Trisenox (Arsenico Triossido): sicurezza e modo d’azione
Trisenox (Arsenico Triossido) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
TRISENOX è indicato per l’induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da:
leucemia promielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (conta
leucocitaria ?10 x 103/µL) in combinazione con acido all-trans retinoico (ATRA)
leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria (il trattamento precedente deve aver incluso un retinoide e chemioterapia)
caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o dalla presenza del gene leucemia promielocitica/recettore alfa dell’acido retinoico (PML/RAR-alfa).
Il tasso di risposta al triossido di arsenico di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non è stato esaminato.
Trisenox: come funziona?
Ma come funziona Trisenox? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Trisenox
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX27 Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di TRISENOX non è completamente noto. Il triossido di arsenico provoca cambiamenti morfologici e la frammentazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) caratteristica dell’apoptosi nelle cellule NB4 della leucemia promielocitica umana in vitro. Il triossido di arsenico causa inoltre danno o degradazione a carico della proteina di fusione PML/RAR-alfa.
Efficacia e sicurezza clinica
Pazienti con LPA non ad alto rischio di nuova diagnosi
TRISENOX è stato studiato in 77 pazienti di nuova diagnosi affetti da LPA a rischio basso/intermedio in uno studio clinico di fase 3 controllato, randomizzato, di non inferiorità, che ha messo a confronto l’efficacia e la sicurezza di TRISENOX in associazione ad acido all-trans retinoico (ATRA) con quelle di ATRA+chemioterapia (es. idarubicina e mitoxantrone) (studio APL0406). Lo studio ha incluso pazienti con LPA di nuova diagnosi confermata dalla presenza di t(15; 17) o PML-RAR? alla RT-PCR o di distribuzione nucleare di PML microgranulare nelle cellule leucemiche. Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti con traslocazioni varianti come t(11; 17) (PLZF/RAR?). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con aritmie significative, anomalie all’ECG (sindrome del QT lungo congenito, anamnesi o presenza di tachiaritmia ventricolare o atriale significativa, bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto), QTc >450 msec all’ECG di screening, blocco di branca destra più emiblocco anteriore sinistro, blocco bifascicolare) o neuropatia. I pazienti del gruppo di trattamento con ATRA+TRISENOX hanno ricevuto ATRA per via orale a dosi giornaliere di
45 mg/m2 e TRISENOX e.v. a dosi giornaliere di 0,15 mg/kg fino alla remissione completa (complete remission, CR). Durante la terapia di consolidamento, ATRA è stato somministrato alla stessa dose per periodi di 2 settimane di trattamento seguite da 2 settimane di sospensione, per un totale di 7 cicli, e TRISENOX è stato somministrato alla stessa dose per 5 giorni a settimana, per 4 settimane di trattamento seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli. I pazienti nel gruppo di trattamento con ATRA+chemioterapia hanno ricevuto idarubicina e.v. a dosi di 12 mg/m2 i giorni 2, 4, 6 e 8 e ATRA per via orale a dosi giornaliere di 45 mg/m2 fino alla CR. Durante il trattamento di consolidamento, i pazienti hanno ricevuto idarubicina a dosi di 5 mg/m2 nei giorni da 1 a 4 e ATRA a dosi giornaliere di 45 mg/m2 per 15 giorni, quindi mitoxantrone e.v. a dosi di 10 mg/m2 nei giorni da 1 a 5 e di nuovo ATRA a dosi giornaliere di 45 mg/m2 per 15 giorni, e infine una singola dose di idarubicina di 12 mg/m2 e ATRA a dosi giornaliere di 45 mg/m2 per 15 giorni. Ogni ciclo del trattamento di consolidamento è stato avviato al recupero ematologico dal ciclo precedente, definito come conta assoluta dei neutrofili >1,5×109/L e piastrine >100×109/L. I pazienti del gruppo di trattamento con ATRA+chemioterapia hanno ricevuto anche un trattamento di mantenimento a base di 6-mercaptopurina per via orale a dosi giornaliere di 50 mg/m2, metotressato per via intramuscolare a dosi settimanali di 15 mg/m2 e ATRA a dosi giornaliere di 45 mg/m2 per 15 giorni ogni 3 mesi, per un massimo di 2 anni.
I principali risultati di efficacia sono sintetizzati nella tabella 3 di seguito Tabella 3
| Endpoint |
ATRA + TRISENOX (n = 77) [%] |
ATRA + chemioterapia (n = 79) [%] |
Intervallo di confidenza (IC) | p-value |
|---|---|---|---|---|
| p <0,001 | ||||
| Sopravvivenza libera | IC 95% per la | per la non-inferiorità | ||
| da eventi (event-free survival, EFS) a | 97 | 86 | differenza, 2-22 punti | p = 0,02 |
| 2 anni | percentuali | per la superiorità di | ||
| ATRA+TRISENOX | ||||
|
Remissione ematologica completa (hematologic complete remission, HCR) |
100 | 95 | p = 0,12 | |
|
Sopravvivenza globale (overall survival, OS) a
2 anni |
99 | 91 | p = 0,02 | |
|
Sopravvivenza libera da malattia (disease- free survival, DFS) a
2 anni |
97 | 90 | p = 0,11 | |
|
Incidenza cumulativa di recidiva (cumulative incidence of relapse, CIR) a 2 anni |
1 | 6 | p = 0,24 |
LPA = leucemia promielocitica acuta; ATRA = acido all-trans retinoico
LPA recidivata/refrattaria
TRISENOX è stato studiato in 52 pazienti affetti da LPA, precedentemente trattati con un regime a base di antraciclina e retinoidi, in due studi in aperto, a braccio singolo e non comparativi. Uno era uno studio clinico che ha coinvolto un unico centro (n=12) e l’altro era uno studio multicentrico che coinvolgeva 9 istituti (n=40). I pazienti partecipanti al primo studio hanno ricevuto una dose mediana di 0,16 mg/kg/die di TRISENOX (dosi comprese fra 0,06 e 0,20 mg/kg/die), mentre i pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto una dose fissa di 0,15 mg/kg/die. TRISENOX è stato somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore finché il midollo osseo risultava esente dalle cellule leucemiche, fino ad un massimo di 60 giorni. I pazienti con remissione completa hanno ricevuto una terapia di consolidamento con TRISENOX per altre 25 dosi in un periodo di 5 settimane. La terapia di consolidamento è cominciata 6 settimane (range 3-8) dopo il trattamento di induzione nello studio monocentrico e 4 settimane (range 3-6) dopo il trattamento di induzione nello studio multicentrico. La remissione completa (RC) è stata definita come l’assenza di cellule leucemiche visibili all’interno del midollo osseo e recupero periferico di piastrine e leucociti.
I pazienti partecipanti allo studio monocentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-6 regimi precedenti, e 2 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto di cellule staminali. I pazienti partecipanti allo studio multicentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-4 regimi precedenti e 5 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto di cellule staminali. L’età mediana dei partecipanti allo studio monocentrico era di 33 anni (età compresa fra 9 e 75 anni). L’età mediana dei partecipanti allo studio multicentrico era di 40 anni (età compresa fra 5 e 73 anni).
I risultati sono sintetizzati nella tabella 4 di seguito.
Tabella 4
|
Studio monocentrico N=12 |
Studio multicentrico N=40 |
|
|---|---|---|
|
Dose di TRISENOX, mg/kg/die (mediana, range) |
0,16 (0,06 – 0,20) | 0,15 |
| Remissione completa | 11 (92%) | 34 (85%) |
| Tempo alla remissione del midollo osseo (mediana) | 32 giorni | 35 giorni |
| Tempo alla remissione completa (mediana) | 54 giorni | 59 giorni |
| Sopravvivenza a 18 mesi | 67% | 66% |
Lo studio monocentrico comprendeva 2 pazienti pediatrici (<18 anni di età), entrambi i quali hanno raggiunto una remissione completa. Lo studio multicentrico comprendeva 5 pazienti pediatrici (<18 anni di età), 3 dei quali hanno raggiunto una remissione completa. Non sono stati trattati bambini sotto i 5 anni d’età.
Nel trattamento di follow-up successivo alla terapia di consolidamento, 7 pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 18 pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto ulteriore terapia di mantenimento con TRISENOX. Tre pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 15 pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto il trapianto di cellule staminali dopo aver completato la terapia con TRISENOX. La durata mediana della remissione completa sulla base della misurazione col metodo di Kaplan-Meier per lo studio monocentrico è di 14 mesi, e non è stata raggiunta per lo studio multicentrico. Al momento dell’ultimo follow-up, 6 dei 12 pazienti partecipanti allo studio monocentrico erano vivi con un follow-up mediano di 28 mesi (range da 25 a 29). Nello studio multicentrico, 27 dei 40 pazienti partecipanti erano vivi con follow-up mediano di 16 mesi (range da 9 a 25). Le stime di Kaplan-Meier della sopravvivenza a 18 mesi per ciascuno studio sono mostrate di seguito.
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100%
80%
60%
40%
20%
Studio monocentrico Studio multicentrico
A rischio
Decessi
A 18 mesi
67%
66%
0%
0 6 12 18 24 30 36
Mesi
La conferma citogenetica della conversione in un normale genotipo e il rilevamento mediante trascrittasi inversa – reazione a catena della polimerasi (RT-PCR) della conversione del PML/RAR- alfa in normale sono mostrati nella tabella 5 sottostante.
Citogenetica a seguito della terapia con TRISENOX
Tabella 5
|
Studio pilota monocentrico N con RC= 11 |
Studio multicentrico N con RC = 34 | |
|---|---|---|
| Citogenetica | ||
| Tradizionale | ||
| [t(15;17)] | ||
| Assente | 8 (73%) | 31 (91%) |
| Presente | 1 (9%) | 0% |
| Non misurabile | 2 (18%) | 3 (9%) |
| RT-PCR per | ||
| PML/RAR-alfa | ||
| Negativa | 8 (73%) | 27 (79%) |
| Positiva | 3 (27%) | 4 (12%) |
| Non misurabile | 0 | 3 (9%) |
Sono state osservate risposte in tutti i gruppi d’età esaminati, da 6 a 75 anni. Il tasso di risposta era simile per i due sessi. Non si ha esperienza dell’effetto di TRISENOX sulla variante APL contenente le traslocazioni cromosomiche t(11;17) e t(5;17).
Popolazione pediatrica
L’esperienza nei bambini è limitata. Su 7 pazienti di età <18 anni (range 5?16 anni) trattati con TRISENOX alla dose raccomandata di 0,15 mg/kg/die, 5 hanno ottenuto una risposta completa (vedere paragrafo 4.2).
Trisenox: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Trisenox, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Trisenox
La forma inorganica, liofilizzata del triossido di arsenico, quando posta in soluzione, immediatamente dà origine al prodotto di idrolisi acido arsenioso (AsIII ). L’AsIII è la specie farmacologicamente attiva del triossido di arsenico.
Distribuzione
Il volume di distribuzione (Vd) dell’AsIII è grande (>400 L), indicando una distribuzione significativa nei tessuti, con trascurabile legame proteico. Il Vd dipende anche dal peso corporeo, aumentando con l’aumento di questo. L’arsenico totale si accumula principalmente nel fegato, nei reni, nel cuore e, in misura minore, nei polmoni, nei capelli e nelle unghie.
Biotrasformazione
Il metabolismo del triossido di arsenico coinvolge l’ossidazione dell’acido arsenioso (AsIII ), la specie attiva del triossido di arsenico, ad acido arsenico (AsV), nonché la metilazione ossidativa ad acido monometilarsonico (MMAV) e acido dimetilarsinico (DMAV) ad opera di metiltransferasi, soprattutto nel fegato. I metaboliti pentavalenti MMAV e DMAV compaiono lentamente nel plasma (circa 10-24 ore dopo la prima somministrazione di triossido di arsenico) ma, a causa della loro più lunga emivita, in seguito a somministrazioni multiple, si accumulano maggiormente rispetto all’AsIII. Il prolungato accumulo di questi metaboliti è dipendente dal regime posologico. In confronto alla somministrazione unica, dopo somministrazioni multiple questo accumulo varia da 1,4 a 8 volte. L’AsV è presente nel plasma solo a livelli relativamente bassi.
Eliminazione
Circa il 15% della dose di TRISENOX somministrata viene escreta nelle urine come AsIII immodificato. I metaboliti metilati dell’AsIII (MMAV, DMAV) sono escreti principalmente nelle urine. La concentrazione plasmatica di AsIII si abbassa da quella di picco in maniera bifasica, con una emivita di eliminazione terminale media di 10-14 ore. La clearance totale dell’AsIII nel range posologico di 7-32 mg a dose singola (somministrati in una dose di 0,15 mg/Kg) è di 49 L/h, e la clearance renale di 9 L/h. La clearance non dipende dal peso corporeo del soggetto o della dose somministrata nel range posologico studiato. Le emivite di eliminazione terminali dei metaboliti MMAV e DMAV stimate sono, rispettivamente, di 32 ore e 70 ore.
Compromissione renale
La clearance plasmatica dell’AsIII non è risultata alterata in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min) o moderata (clearance della creatinina: 30-49 mL/min). La clearance plasmatica dell’AsIII nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min) era del 40% inferiore a quella dei pazienti con normale funzione renale (vedere paragrafo 4.4).
L’esposizione sistemica a MMAV e DMAV tendeva ad essere maggiore nei pazienti con compromissione renale; le conseguenze cliniche di ciò non sono note, ma non è stata osservata un’aumentata tossicità.
Compromissione epatica
I dati farmacocinetici relativi a pazienti con carcinoma epatocellulare con compromissione epatica da lieve a moderata indicano che l’AsIII o l’AsV non si accumulano dopo infusioni bi-settimanali. Non si è osservata alcuna chiara tendenza all’aumento dell’esposizione sistemica ad AsIII, AsV, MMAV o DMAV con livelli decrescenti di funzione epatica valutati per mezzo dell’AUC normalizzata per la dose (in milligrammi).
Linearità/Non linearità
Nel range posologico totale a dose singola da 7 a 32 mg (somministrato alla dose di 0.15 mg/Kg), l’esposizione sistemica (AUC) appare lineare. Il declino della concentrazione plasmatica di picco dell’ AsIII ha luogo in maniera bifasica ed è caratterizzato da una fase rapida iniziale di distribuzione seguita da una fase più lenta di eliminazione terminale. Dopo somministrazione di una dose di 0,15 mg/Kg in un regime giornaliero (n=6) o bisettimanale (n=3), è stato osservato un accumulo di AsIII di circa 2 volte rispetto ad una infusione unica. Tale accumulo era lievemente superiore a quello atteso sulla base dei risultati ottenuti con la dose singola.
Trisenox: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Trisenox agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Trisenox è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Trisenox: dati sulla sicurezza
I limitati studi sulla tossicità riproduttiva del triossido di arsenico negli animali indicano embriotossicità e teratogenicità (difetti del tubo neurale, anoftalmia e microftalmia) con la somministrazione di dosi superiori di 1-10 volte alla dose clinica consigliata (mg/m2). Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla fertilità di TRISENOX. I composti dell’arsenico inducono aberrazioni cromosomiche e trasformazioni morfologiche delle cellule di mammifero in vitro e in vivo. Non sono stati condotti studi formali sul potenziale cancerogeno del triossido di arsenico. Tuttavia, il triossido di arsenico ed altri composti inorganici dell’arsenico sono riconosciuti come cancerogeni per gli esseri umani.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Trisenox: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Trisenox
Trisenox: interazioni
Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra TRISENOX ed altri medicinali terapeutici.
Medicinali che causano prolungamento dell’intervallo QT/QTc, ipokaliemia o ipomagnesiemia
Il prolungamento dell’intervallo QT/QTc è previsto durante il trattamento con triossido di arsenico e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l’amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando TRISENOX è somministrato insieme ad altri medicinali che provocano il prolungamento dell’intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l’antipsicotico tioridazina, o medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Il paragrafo 4.4 contiene ulteriori informazioni sui medicinali che prolungano l’intervallo QT.
Medicinali che causano effetti epatotossici
Possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con triossido di arsenico. Si consiglia cautela quando TRISENOX viene somministrato in concomitanza con altri medicinali che causano effetti epatotossici (vedere paragrafo 4.4 e 4.8)
Altri medicinali antileucemici
Non si conosce l’influenza di TRISENOX sull’efficacia di altri medicinali antileucemici.
Trisenox: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Trisenox: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
TRISENOX non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco