Cotellic: effetti collaterali e controindicazioni

Cotellic: effetti collaterali e controindicazioni

Cotellic (Cobimetinib Emifumarato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Cotellic è indicato in associazione a vemurafenib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione del BRAF V600 (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Cotellic: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Cotellic ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Cotellic, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Cotellic: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1).

Cotellic: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Lo Studio GO28141 ha valutato la sicurezza di Cotellic in associazione con vemurafenib in 247 pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato con mutazione del gene BRAF V600. Il tempo mediano all’insorgenza dei primi eventi avversi di Grado ?3 è stato pari a 0,6 mesi nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto a 0,8 mesi nel braccio trattato con placebo più vemurafenib.

La sicurezza di Cotellic in associazione con vemurafenib è stata altresì valutata in 129 pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato con mutazione del gene BRAF V600 nell’ambito dello Studio NO25395. Il profilo di sicurezza osservato nello Studio NO25395 è risultato coerente con quello riscontrato nello Studio GO28141.

Nello Studio GO28141, le reazioni avverse più comuni (>20%) osservate con maggior frequenza nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib sono state diarrea, rash, nausea, piressia, reazioni di fotosensibilità, aumento della alanina aminotransferasi, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento della creatinfosfochinasi ematica e vomito.

Le reazioni averse più comuni (>20%) osservate con maggior frequenza nel braccio trattato con placebo più vemurafenib sono state artralgia, alopecia e ipercheratosi. In entrambi i bracci è stata osservata stanchezza con la stessa frequenza.

Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di vemurafenib per le descrizioni complete degli effetti indesiderati associate al trattamento con vemurafenib.

Tabella delle reazioni avverse

Le ADR si basano sui risultati provenienti da uno Studio di fase III, controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico (GO28141) che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di Cotellic in associazione con vemurafenib rispetto a vemurafenib in monoterapia in pazienti non pretrattati affetti da melanoma inoperabile localmente avanzato (Stadio IIIc) o metastatico (Stadio IV) positivo alla mutazione del gene BRAF V600.

Le frequenze delle ADR si basano sull’analisi di sicurezza di pazienti trattati con cobimetinib più vemurafenib con una mediana di follow up di 11,2 mesi (data di cut-off al 19 settembre 2014).

Le ADR che sono state segnalate in pazienti con melanoma sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA, la frequenza e il grado di severità. Per la classificazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione:

Molto comune ?1/10 Comune ?1/100, <1/10

Non comune ? 1/1.000, < 1/100

Raro ?1/10.000, <1/1.000

Molto raro <1/10.000

La Tabella 3 riporta l’elenco delle reazioni avverse considerate correlate all’uso Cotellic. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono presentate in ordine di severità decrescente. Le ADR sono state segnalate secondo i criteri NCI-CTCAE v 4.0 (criteri comuni di tossicità) per la valutazione della tossicità nello Studio GO28141.

Tabella 3 Reazioni avverse in pazienti trattati con Cotellic in associazione a vemurafenib nello Studio GO28141^

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (incluso cisti e polipi) Carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose**, cheratoacantoma**
Patologie del sangue e del sistema linfatico Anemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione, ipofosfatemia, iponatremia,
iperglicemia
Patologie dell’occhio Retinopatia sierosaa, visione offuscata Compromissione della vista
Patologie vascolari Ipertensione, emorragia*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite
Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Fotosensibilitàb, rash, rash maculo-papulare,
dermatite acneiforme, ipercheratosi**
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rabdomiolisi***
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, brividi
Esami diagnostici Aumento della CPK ematica, aumento dell’ALT, aumento dell’AST, aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT), aumento dell’ALP ematica Riduzione della frazione di eiezione, aumento della bilirubina nel sangue

^ Data di cut-off al 19 settembre 2014

* Fare riferimento al paragrafo Emorragia nella sezione “Descrizione di reazioni avverse selezionate”.

** Fare riferimento al paragrafo Carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratoacantoma e ipercheratosi nella sezione “Descrizione di reazioni avverse selezionate”.

a Comprende eventi di corioretinopatia e distacco della retina indicativi di retinopatia sierosa (vedere paragrafo 4.4).

*** Fare riferimento al paragrafo Rabdomiolisi della sezione “Descrizione di reazioni avverse selezionate”.

b Il dato aggregato comprende segnalazioni di reazione di fotosensibilità, scottatura solare, dermatite solare, elastosi attinica.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Emorragia

Sono stati riportati eventi emorragici con maggiore frequenza nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto al braccio trattato con placebo più vemurafenib (di qualsiasi tipo e grado: 13% vs. 7%). Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato pari a 6,1 mesi nel braccio con Cotellic più vemurafenib.

La maggioranza degli eventi è stata di Grado 1 o 2 e non seri. La maggior parte degli eventi si è risolta senza alcuna modifica della dose di Cotellic.

Eventi emorragici maggiori (comprese emorragie intracraniche e del tratto gastrointestinale) sono stati riportati nel contesto post-marketing. Il rischio di emorragia può essere aumentato dall’uso concomitante di terapie antipiastriniche o anticoagulanti. Se si manifesta un’emorragia, trattare come clinicalmente indicato (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Rabdomiolisi

La rabdomiolisi è stata riportata nel contesto post-marketing. Segni o sintomi di rabdomiolisi necessitano di un’adeguata valutazione clinica e di un opportuno trattamento, a seconda di quanto indicato, nonché di una modifica della dose di Cotellic o della sospensione del trattamento in funzione della severità della reazione avversa (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Fotosensibilità

Sono state osservate reazioni di fotosensibilità con una frequenza maggiore nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto al braccio trattato con placebo più vemurafenib (47% vs. 35%). La maggioranza di questi eventi è stata di Grado 1 o 2, mentre eventi di Grado ?3 si sono verificati nel 4% dei pazienti nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto allo 0% dei pazienti nel braccio trattato con placebo più vemurafenib.

Per quanto riguarda il tempo di insorgenza degli eventi di Grado ?3 non sono emersi trend apparenti. Gli eventi di fotosensibilità di Grado ?3 manifestatisi nel braccio Cotellic più vemurafenib sono stati trattati con farmaci primari ad uso topico unitamente alla sospensione delle dosi di cobimetinib e vemurafenib (vedere paragrafo 4.2).

Con la somministrazione di Cotellic in monoterapia non è stata osservata evidenza di fotosensibilità.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratoacantoma e ipercheratosi

Nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib sono stati segnalati con minore frequenza, rispetto al braccio trattato con placebo più vemurafenib, casi di carcinoma cutaneo a cellule squamose (qualsiasi grado: 3% vs. 13%), di cheratoacantoma (qualsiasi grado: 2% vs. 9%) e di ipercheratosi (qualsiasi grado: 11% vs. 30%).

Retinopatia sierosa

Sono stati riferiti casi di retinopatia sierosa in pazienti trattati con Cotellic (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti che riferiscono disturbi alla vista di nuova insorgenza o in peggioramento si raccomanda un esame oftalmologico. La retinopatia sierosa può essere gestita con l’interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2).

Disfunzione del ventricolo sinistro

In pazienti trattati con Cotellic è stata segnalata una riduzione della LVEF rispetto al basale (vedere paragrafo 4.4). Prima dell’inizio del trattamento occorre eseguire una valutazione della LVEF al fine

di stabilire i relativi valori basali; successivamente la valutazione deve essere effettuata dopo il primo mese di trattamento ed almeno ogni 3 mesi, oppure come clinicamente indicato, fino all’interruzione del trattamento. La riduzione della LVEF rispetto al basale può essere gestita con l’interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Anomalie dei valori di laboratorio Anomalie dei valori epatici di laboratorio

In pazienti trattati con Cotellic in associazione a vemurafenib sono state osservate anomalie dei valori

epatici di laboratorio, in particolare ALT, AST e ALP (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere monitorati con test di laboratorio per la valutazione della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento di associazione e a cadenza mensile durante il trattamento, oppure con maggiore frequenza se clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Aumenti della creatinfosfochinasi ematica

Incrementi asintomatici dei livelli ematici di CPK sono stati osservati con maggior frequenza nel braccio trattato con Cotellic e vemurafenib rispetto al braccio trattato in monoterapia con vemurafenib nello Studio GO28141 (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). È stato osservato un evento di rabdomiolisi in ciascun braccio dello studio con incremento concomitante della CPK ematica.

La Tabella 4 illustra la frequenza delle anomalie dei valori epatici di laboratorio misurate e dell’elevata creatinfosfochinasi (CPK) di qualsiasi grado e di Grado 3-4.

Tabella 4 Anomalie nei test di funzionalità epatica e altre anomalie di laboratorio osservate nello Studio di fase III GO28141

Modifiche nei dati di laboratorio segnalati Cobimetinib più vemurafenib
(n = 247) (%)
Placebo più vemurafenib (n = 246)
(%)
Tutti i gradi Gradi 3-4 Tutti i gradi Gradi 3-4
Test di funzionalità epatica
Aumento dell’ALP 69 7 55 3
Aumento dell’ALT 67 11 54 5
Aumento dell’AST 71 7 43 2
Aumento della GGT 62 20 59 17
Aumento della bilirubina
nel sangue
33 2 43 1
Altre anomalie di laboratorio
Aumento della CPK nel
sangue
70 12 14 <1

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Nello Studio di fase III con Cotellic in associazione con vemurafenib in pazienti con melanoma metastatico o non resecabile (n=247), 183 pazienti (74%) avevano <65 anni e 44 pazienti (18%)

avevano tra 65-74 anni, 16 (6%) avevano tra 75-84 anni e 4 pazienti (2%) avevano ?85 anni. La proporzione di pazienti che hanno manifestato eventi avversi è stata simile nei pazienti di età ?65 anni e in quelli ?65 anni. I pazienti di età ?65 anni hanno sviluppato più facilmente eventi avversi seri ed eventi avversi che hanno determinato l’interruzione temporanea di cobimentib rispetto ai pazienti con età ?65 anni.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale. In base ai risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, in presenza di compromissione renale lieve o moderata non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Sono disponibili dati limitati sull’uso di Cotellic in pazienti con severa compromissione renale. Cotellic deve essere usato con cautela nei pazienti con severa compromissione renale.

Compromissione epatica

Non è raccomandato alcun aggisutamento della dose in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Cotellic: avvertenze per l’uso

Prima di iniziare questo trattamento, occorre accertare la presenza della mutazione di BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato.

Cotellic in associazione a vemurafenib in pazienti che hanno avuto progressione della malattia dopo un trattamento con un BRAF inibitore

I dati disponibili sull’uso della combinazione di Cotellic e vemurafenib in pazienti hanno avuto progressione della malattia dopo un trattamento con un BRAF inibitore sono limitati. Questi dati mostrano che l’efficacia della combinazione in questi pazienti risulta minore (vedere paragrafo 5.1).

Pertanto, per i pazienti che hanno avuto progressione dopo un precedente trattamento con un BRAF inibitore, devono essere considerate altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con la combinazione. La sequenza dei trattamenti successivi alla progressione dopo un trattamento con inibitori BRAF non è stata stabilita.

Cotellic in associazione a vemurafenib in pazienti con metastasi cerebrali

La sicurezza e l’efficacia della combinazione di Cotellic e vemurafenib in pazienti con melanoma positivo alla mutazione del BRAF V600 che ha metastatizzato al cervello non sono note. L’attività intracranica di cobimetinib è attualmente sconosciuta (vedere paragrafì 5.1 e 5.2).

Emorragia

Possono manifestarsi eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che presentano fattori di rischio supplementari per sanguinamento, quali metastasi cerebrali, e/o che fanno uso concomitante di medicinali responsabili di un aumento del rischio emorragico (comprese terapie antipiastriniche o anticoagulanti) occorre prestare cautela. Per la gestione delle emorragie, vedere paragrafo 4.2.

Retinopatia sierosa

In pazienti trattati con inibitori di MEK, compreso Cotellic, è stata osservata retinopatia sierosa (accumulo di liquido negli strati della retina; vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli eventi sono stati riportati come corioretinopatia o distacco della retina.

Il tempo mediano all’insorgenza iniziale di eventi di retinopatia sierosa è stato pari a 1 mese (intervallo: 0-9 mesi). A seguito della sospensione o della riduzione della dose, la maggior parte degli eventi osservati negli studi clinici si sono risolti o sono migliorati raggiungendo il Grado 1 asintomatico.

I pazienti devono essere valutati ad ogni visita relativamente a sintomi di disturbi alla vista di nuova insorgenza o in peggioramento. Se vengono identificati sintomi di nuovi disturbi visivi o in peggioramento è raccomandata una valutazione oftalmologica. In caso di diagnosi di retinopatia sierosa, il trattamento con Cotellic deve essere sospeso fino al miglioramento dei sintomi visivi al Grado ?1. La retinopatia sierosa può essere gestita con l’interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2).

Disfunzione del ventricolo sinistro

In pazienti trattati con Cotellic è stata segnalata una riduzione della LVEF rispetto al basale (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano all’insorgenza iniziale di questi eventi è stato pari a 4 mesi (intervallo: 1-13 mesi).

Prima dell’inizio del trattamento occorre eseguire una valutazione della LVEF al fine di stabilire i relativi valori basali; successivamente la valutazione deve essere effettuata dopo il primo mese di trattamento e almeno ogni 3 mesi, oppure come clinicamente indicato, fino all’interruzione del trattamento. La riduzione della LVEF rispetto al basale può essere gestita con l’interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Tutti i pazienti che ricominciano il trattamento dopo una riduzione della dose di Cotellic devono effettuare una valutazione della LVEF approssimativamente dopo 2, 4, 10 e 16 settimane e successivamente come clinicamente indicato. Non sono stati studiati pazienti con un valore basale di LVEF al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) riconosciuto o inferiore al 50 %.

Anomalie dei valori epatici di laboratorio

Quando Cotellic è utilizzato in associazione con vemurafenib e vemurafenib è somministrato in monoterapia (vedere ìl relatìvo RCP) possono verificarsi anomalie dei valori epatici di laboratorio.

In pazienti trattati con Cotellic in aggiunta a vemurafenib sono state osservate anomalie dei valori epatici di laboratorio, in particolare aumenti di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP; vedere paragrafo 4.8).

Le anomalie dei valori epatici devono essere monitorate con test di laboratorio per la valutazione della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento di associazione e a cadenza mensile durante il trattamento, oppure con maggiore frequenza secondo quanto clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Le anomalie dei valori epatici di grado 3 devono essere gestite con l’interruzione del trattamento con vemurafenib o con la riduzione della dose. Le anomalie dei valori epatici di laboratorio di Grado 4 possono essere gestite con l’interruzione sia di Cotellic che di vemurafenib (vedere paragrafo 4.2).

Rabdomiolisi e aumento dei livelli di CPK

Nei pazienti trattati con Cotellic è stata segnalata rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.8).

In presenza di una diagnosi di rabdomiolisi, occorre sospendere il trattamento con Cotellic e monitorare i livelli di CPK e gli altri sintomi sino alla risoluzione. A seconda della severità della rabdomiolisi, potrebbe essere necessario ridurre della dose o interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.2).

Anche in pazienti trattati con Cotellic in associazione a vemurafenib nell’ambito di studi clinici si sono manifestati aumenti dei livelli di CPK di grado 3 e 4, compresi innalzamenti asintomatici rispetto al basale (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano alla prima comparsa di un incremento dei livelli di CPK di grado 3 o 4 è stato di 16 giorni (range: 11 giorni – 10 mesi); il tempo mediano alla risoluzione completa è stato di 16 giorni (range: 2 giorni – 15 mesi).

I livelli sierici di CPK e creatinina devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento, al fine di determinare i valori basali, ed essere successivamente monitorati mensilmente durante la terapia o secondo quanto clinicamente indicato. Se i valori sierici di CPK risultano elevati, è necessario verificare la presenza di segni e sintomi di rabdomiolisi o altre cause. A seconda della severità dei sintomi o dell’aumento dei livelli di CPK potrebbe essere necessario ricorrere all’interruzione della terapia, ad una riduzione della dose o alla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Diarrea

Sono stati riportati casi di diarrea grave e di grado ?3 in pazienti trattati con Cotellic. La diarrea deve essere trattata con medicinali antidiarroici e terapia di supporto. Per diarrea di grado ?3 che si manifesta nonostante la terapia di supporto, Cotellic e vemurafenib devono essere interrotti fino al miglioramento della diarrea al grado ?1. Alla ricomparsa di diarrea di grado ?3, la dose di Cotellic e vemurafenib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Intolleranza al lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit congenito di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio devono consultare il medico e discutere caso per caso se i benefici attesi superano i potenziali rischi.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco