Fosavance 70 mg/5600 ui compresse (Acido Alendronico Sale Sodico Triidrato + Colecalciferolo): sicurezza e modo d’azione
Fosavance 70 mg/5600 ui compresse (Acido Alendronico Sale Sodico Triidrato + Colecalciferolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
FOSAVANCE รจ indicato per il trattamento dellโosteoporosi postmenopausale in donne che non sono in trattamento con integratori di vitamina D e sono a rischio di insufficienza di vitamina D. FOSAVANCE riduce il rischio di fratture vertebrali e dellโanca.
Fosavance 70 mg/5600 ui compresse: come funziona?
Ma come funziona Fosavance 70 mg/5600 ui compresse? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Fosavance 70 mg/5600 ui compresse
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie dell’osso, Bifosfonati, associazioni, Codice ATC: M05BB03
FOSAVANCE รจ un farmaco di associazione in compressa contenente i due principi attivi alendronato sodico triidrato e colecalciferolo (vitamina D3).
Meccanismo dโazione
Alendronato
Alendronato sodico รจ un bifosfonato che agisce come un inibitore specifico del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti senza effetto diretto sulla formazione dellโosso. Studi preclinici hanno mostrato che lโalendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene inibita lโattivitร , ma il reclutamento e lโadesione degli osteoclasti non sono alterati. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con lโalendronato รจ qualitativamente normale.
Colecalciferolo (vitamina D3)
La vitamina D3 viene prodotta nella cute attraverso la conversione del 7-deidrocolesterolo a
vitamina D3 da parte della luce ultravioletta. In assenza di una adeguata esposizione alla luce solare, la vitamina D3 รจ un elemento nutritivo essenziale. La vitamina D3 viene convertita a 25-
idrossivitamina D3 nel fegato ed immagazzinata per i bisogni dellโorganismo. La conversione nel rene ad 1,25-diidrossivitamina D3 (calcitriolo), la forma attiva dellโormone che mobilizza il calcio, รจ sottoposta a stretta regolazione. Lโattivitร principale della 1,25-diidrossivitamina D3 รจ quella di aumentare lโassorbimento sia del calcio che del fosfato a livello intestinale e di regolare il calcio sierico, lโescrezione renale del calcio e del fosfato, la formazione dellโosso ed il riassorbimento osseo.
La vitamina D3 รจ necessaria per la normale formazione dellโosso. Lโinsufficienza di vitamina D ha luogo quando sia lโesposizione alla luce solare che lโassunzione con la dieta sono inadeguate.
Lโinsufficienza รจ associata a un bilancio negativo del calcio, perdita ossea, ed aumentato rischio di frattura scheletrica. In casi gravi, la carenza dร luogo ad iperparatiroidismo secondario, ipofosfatemia, debolezza muscolare prossimale ed osteomalacia, aumentando cosรฌ il rischio di cadute e di fratture nelle persone affette da osteoporosi. Gli integratori di vitamina D riducono questi rischi e le loro conseguenze.
Lโosteoporosi viene definita come valore della densitร minerale ossea (DMO) del rachide o dellโanca inferiore di 2,5 deviazioni standard (DS) rispetto al valore medio di una popolazione giovane normale o come anamnesi di frattura da fragilitร , indipendentemente dalla DMO.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi su FOSAVANCE
Lโeffetto di FOSAVANCE a piรน basso dosaggio (alendronato 70 mg/vitamina D3 2800 UI) sui parametri relativi alla vitamina D รจ stato dimostrato in uno studio multinazionale di 15 settimane che ha arruolato 682 donne in post-menopausa affette da osteoporosi (25-idrossivitamina D sierica al basale: media 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; intervallo 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Le pazienti sono state trattate con la formulazione a minore dosaggio (70 mg/2800 UI) di FOSAVANCE (n=350) o con FOSAMAX (alendronato) 70 mg (n=332) una volta a settimana; sono stati proibiti ulteriori integratori di vitamina D. Dopo 15 settimane di trattamento i livelli medi di 25-idrossivitamina D sierica sono risultati significativamente superiori (26 %) nel gruppo FOSAVANCE (70 mg/2800 UI) (56 nmol/l
[23 ng/ml]) rispetto al gruppo trattato con alendronato da solo (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). La percentuale di pazienti con insufficienza di vitamina D (25-idrossivitamina D sierica < 37,5 nmol/l-[< 15 ng/ml]) รจ stata ridotta in misura significativa del 62,5 % con FOSAVANCE (70 mg/2800 UI) vs alendronato da solo (12 % vs 32 %, rispettivamente), fino a tutta la settimana 15. La percentuale di pazienti con deficit di vitamina D (25-idrossivitamina D sierica <22,5 nmol/l [<9 ng/ml]) รจ stata significativamente ridotta
del 92 % con FOSAVANCE (70 mg/2800 UI) vs. alendronato da solo (1 % vs 13 %, rispettivamente). In questo studio, i livelli medi di 25-idrossivitamina D nei pazienti con insufficienza di vitamina D al basale (25-idrossivitamina D, da 22,5 a 37,5 nmol/l [da 9 a <15 ng/ml]) sono aumentati da 30 nmol/l (12,1 ng/ml) a 40 nmol/l (15,9 ng/ml) alla settimana 15 nel gruppo FOSAVANCE (70 mg/2800 UI) (n=75) e sono diminuiti da 30 nmol/l (12,0 ng/ml) al basale a 26 nmol/l (10,4 ng/ml) alla settimana 15 nel gruppo trattato con alendronato da solo (n=70). Non vi sono state differenze nel contenuto sierico medio di calcio, fosfato, o calcio urinario nelle 24 ore fra gruppi di trattamento.
In uno studio di estensione a 24 settimane nel quale sono state arruolate 619 donne in post-menopausa con osteoporosi รจ stato dimostrato l’effetto del dosaggio piรน basso di FOSAVANCE (alendronato
70 mg/vitamina D3 2800 UI) piรน 2800 UI aggiuntive di vitamina D3 per un totale di 5600 UI (la quantitร di vitamina D3 nel dosaggio piรน alto di FOSAVANCE) in monosomministrazione settimanale. Le pazienti nel gruppo vitamina D3 2800 sono state trattate con FOSAVANCE (70 mg/2800 UI) (n=299) e le pazienti nel gruppo vitamina D3 5600 sono state trattate con FOSAVANCE
(70 mg/2800 UI) piรน ulteriori 2800 UI di vitamina D3 (n=309) in monosomministrazione settimanale; รจ stato consentito l’uso di integratori aggiuntivi di vitamina D. Dopo 24 settimane di trattamento, i livelli medi di 25-idrossivitamina D sierica sono risultati significativamente piรน elevati nel gruppo vitamina D3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) rispetto al gruppo vitamina D3 2800 (64 nmol/l
[25,5 ng/ml]). La percentuale di pazienti con insufficienza di vitamina D รจ stata di 5,4 % nel gruppo vitamina D3 2800 vs. 3,2 % nel gruppo vitamina D3 5600 per tutta l’estensione a 24 settimane. La percentuale di pazienti con deficienza di vitamina D รจ risultata dello 0,3% nel gruppo
vitamina D3 2800 vs zero nel gruppo vitamina D3 5600. Non ci sono state differenze nei livelli medi del calcio e del fosfato sierico o nel calcio urinario delle 24 ore fra i gruppi di trattamento. La percentuale di pazienti con ipercalciuria alla fine del periodo di estensione di 24 settimane non รจ risultata statisticamente differente fra i gruppi di trattamento.
Studi su alendronato
Lโequivalenza terapeutica di alendronato 70 mg in monosomministrazione settimanale (n=519) e alendronato 10 mg/die (n=370) รจ stata dimostrata in uno studio multicentrico di un anno su donne in post-menopausa con osteoporosi. Gli aumenti medi di DMO dal basale a livello del tratto lombare del rachide ad un anno sono stati del 5,1 % (95 % IC: 4,8, 5,4 %) nel gruppo trattato con 70 mg in monosomministrazione settimanale e del 5,4 % (95 % IC: 5,0, 5,8 %) nel gruppo trattato con
10 mg/die. Gli aumenti medi della DMO sono stati del 2,3 % e del 2,9 % a livello del collo del femore e del 2,9 % e 3,1 % in tutta lโanca, rispettivamente per i gruppi trattati con 70 mg in monosomministrazione settimanale e 10 mg una volta al giorno. I due gruppi di trattamento sono risultati simili anche riguardo agli incrementi di DMO in altri distretti ossei.
Gli effetti dellโalendronato sulla massa ossea e sullโincidenza di fratture nelle donne in post- menopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sullโefficacia, di disegno identico (n=994) e nel Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459).
Negli studi iniziali sullโefficacia, gli aumenti medi della DMO con alendronato 10 mg/die confrontati con il placebo a tre anni sono stati dellโ8,8 %, 5,9 % e 7,8 % a livello rispettivamente del rachide, del collo del femore e del trocantere. Anche la DMO dellโorganismo in toto รจ aumentata in maniera significativa. Cโรจ stata una riduzione del 48 % (alendronato 3,2 % vs placebo 6,2 %) nella proporzione di pazienti trattati con alendronato con una o piรน fratture vertebrali rispetto a quelli trattati con il placebo. Nellโestensione a due anni di questi studi, la DMO ha continuato ad aumentare a livello del rachide e del trocantere e si รจ mantenuta stabile a livello del collo del femore e dellโorganismo in toto.
Il FIT รจ costituito da due studi controllati con placebo su alendronato una volta al giorno (5 mg al giorno per due anni e 10 mg al giorno per uno o due ulteriori anni):
FIT 1: uno studio a tre anni su 2.027 pazienti con almeno una frattura vertebrale (da compressione) al basale. In questo studio, lโassunzione giornaliera di alendronato ha ridotto lโincidenza di ?1 nuova frattura vertebrale del 47 % (alendronato 7,9 % vs placebo 15,0 %). ร stata inoltre rilevata una riduzione statisticamente significativa nellโincidenza di fratture dellโanca (1,1 % vs 2,2 %, una riduzione del 51 %).
FIT 2: uno studio a quattro anni su 4.432 pazienti con ridotta massa ossea ma senza fratture vertebrali al basale. In questo studio รจ stata osservata una differenza significativa nellโanalisi del sottogruppo di donne osteoporotiche (37 % della popolazione globale dello studio, con osteoporosi secondo la definizione di cui sopra) nellโincidenza di fratture dellโanca (alendronato 1,0 % vs placebo 2,2 %, una riduzione del 56 %) e nellโincidenza di ?1 frattura vertebrale
(2,9 % vs 5,8 %, una riduzione del 50 %).
Dati di laboratorio
Negli studi clinici, sono state riportate riduzioni asintomatiche, lievi e transitorie del calcio e del fosfato sierici rispettivamente nel 18 % e nel 10 % circa dei pazienti trattati con alendronato 10 mg/die rispetto a 12 % e 3 % circa di quelli trattati con placebo. Tuttavia, le incidenze delle riduzioni del calcio sierico fino a valori < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e del fosfato sierico fino a valori di ? 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) rilevate nei due gruppi di trattamento sono risultate simili.
Popolazione pediatrica
L’alendronato sodico รจ stato studiato in un piccolo numero di pazienti di etร inferiore a 18 anni con osteogenesi imperfetta. I risultati non sono sufficienti per supportare l’uso dell’alendronato sodico in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta.
Fosavance 70 mg/5600 ui compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Fosavance 70 mg/5600 ui compresse, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Fosavance 70 mg/5600 ui compresse
Alendronato
Assorbimento
Rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilitร orale media dell’alendronato nelle donne รจ stata dello 0,64 % per dosi da 5 mg a 70 mg, somministrate dopo il digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata. Allo stesso modo, la biodisponibilitร si รจ ridotta a circa lo 0,46 % e lo 0,39 % quando l’alendronato รจ stato somministrato un’ora o mezz’ora prima di una colazione standardizzata. Negli studi sullโosteoporosi lโalendronato รจ risultato efficace quando รจ stato somministrato almeno 30 minuti prima del primo alimento o bevanda della giornata.
Lโalendronato contenuto nella compressa di associazione di FOSAVANCE (70 mg/5600 UI) รจ bioequivalente a una compressa di alendronato 70 mg.
La biodisponibilitร รจ stata trascurabile quando l’alendronato รจ stato somministrato con o entro le
due ore da una colazione standardizzata. La somministrazione concomitante di caffรจ o succo di arancia con alendronato ne ha ridotto la biodisponibilitร di circa il 60 %.
In soggetti sani, il prednisone somministrato per via orale (20 mg tre volte al giorno per cinque giorni) non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nella biodisponibilitร orale dellโalendronato (un incremento medio dal 20 % al 44 %).
Distribuzione
Studi sul ratto mostrano che in seguito alla somministrazione endovenosa di 1 mg/kg l’alendronato, inizialmente distribuito nei tessuti molli, viene rapidamente ridistribuito a livello osseo o escreto nelle urine. Nell’uomo il volume medio di distribuzione allo stato di equilibrio, esclusivo dell’osso, รจ almeno di 28 litri. Le concentrazioni plasmatiche dellโalendronato in seguito a dosi orali terapeutiche sono troppo basse per essere rilevate analiticamente (<5 ng/ml). Nell’uomo il legame con le proteine plasmatiche รจ di circa il 78 %.
Biotrasformazione
Sia nell’uomo che nell’animale non vi รจ evidenza che l’alendronato venga metabolizzato.
Eliminazione
In seguito a una dose endovenosa singola di alendronato marcato con 14C, circa il 50 % della radioattivitร รจ stato escreto nelle urine entro 72 ore e non รจ stata riscontrata radioattivitร , se non
minima, nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa singola di 10 mg, la clearance renale dell’alendronato รจ stata 71 ml/min e la clearance sistemica non ha superato i 200 ml/min. Le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte di oltre il 95 % entro 6 ore dalla somministrazione endovenosa. Eโ stato stimato che lโemivita terminale nellโuomo superi i dieci anni, riflettendo il rilascio dellโalendronato dallo scheletro.
Nel ratto l’escrezione renale di alendronato non avviene mediante sistemi di trasporto acido – base e di conseguenza non si prevede che nell’uomo interferisca a questo livello con l’escrezione di altri medicinali.
Colecalciferolo
Assorbimento
In adulti sani (di entrambi i sessi) a seguito della somministrazione di FOSAVANCE 70 mg/5600 UI al mattino a digiuno e due ore prima di un pasto, lโarea media sotto la curva concentrazione sierica-
tempo (AUC0-80h) per la vitamina D3 (non aggiustata per i livelli di vitamina D3 endogena) รจ risultata di 490,2 ng?h/ml. La massima concentrazione sierica media (Cmax) di vitamina D3 รจ stata di 12,2 ng/ml, e il tempo mediano richiesto per raggiungere la massima concentrazione sierica (Tmax) รจ stato di
10,6 ore. La biodisponibilitร delle 5600 UI di vitamina D3 in FOSAVANCE รจ simile alle 5600 UI di vitamina D3 somministrata da sola.
Distribuzione
Dopo lโassorbimento, la vitamina D3 entra nel circolo ematico veicolata dai chilomicroni. La vitamina D3 viene rapidamente distribuita per lo piรน nel fegato dove viene metabolizzata a 25- idrossivitamina D3, la principale forma di riserva. Quantitร piรน trascurabili vengono distribuite ai tessuti adiposo e muscolare ed immagazzinate in questi siti come vitamina D3 per un successivo rilascio nella circolazione. La vitamina D3 circolante รจ legata alla proteina legante la vitamina D.
Biotrasformazione
La vitamina D3 viene rapidamente metabolizzata per idrossilazione nel fegato a 25-idrossivitamina D3, e successivamente metabolizzata nel rene a 1,25-diidrossivitamina D3, che รจ la forma biologicamente attiva. Unโulteriore idrossilazione ha luogo prima dellโeliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 va incontro a glucuronidazione prima di essere eliminata.
Eliminazione
Quando la vitamina D3 radioattiva รจ stata somministrata a persone sane, lโescrezione urinaria media di radioattivitร dopo 48 ore รจ risultata del 2,4 %, e lโescrezione fecale media di radioattivitร dopo 4 giorni รจ risultata del 4,9 %. In entrambi i casi, la radioattivitร escreta รจ risultata derivare quasi esclusivamente dai metaboltiti della molecola originaria. Lโemivita media della vitamina D3 sierica dopo una dose orale di FOSAVANCE (70 mg/2800 UI) รจ di circa 24 ore.
Compromissione renale
Gli studi preclinici mostrano che lโalendronato che non si deposita nellโosso รจ rapidamente escreto nelle urine. Non รจ stata rilevata evidenza di saturazione della captazione da parte del tessuto osseo a seguito di somministrazione cronica di dosi endovenose cumulative fino a 35 mg/kg negli animali. Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, รจ probabile che, come nell’animale, l’eliminazione dell’alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con funzionalitร renale compromessa. Di conseguenza si potrebbe prevedere un accumulo leggermente superiore di alendronato a livello osseo in pazienti con funzionalitร renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).
Fosavance 70 mg/5600 ui compresse: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Fosavance 70 mg/5600 ui compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Fosavance 70 mg/5600 ui compresse รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Fosavance 70 mg/5600 ui compresse: dati sulla sicurezza
Non sono stati condotti studi non clinici con lโassociazione di alendronato e colecalciferolo. Alendronato
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per lโuomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology, tossicitร a dosi ripetute, genotossicitร e potenziale cancerogeno. Studi condotti sui ratti hanno mostrato che il trattamento con alendronato durante la gravidanza รจ associato a distocia legata a
ipocalcemia nelle madri durante il parto. Negli studi, i ratti ai quali sono state somministrate le dosi piรน alte hanno mostrato una maggiore incidenza di ossificazione fetale incompleta. Non รจ nota la rilevanza di tali reperti per lโuomo.
Colecalciferolo
A dosi molto superiori allโintervallo terapeutico, in studi animali รจ stata osservata tossicitร riproduttiva.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Fosavance 70 mg/5600 ui compresse: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Fosavance 70 mg/5600 ui compresse
Fosavance 70 mg/5600 ui compresse: interazioni
Alendronato
ร probabile che cibo e bevande (inclusa lโacqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri medicinali per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente allโalendronato, interferiscano con l’assorbimento di questโultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno
30 minuti dall’assunzione dellโalendronato prima dellโassunzione orale di qualsiasi altro medicinale (vedere รฌ paragrafรฌ 4.2 e 5.2).
Poichรฉ l’uso dei Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS) รจ associato a irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con alendronato.
Olestra, gli olii minerali, orlistat, e gli agenti sequestranti della bile (es. colestiramina, colestipolo) possono ostacolare lโassorbimento di vitamina D. Gli anticonvulsivanti, la cimetidina e i tiazidi possono incrementare il catabolismo della vitamina D. Ulteriori integratori di vitamina D possono essere presi in considerazione su base individuale.
Fosavance 70 mg/5600 ui compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Fosavance 70 mg/5600 ui compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
FOSAVANCE puรฒ avere un’influenza moderata sulla capacitร di guidare veicoli e sullโuso di macchinari in pazienti che manifestano alcune reazioni avverse (per esempio offuscamento della vista, capogiro e grave dolore osseo, muscolare o articolare (vedere paragrafo 4.8)).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco