicemia.

Disturbi visivi

Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

Fobuler contiene circa 4 mg di lattosio per inalazione. Questa quantità non causa normalmente problemi nei soggetti con intolleranza al lattosio. L’eccipiente lattosio contiene piccole quantità di proteine del latte che possono causare reazioni allergiche.

Popolazione pediatrica

Si raccomanda di controllare periodicamente la statura dei bambini in trattamento prolungato con corticosteroidi inalatori. Se la crescita è rallentata si deve rivalutare la terapia in atto e puntare, se possibile, ad una riduzione della dose del corticosteroide inalatorio, fino alla dose più bassa alla quale si ha un effettivo controllo dell’asma. Si devono valutare con attenzione i benefici della terapia corticosteroidea, rispetto ai possibili rischi di soppressione della crescita. Inoltre, si deve considerare l’opportunità di una visita da parte di uno specialista in pneumologia pediatrica.

Dati limitati, ottenuti da studi a lungo termine, suggeriscono che la maggior parte dei bambini e degli adolescenti trattati con budesonide per via inalatoria, raggiunge un’adeguata statura da adulto. Tuttavia, è stata osservata una piccola, ma transitoria, riduzione iniziale, nell’accrescimento (circa 1 cm), generalmente durante il primo anno di trattamento.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacocinetiche

I potenti inibitori dell’enzima CYP3A (per es., ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, cobicistat e inibitori delle proteasi dell’HIV), è probabile possano incrementare in modo marcato i livelli plasmatici di budesonide e, quindi, l’uso contemporaneo deve essere evitato. Se ciò non fosse possibile, l’intervallo di tempo tra la somministrazione dell’inibitore e budesonide, dovrà essere il più lungo possibile (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che utilizzano potenti inibitori del CYP3A, la terapia di mantenimento e al bisogno, vanno evitate.

La somministrazione di 200 mg una volta al giorno di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha incrementato in media di sei volte i livelli plasmatici di budesonide somministrato contemporaneamente per via orale (dose singola 3 mg). Quando ketoconazolo è stato somministrato 12 ore dopo budesonide, la concentrazione è aumentata in media di sole tre volte, evidenziando che l’aumento dell’intervallo dei tempi di somministrazione può ridurre l’aumento dei livelli plasmatici. I dati limitati relativi a tale interazione e riguardante alte dosi di budesonide per via inalatoria, indicano che aumenti marcati dei livelli plasmatici (in media quattro volte) possono verificarsi se itraconazolo, 200 mg una volta al giorno, viene somministrato contemporaneamente a budesonide per via inalatoria (dose singola di 1000 microgrammi).

Con il trattamento concomitante con prodotti contenenti cobicistat è previsto l’aumento del rischio di effetti collaterali sistemici. L’associazione deve essere evitata a meno che i benefici superino il rischio aumentato di effetti collaterali sistemici da corticosteroidi; in questo caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali sistemici da corticosteroidi.

Interazioni farmacodinamiche

I bloccanti β-adrenergici possono indebolire o inibire l’effetto di formoterolo. Pertanto, Fobuler non deve essere somministrato contemporaneamente ai bloccanti β-adrenergici (inclusi i colliri), a meno che ciò non sia indispensabile.

Il trattamento contemporaneo con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antistaminici (terfenadina), e antidepressivi triciclici, può prolungare l’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.

Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcool, possono ridurre la tolleranza cardiaca nei confronti dei β2-simpaticomimetici.

Il trattamento concomitante con inibitori delle monoamino ossidasi, compresi i farmaci con proprietà similari quali, furazolidone e procarbazina, può scatenare crisi ipertensive.

Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.

L’uso contemporaneo di altri farmaci β-adrenergici o anticolinergici può avere un potenziale effetto broncodilatatorio additivo.

L’ipopotassiemia può accrescere la tendenza alle aritmie, nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.

L’ipopotassiemia può insorgere a seguito di una terapia con beta2-agonisti e può essere potenziata dal trattamento concomitante con derivati xantinici, corticosteroidi e diuretici (vedere paragrafo 4.4).

Non sono state osservate interazioni di budesonide e di formoterolo con altri farmaci utilizzati nel trattamento dell’asma.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d‘interazione solo negli adulti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi alla somministrazione di Fobuler o di formoterolo e budesonide somministrati contemporaneamente in gravidanza. Nel ratto, i dati di uno studio sullo

sviluppo embrio-fetale, non hanno evidenzato un qualunque effetto addizionale causato dall’associazione.

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di formoterolo in donne in gravidanza. In studi di riproduzione animale, il formoterolo, a livelli di esposizione sistemica molto elevati, ha causato effetti avversi (vedere paragrafo 5.3).

I dati su circa 2.000 gravidanze di pazienti, esposte all’uso di budesonide per via inalatoria, indicano che non vi è un aumento di rischio di teratogenicità associato all’uso del farmaco. In studi sugli animali, i glucocorticosteroidi hanno indotto malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Ciò non sembra probabile per l’uomo quando si assumono le dosi raccomandate.

Studi sugli animali, ad esposizioni inferiori all’intervallo di dosi teratogeniche, hanno anche evidenziato un coinvolgimento dell’eccesso di glucocorticoidi in età prenatale nell’aumento del rischio di una ritardata crescita intrauterina, disturbi cardiovascolari nell’animale adulto, modifiche permanenti della densità dei recettori glucocorticoidi, del turnover e della funzionalità dei neurotrasmettitori.

Durante la gravidanza, Fobuler deve essere somministrato solo se i benefici sono superiori ai potenziali rischi. Budesonide deve essere somministrato alla dose più bassa terapeuticamente efficace, necessaria per il mantenimento del controllo adeguato dell’asma.

Allattamento

Budesonide viene escreto nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche non sono attesi effetti sui lattanti. Non è noto se formoterolo passi nel latte materno umano. Nel ratto, piccole quantità di formoterolo sono state rilevate nel latte materno. La somministrazione di Fobuler a donne che allattano al seno deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono maggiori di ogni possibile rischio per il bambino.

Fertilità

Non esistono dati disponibili sul potenziale effetto di budesonide sulla fertilità. Studi sulla riproduzione animale con formoterolo hanno mostrato una fertilità piuttosto ridotta nei ratti maschi sottoposti ad un’alta esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Fobuler non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Poiché Fobuler contiene sia budesonide che formoterolo, si può manifestare lo stesso quadro di effetti indesiderati osservato relativamente alle singole sostanze. Non è stato osservato alcun aumento di incidenza di reazioni avverse in seguito alla contemporanea somministrazione dei due composti. Le reazioni avverse più comuni correlate al farmaco sono gli effetti indesiderati farmacologicamente prevedibili della terapia con agonisti dei recettori β 2-adrenergici, quali tremori e palpitazioni. Questi effetti tendono a essere di lieve entità e solitamente scompaiono entro pochi giorni dall’inizio del trattamento.

Le reazioni avverse associate a budesonide o formoterolo sono indicate di seguito ed elencate secondo la classificazione per sistemi, organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,< 1/10), non comune (≥1/1000,< 1/100), raro (≥1/10000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).

Tabella 1

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenz a Reazione avversa
Infezioni e infestazioni Comune Infezione da candida nell’orofaringe
Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità immediata e ritardata quali
ad es., esantema, orticaria, prurito, dermatite, angioedema e reazione anafilattica
Patologie endocrine Molto raro Sindrome di Cushing, soppressione della funzione surrenale, ritardo nella crescita, riduzione della densità minerale ossea
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Ipopotassiemia
Molto raro Iperglicemia
Disturbi psichiatrici Non comune Aggressione, iperattività psicomotoria, ansia, disturbi del sonno
Molto raro Depressione, modificazioni del comportamento (prevalentemente nei bambini)
Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, tremore
Non comune Capogiri
Molto raro Patologie del gusto
Patologie dell’occhio Non comune Visione offuscata (vedere anche ìl paragrafo 4.4)
Molto raro Cataratta e glaucoma
Patologie cardiache Comune Palpitazioni
Non comune Tachicardia
Raro Aritmie cardiache quali, ad es., fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli
Molto raro Angina pectoris.
Prolungamento dell’intervallo QTc
Patologie vascolari Molto rare Variazione della pressione sanguigna
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Lieve irritazione alla gola, tosse, raucedine
Raro Broncospasmo
Patologie gastrointestinali Non comune Nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Contusioni
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Crampi muscolari

L’infezione da candida nel tratto orofaringeo è dovuta al deposito del farmaco. Avvisare il paziente di sciacquare la bocca con acqua dopo ogni dose al fine di minimizzare il rischio. Le infezioni da candida nel tratto orofaringeo di solito rispondono a trattamenti con anti-micotici topici senza la necessità di interrompere il corticosteroide per via inalatoria. Se si verifica candidiasi orofaringea, i pazienti devono sciacquare la bocca con acqua anche dopo le inalazioni al bisogno.

Come con altre terapie inalatorie, potrebbe manifestarsi, sebbene molto raramente, il broncospasmo paradosso, manifestandosi in meno di 1 persona su 10.000, con comparsa di respiro sibilante e corto, subito dopo la somministrazione . Il broncospasmo paradosso risponde all’inalazione di un broncodilatatore a rapida azione e deve essere trattato immediatamente. Fobuler deve essere immediatamente interrotto, si deve valutare il paziente e, se necessario, iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.4).

Con l’inalazione di corticosteroidi potrebbero manifestarsi effetti sistemici, particolarmente ad alte dosi e per periodi prolungati. Tali effetti si verificano meno frequentemente che con i corticosteroidi somministrati per via orale. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, caratteristiche cushingoidi, soppressione della funzione surrenale, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma. Potrebbe manifestarsi una maggiore suscettibilità alle infezioni e una compromissione della capacità di adattamento allo stress. Gli effetti dipendono probabilmente dalla dose, dal tempo di esposizione, dalla contemporanea e precedente esposizione a steroidi e alla sensibilità individuale.

Il trattamento con agonisti β2 -adrenergici può causare un aumento dei livelli ematici di insulina, degli acidi grassi liberi, di glicerolo e dei corpi chetonici.

Popolazione pediatrica

Si raccomanda di controllare periodicamente la statura dei bambini in trattamento prolungato con corticosteroidi inalatori (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

 

04.9 Sovradosaggio

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Un sovradosaggio di formoterolo, verosimilmente, potrebbe provocare effetti tipici degli agonisti β2

-adrenergici: tremore, cefalea, palpitazioni. I sintomi riportati da casi isolati sono tachicardia, iperglicemia, ipopotassiemia, prolungamento dell’intervallo QTc, aritmia, nausea e vomito. Possono risultare utili trattamenti di supporto e sintomatici. Una dose di 90 microgrammi di formoterolo somministrata nel corso di tre ore in pazienti con ostruzioni bronchiali acute non ha destato preoccupazioni relative alla sicurezza.

Un sovradosaggio acuto di budesonide, anche a dosi molto elevate, non si ritiene possa causare problemi clinici. Quando budesonide viene utilizzato cronicamente in dosi eccessive, si possono manifestare gli effetti sistemici dei glucocorticosteroidi, quali ipercorticismo e soppressione surrenale.

In caso di interruzione della terapia con Fobuler a causa di un sovradosaggio di formoterolo, componente dell’associazione, si deve prendere in considerazione una adeguata terapia con un corticosteroide inalatorio.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie: adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri farmaci, escluso gli anticolinergici.

Codice ATC: R03AK07

Meccanismi d’azione ed effetti farmacodinamici

Fobuler contiene formoterolo e budesonide, che hanno meccanismi d’azione diversi e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni dell’asma. Le proprietà specifiche di budesonide e di formoterolo permettono alla combinazione di essere utilizzata sia come terapia di mantenimento e al bisogno, sia come trattamento di mantenimento per l’asma.

Budesonide

Budesonide è un glucocorticoide che quando inalato ha un’azione antinfiammatoria dose- dipendente sulle vie respiratorie, con conseguente riduzione dei sintomi e minori riacutizzazioni dell’asma. Budesonide inalato provoca minori effetti avversi gravi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. L’esatto meccanismo di azione, responsabile dell’effetto antinfiammatorio dei glucocorticosteroidi, non è noto.

Formoterolo

Formoterolo è un agonista selettivo dei recettori β2 -adrenergici che, quando inalato, in pazienti con ostruzione reversibile delle vie aeree, produce un rapido e prolungato rilassamento del muscolo liscio bronchiale. L’effetto broncodilatatore è dose dipendente, con un inizio dell’effetto entro 1-3 minuti. La durata dell’effetto è almeno di 12 ore dopo una singola dose.

Efficacia e sicurezza clinica

Efficacia clinica della terapia di mantenimento con budesonide/formoterolo

Gli studi clinici negli adulti hanno evidenziato che l’aggiunta di formoterolo a budesonide ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare, e ridotto le riacutizzazioni. In due studi della durata di 12 settimane, l’effetto sulla funzionalità polmonare di budesonide/formoterolo è stato uguale a quello di una associazione libera di budesonide e formoterolo e superiore a quello di budesonide somministrato singolarmente. In tutti i gruppi di trattamento è stato usato al bisogno un agonista dei recettori β2 -adrenergici a breve durata di azione. Non vi è stato segno di attenuazione dell’effetto antiasmatico nel tempo.

Sono stati condotti due studi pediatrici della durata di 12 settimane, nei quali 265 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni, sono stati trattati con la dose di mantenimento di budesonide/formoterolo (2 inalazioni da 80 microgrammi/4,5 microgrammi/inalazione 2 volte/die) e con un agonista dei recettori β2 –adrenergici a breve durata d’azione al bisogno. In entrambi gli studi la funzionalità polmonare è migliorata ed il trattamento è stato ben tollerato rispetto alla dose corrispondente di budesonide assunta singolarmente.

Efficacia clinica dell’associazione budesonide/formoterolo nella terapia di mantenimento e al bisogno

Un totale di 12076 pazienti affetti da asma sono stati arruolati in 5 studi clinici, condotti in doppio cieco, di efficacia e di sicurezza (4447 sono stati randomizzati per terapia di mantenimento e al bisogno, con budesonide/formoterolo) della durata di 6 o 12 mesi. I pazienti dovevano essere sintomatici nonostante l’uso giornaliero di glucocorticoidi per inalazione.

La terapia di mantenimento e al bisogno con l’associazione budesonide/formoterolo ha comportato riduzioni clinicamente e statisticamente significative delle riacutizzazioni gravi, rispetto a tutti i trattamenti di confronto in tutti e 5 gli studi. Questi includevano un confronto con budesonide/formoterolo alla dose di mantenimento più alta, con terbutalina utilizzata al bisogno (nello studio 735) e l’associazione budesonide/formoterolo alla medesima dose di mantenimento o con formoterolo o con terbutalina utilizzati al bisogno (studio 734) (Tabella 2). Nello studio 735, la funzionalità polmonare, il controllo dei sintomi e l’uso al bisogno, erano simili in tutti i gruppi in trattamento. Nello studio 734, i sintomi e l’uso al bisogno, erano ridotti e la funzionalità polmonare era migliorata, rispetto ad entrambi i trattamenti di confronto. Nei 5 studi esaminati insieme, i pazienti che hanno assunto la terapia di mantenimento e al bisogno con l’associazione budesonide/formoterolo, non hanno usato, in media, inalazioni al bisogno, nel 57% dei giorni di trattamento. Non si è osservata alcuna evidenza di sviluppo di tolleranza nel tempo.

Tabella 2 Riepilogo delle riacutizzazioni gravi negli studi clinici

Numero dello Studio, durata Gruppi in trattamento n Riacutizzazioni gravi a
Numero di eventi Eventi/pazienti- anno
Studio 735

6 mesi

Budesonide/formoterolo 160/4,5 µg bd
+ "al bisogno"
1103 125 0,23 b
Budesonide/formoterolo 320/9 µg bd + terbutalina 0,4 mg "al bisogno" 1099 173 0,32
Salmeterolo/fluticasone 2x25/125 µg bd + terbutalina 0,4 mg "al bisogno" 1119 208 0,38
Studio 734 Budesonide/formoterolo 160/4,5 µg bd 1107 194 0,19b
12 mesi + "al bisogno"
Budesonide/formoterolo 160/4,5 µg bd + formoterolo 4,5 µg "al bisogno" 1137 296 0,29
Budesonide/formoterolo 160/4,5 µg bd + terbutalina 0,4 mg "al bisogno" 1138 377 0,37

aOspedalizzazione/trattamento di emergenza o trattamento con steroidi orali

bLa riduzione del tasso di riacutizzazioni è statisticamente significativa (valore di P <0,01) per entrambi i confronti

Sono state dimostrate efficacia e sicurezza comparabili negli adolescenti e negli adulti, in 6 studi in doppio-cieco, di cui 5 studi sopramenzionati e uno studio aggiuntivo in cui è stata utilizzata una dose di mantenimento più alta pari a 160/4,5 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno. Queste valutazioni sono basate su un totale di 14.385 pazienti con asma di cui 1.847 erano adolescenti. Il numero di pazienti adolescenti che hanno assunto più di 8 inalazioni in almeno un giorno, come parte della terapia di mantenimento e al bisogno con budesonide/formoterolo, è stato limitato e tale uso non è stato frequente.

In altri 2 altri studi condotti con pazienti che richiedevano l’intervento del medico per sintomatologia di asma acuta, l’associazione budesonide/formoterolo ha indotto una rapida ed efficace riduzione della broncocostrizione in modo simile a salbutamolo e formoterolo.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Fobuler e Symbicort in combinazione a dose fissa di budesonide e formoterolo, hanno mostrato essere bioequivalenti in relazione alla esposizione sistemica totale e all’esposizione attraverso la via polmonare. Symbicort in combinazione di dose fissa di budesonide e formoterolo, e i corrispondenti monoprodotti, hanno mostrato di essere bioequivalenti, con riferimento alla esposizione sistemica, rispettivamente, di budesonide e formoterolo. Nonostante ciò, un leggero aumento della soppressione di cortisolo è stato osservato dopo la somministrazione della combinazione fissa rispetto ai monoprodotti. La differenza è considerata priva di impatto sulla sicurezza clinica.

Non vi è alcuna evidenza di interazioni farmacocinetiche tra budesonide e formoterolo.

I parametri farmacocinetici per le rispettive sostanze erano comparabili dopo la somministrazione di budesonide e formoterolo come monoprodotti o in forma di combinazione a dose fissa. Per budesonide, dopo la somministrazione dell’associazione fissa, l’AUC era lievemente più elevata, il tasso di assorbimento più rapido e il picco di concentrazione plasmatica più alto. Per formoterolo, il picco di concentrazione plasmatica era simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa. Budesonide per via inalatoria, viene rapidamente assorbito e il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 30 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di budesonide, dopo inalazione della polvere attraverso l’uso dell’inalatore, variava dal 32% al 44% della dose inalata. La biodisponibilità sistemica è di circa il 49% della dose inalata. Nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni, la deposizione polmonare rientra nello stesso intervallo di valori degli adulti, a parità di dose somministrata. Le concentrazioni plasmatiche risultanti non sono state determinate.

Formoterolo per via inalatoria, viene rapidamente assorbito e il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 10 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di formoterolo, dopo inalazione della polvere attraverso l’uso dell’inalatore, variava dal 28% al 49% della dose inalata. La biodisponibilità sistemica è di circa il 61% della dose inalata.

Distribuzione e biotrasformazione

Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 50% per formoterolo e del 90% per budesonide. Il volume di distribuzione è di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide. Formoterolo è inattivato attraverso reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, per lo più rilevati in forma di coniugati inattivi). Budesonide subisce un ampio grado (circa 90%) di

biotrasformazione in metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea, durante il primo passaggio epatico. L’attività glucocorticosteroidea dei principali metaboliti, 6-β-idrossi-budesonide e 16-α- idrossi-prednisolone, è inferiore all’1% di quella di budesonide. Non ci sono indicazioni di alcuna interazione metabolica o recettoriale tra formoterolo e budesonide.

Eliminazione

La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata attraverso il metabolismo epatico e seguito dalla eliminazione renale. Dopo inalazione, dall’8% al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine. Formoterolo ha un elevato livello di clearance sistemica (circa 1,4 l/min) e l’emivita terminale di eliminazione è in media di 17 ore.

Budesonide viene eliminato per via metabolica, catalizzata principalmente dall’enzima CYP3A4. I metaboliti di budesonide sono eliminati come tali con le urine, o in forma coniugata. Sempre nelle urine, sono stati rilevati solo livelli trascurabili di budesonide immodificato. Budesonide ha un’elevata clearance sistemica (circa 1,2 l/min) e l’emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione i.v. è in media di 4 ore.

Le farmacocinetiche di budesonide o formoterolo nei bambini e nei pazienti con insufficienza renale non sono note. L’esposizione di budesonide e formoterolo può risultare aumentata in pazienti con malattia epatica.

Linearità/non-linearità

L’esposizione sistemica sia a budesonide che a formoterolo è correlata in modo lineare alla dose somministrata.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi sull’animale, la tossicità osservata con budesonide e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, è data da effetti associati ad una attività farmacologica esagerata.

Negli studi di riproduzione animale, i corticosteroidi come budesonide hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, tali risultati sperimentali nell’animale, non paiono di rilevanza nell’uomo, se ci si attiene alle dosi raccomandate. Gli studi di riproduzione animale con formoterolo, hanno mostrato una certa riduzione della fertilità nei ratti maschi, dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, così come, in caso di esposizione sistemica molto più elevata rispetto a quella raggiungibile durante l’uso clinico, sono state osservate riduzione della sopravvivenza postnatale precoce e riduzione del peso alla nascita. Comunque, questi risultati sperimentali nell’animale non paiono rilevanti nell’uomo.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato (che contiene proteine del latte).

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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Confezionato per la vendita: 2 anni.

Dopo la prima apertura del sacchetto in laminato: 4 mesi. Non conservare a temperatura superiore ai 25°C e proteggere il medicinale dall’umidità.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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L’inalatore per polvere multidose è costituito da 7 elementi in plastica e una molla in acciaio inossidabile. Le materie plastiche usate per l’inalatore sono: polibutilene tereftalato, polietilene a bassa densità, policarbonato, stirene-butadiene, polipropilene. L’inalatore è sigillato in un sacchetto laminato e confezionato, con o senza custodia protettiva (polipropilene ed elastomero termoplastico), in una scatola di cartone.

Confezioni:

Fobuler 80/4,5 microgrammi/inalazione, polvere per inalazione:

60 dosi

60 dosi + custodia protettiva 120 dosi

120 dosi + custodia protettiva 180 dosi (3 x 60 dosi)

360 dosi (3 x 120 dosi).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia.

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Fobuler 80/4,5 microgrammi/inalazione, polvere per inalazione – 1 inalatore da 60 dosi AIC: 043369103

Fobuler 80/4,5 microgrammi/inalazione, polvere per inalazione – 1 inalatore da 60 dosi + custodia protettiva

AIC: 043369115

Fobuler 80/4,5 microgrammi/inalazione, polvere per inalazione – 1 inalatore da 120 dosi AIC: 043369127

Fobuler 80/4,5 microgrammi/inalazione, polvere per inalazione – 1 inalatore da 120 dosi + custodia protettiva AIC: 043369139

Fobuler 80/4,5 microgrammi/inalazione, polvere per inalazione – 3 inalatori da 60 dosi (3 x 60 dosi) AIC: 043369141

Fobuler 80/4,5 microgrammi/inalazione, polvere per inalazione – 3 inalatori da 120 dosi (3 x 120 dosi)

AIC: 043369154

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 28/09/2017

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/12/2018

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