Tagrisso: effetti collaterali e controindicazioni

Tagrisso: effetti collaterali e controindicazioni

Tagrisso 30 Cpr Riv 40 mg (Osimertinib Mesilato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

TAGRISSO in monoterapia è indicato per:

il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR).

il trattamento dei pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo per la mutazione T790M di EGFR.

Come tutti i farmaci, però, anche Tagrisso 30 Cpr Riv 40 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Tagrisso 30 Cpr Riv 40 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Tagrisso 30 Cpr Riv 40 mg: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L’erba di San Giovanni non deve essere usata in concomitanza a TAGRISSO (vedere paragrafo 4.5).

Tagrisso 30 Cpr Riv 40 mg: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Studi in pazienti con NSCLC positivo per la mutazione di EGFR

I dati sotto descritti riflettono l’esposizione a TAGRISSO in 1142 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule positivo per la mutazione di EGFR. Questi pazienti hanno ricevuto TAGRISSO alla dose di 80 mg al giorno in due studi randomizzati di Fase 3 (FLAURA, prima linea e AURA3, solo seconda linea) due studi a braccio singolo (AURAex e AURA2, seconda linea o superiore) e uno studio di Fase 1 (AURA1, prima linea o superiore) (vedere paragrafo 5.1). Nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse erano di grado 1 o 2, in termini di severità. Le reazioni avverse da farmaco (ADR) segnalate più comunemente sono state diarrea (49%) ed eruzione cutanea (47%). Le percentuali delle reazioni avverse di grado 3 e 4, osservate in entrambi gli studi, erano pari al 9,7% e allo 0,9%, rispettivamente. Nei pazienti trattati con TAGRISSO 80 mg una volta al giorno, sono state effettuate riduzioni della dose in seguito alla comparsa di reazioni avverse nel 2,1% dei pazienti. Il tasso di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stato pari al 4,3%.

I pazienti con una storia medica di ILD, ILD farmaco-indotta, polmonite da radiazione che richiedeva trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamene attiva, sono stati esclusi dagli studi clinici. Pazienti con anomalie clinicamente rilevanti nel ritmo e conduzione, come misurato tramite elettrocardiogramma a riposo (ECG) (per es. intervallo QTc superiore a 470 ms) sono stati esclusi da questi studi. I pazienti sono stati valutati per LVEF allo screening e successivamente ogni 12 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono state assegnate per le categorie di frequenza nella Tabella 2 dove possibile in base all’incidenza di segnalazioni di eventi avversi comparabili in un set di dati aggregato dei 1142 pazienti con NSCLC, positivi per la mutazione del EGFR, che hanno ricevuto TAGRISSO alla dose di 80 mg al giorno negli studi FLAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 e AURA1.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. All’interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse da farmaco sono classificate in base alla frequenza, con le reazioni più frequenti indicate per prime. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse da farmaco sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Inoltre, la categoria corrispondente della frequenza per ogni reazione avversa è basata sulla convenzione CIOMS III ed è definita nel modo seguente: molto comune (?1/10); comune (?1/100,

<1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse riportate negli studi FLAURA e AURA a

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Termine MedDRA	Descrittore di CIOMS/frequenza generale (tutti i gradi CTCAE)b	Frequenza di grado CTCAE 3 o maggiore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Malattia polmonare interstizialec	Comune (3,9%)d	1,5%
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune (49%)	1,2%
	Stomatite	Molto comune (20%)	0,2%

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Termine MedDRA	Descrittore di CIOMS/frequenza generale (tutti i gradi CTCAE)b	Frequenza di grado CTCAE 3 o maggiore
Patologie dell’occhio	Cheratitee	Non comune (0,7%)	0,1%
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutaneaf	Molto comune (47%)	0,9%
	Cute seccag	Molto comune (33%)	0,1%
	Paronichiah	Molto comune (31%)	0,3%
	Pruritoi	Molto comune (17%)	0,1%
	Sindrome di Stevens – Johnsonj	Raro (0,02%)
Esami diagnostici	Prolungamento dell’intervallo QTck	Non comune (0,9%)
(Dati basati su risultati di test presentati come variazioni dei gradi CTCAE)	Conta delle piastrine diminuital	Molto comune (54%)	1,6%
	Diminuzione dei leucocitil	Molto comune (68%)	1,5%
	Diminuzione dei linfocitil	Molto comune (67%)	7,2%
	Diminuzione dei neutrofilil	Molto comune (35%)	4,1%

a I dati ottenuti dagli studi FLAURA e AURA (AURA3, AURAex, AURA2 e AURA1) sono cumulativi; sono riportati

soltanto gli eventi osservati nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di TAGRISSO come trattamento randomizzato.

b National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 4.0. c Include i casi riportati nei termini raggruppati: malattia polmonare interstiziale, polmonite. d Sono stati segnalati 5 eventi CTCAE di grado 5 (ad esito fatale).

e Include i casi riportati nei termini raggruppati: Cheratite, cheratite puntata, erosione corneale, difetto epiteliale corneale.

f Include i casi riportati nei termini raggruppati in eruzione cutanea: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea follicolare, eritema, follicolite, acne, dermatite, dermatite acneiforme, eruzione da farmaco, erosione della pelle.

g Include i casi riportati nei termini raggruppati: secchezza cutanea, fissure cutanee, xerosi, eczema, xeroderma.

h Include i casi riportati nei termini raggruppati: alterazioni del letto ungueale, infiammazione del letto ungueale, infezione del letto ungueale, cambiamento di colore delle unghie, pigmentazione dell’unghia, alterazione ungueale, tossicità ungueale, distrofia ungueale, infezione delle unghie, striature ungueali, onicalgia, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, onicomalacia, paronichia.

i Include i casi riportati nei termini raggruppati: prurito, prurito generalizzato, prurito della palpebra.

j È stato segnalato un evento nello studio successivamente alla immissione in commercio e la frequenza è stata ricavata dagli studi FLAURA, AURA e dallo studio successivo alla immissione in commercio (N=4720).

j Rappresenta l’incidenza dei pazienti che hanno avuto un prolungamento dell’intervallo QTcF>500msec.

k Rappresenta l’incidenza dei risultati degli esami di laboratorio, non di eventi avversi riportati.

I risultati di sicurezza negli studi a braccio singolo di fase 2 AURAex e AURA2 sono stati generalmente consistenti con i risultati osservati nel braccio di TAGRISSO nello studio AURA3. Non è stata osservata alcuna tossicità addizionale o inaspettata e gli eventi avversi sono coerenti per tipo, gravità e frequenza.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Malattia polmonare interstiziale (ILD)

Negli studi FLAURA e AURA, l’incidenza di ILD era pari al 10,4% nei pazienti di etnia giapponese, all’1,8% nei pazienti di etnia asiatica (non giapponesi) e al 2,8% nei pazienti non asiatici. Il tempo mediano all’insorgenza di ILD o reazioni avverse simil-ILD è stato pari a 85 giorni (vedere paragrafo 4.4).

Prolungamento dell’intervallo QTc

Dei 1142 pazienti reclutati negli studi FLAURA e AURA trattati con TAGRISSO 80 mg, lo 0,9% dei pazienti (n=10) ha evidenziato un QTc superiore a 500 msec e il 3,6% dei pazienti (n=41) ha presentato un aumento del QTc rispetto al basale superiore a 60 msec. Un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica di TAGRISSO ha consentito di predire un aumento concentrazione- dipendente del prolungamento dell’intervallo QTc. Non sono state riportate aritmie correlate al QTc negli studi FLAURA o AURA (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Disturbi gastrointestinali

Negli studi FLAURA e AURA, la diarrea è stata riportata nel 49% dei pazienti, di cui nel 39% gli eventi erano di grado 1, nel 8,0% di grado 2 e nel 1,2% di grado 3; non sono stati riportati eventi di grado 4 o 5. La riduzione della dose è stata necessaria nello 0,2% dei pazienti e l’interruzione della dose nel 1,4%. Un evento (0,1%) ha portato all’interruzione del trattamento. Negli studi FLAURA e AURA3 il tempo mediano all’insorgenza è stato di 19 giorni e 22 giorni rispettivamente, e la durata mediana degli eventi di grado 2 è stata di 19 giorni e 6 giorni rispettivamente.

Eventi ematologici

Nei pazienti trattati con TAGRISSO sono state osservate, negli esami di laboratorio, diminuzioni precoci delle conte mediane dei leucociti, linfociti, neutrofili e piastrine che si sono stabilizzate nel corso del tempo e successivamente rimaste al di sopra del limite inferiore dell’intervallo di normalità. Sono stati riportati eventi avversi di leucopenia, linfopenia, neutropenia e trombocitopenia, la maggior parte dei quali sono stati di entità lieve o moderata e non hanno causato interruzioni della dose.

Anziani

Negli studi FLAURA e AURA3 (N=1142), il 43% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a

65 anni, e il 13% aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai soggetti più giovani (<65 anni), un maggior numero di soggetti di età ? 65 anni ha riportato reazioni avverse che hanno richiesto modifiche della dose di farmaco (interruzioni o riduzioni) (13,4% versus 7,6%). I tipi di eventi avversi riportati sono risultati simili a prescindere dall’età. I pazienti più anziani hanno riportato un maggior numero di reazioni avverse di grado 3 o superiore rispetto ai pazienti più giovani (13,4% versus 9,3%). Non sono state riscontrate differenze complessive in termini di efficacia tra questi soggetti e quelli più giovani. Un quadro simile nei risultati di sicurezza ed efficacia è stato osservato nell’analisi degli studi AURA di Fase 2.

Basso peso corporeo

I pazienti in trattamento con TAGRISSO 80 mg con basso peso corporeo (<50 kg) hanno riportato più alte frequenze di eventi avversi di grado ?3 (52% versus 35%) e prolungamento del QTc (14% versus 4%) rispetto ai pazienti con peso corporeo più alto (?50 kg).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

Tagrisso 30 Cpr Riv 40 mg: avvertenze per l’uso

Valutazione dello stato di mutazione dell’EGFR

Quando si prende in considerazione l’impiego di TAGRISSO come trattamento per NSCLC localmente avanzato o metastatico, è importante determinare lo stato positivo di mutazione dell’EGFR. Un test validato deve essere eseguito utilizzando DNA tumorale ricavato da un campione tissutale o DNA tumorale circolante (ctDNA) ottenuto da un campione di plasma.

Si devono usare soltanto test sensibili, attendibili e robusti che abbiano un’affidabilità comprovata per la determinazione dello stato di mutazione di EGFR nel DNA tumorale (ricavato da un campione tissutale o plasmatico).

La determinazione positiva dello stato di mutazione di EGFR, utilizzando un test su tessuto o plasma, indica l’eleggibilità per il trattamento con TAGRISSO. Tuttavia, se si usa un campione di plasma per eseguire la ricerca della mutazione sul ctDNA e il risultato è negativo, è consigliabile eseguire anche un test tissutale, laddove possibile, a causa del potenziale di risultati falsi negativi che si possono ottenere con un test basato sul plasma.

Malattia Polmonare Interstiziale (ILD)

Nell’ambito di studi clinici è stata osservata l’insorgenza della malattia polmonare interstiziale (ILD) o di reazioni avverse simil-ILD (es. polmonite) severe, pericolose per la vita o ad esito fatale in pazienti trattati con TAGRISSO. La maggior parte dei casi è migliorata o si è risolta in seguito all’interruzione del trattamento. I pazienti con un’anamnesi medica pregressa positiva per ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazione che hanno richiesto un trattamento con steroidi o con evidenze di ILD clinicamente attiva sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).

Malattia Polmonare Interstiziale (ILD) o reazioni avverse simil-ILD (es. polmonite) sono state riportate nel 3,9% ed hanno avuto esito fatale nello 0,4% dei 1142 pazienti che hanno ricevuto TAGRISSO negli studi FLAURA e AURA. L’incidenza di ILD è stata di 10,4% nei pazienti di etnia Giapponese, 1,8% nei pazienti di etnia Asiatica e 2,8% nei pazienti non Asiatici (vedere paragrafo 4.8).

Deve essere effettuata un’attenta valutazione di tutti i pazienti con insorgenza acuta e/o inspiegabile peggioramento dei sintomi polmonari (dispnea, tosse, febbre) per escludere ILD. Il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto durante le indagini su questi sintomi. Se è diagnosticata ILD, il trattamento con TAGRISSO deve essere interrotto e se necessario deve essere intrapreso un trattamento appropriato. La reintroduzione di TAGRISSO deve essere considerata solo dopo una attenta analisi del rischio e dei benefici per il paziente.

Sindrome di Stevens – Johnson

In associazione al trattamento con TAGRISSO, sono stati segnalati rari casi di Sindrome di Stevens – Johnson (SJS). Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati relativamente ai segni e ai sintomi della SJS. Se compaiono segni e sintomi indicativi della SJS, TAGRISSO deve essere sospeso o interrotto immediatamente.

Prolungamento dell’intervallo QTc

In pazienti trattati con TAGRISSO si verifica il prolungamento dell’intervallo QTc. Il prolungamento dell’intervallo QTc può comportare un rischio maggiore di tachiaritmie ventricolari (es. torsione di punta) o morte improvvisa. Non sono stati riportati eventi aritmici nell’ambito degli studi FLAURA o AURA (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con alterazioni clinicamente rilevanti del ritmo e della conduzione, secondo quanto rilevato all’elettrocardiogramma a riposo (ECG) (es. intervallo QTc superiore a 470 ms), sono stati esclusi da questi studi (vedere paragrafo 4.8).

Quando possibile, l’impiego di osimertinib nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo deve essere evitato. Deve essere considerato un monitoraggio periodico con elettrocardiogrammi (ECG) e il controllo degli elettroliti nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, alterazioni elettrolitiche o nei pazienti che stanno assumendo medicinali che sono noti per prolungare l’intervallo QTc. Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un intervallo QTc superiore a 500 msec in almeno 2 ECG separati, finché l’intervallo QTc non è inferiore a 481 msec o fino al ritorno al valore basale se l’intervallo QTc è pari o superiore a 481 msec, poi si può riprendere il trattamento con TAGRISSO a una dose ridotta come descritto nella Tabella 1. Il trattamento con osimertinib deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che manifestano un prolungamento dell’intervallo QTc in concomitanza a uno qualsiasi dei seguenti eventi: torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa, segni/sintomi di aritmia grave.

Modifiche nella contrattilità cardiaca

Negli studi clinici, diminuzioni della Frazione di Eiezione Ventricolare Sinistra (LVEF) maggiori o uguali al 10% ed una riduzione a meno del 50% si è verificata nel 3,9% (35/908) dei pazienti trattati con TAGRISSO che avevano avuto una valutazione della LVEF al basale seguita da almeno un follow-upNei pazienti con fattori di rischio cardiaco ed in quelli con condizioni che possono influenzare la LVEF, deve essere considerato un monitoraggio cardiaco che includa una valutazione della LVEF al basale e durante il trattamento. Nei pazienti che sviluppano segni/sintomi cardiaci rilevanti durante il trattamento, deve essere preso in considerazione un monitoraggio cardiaco che includa la valutazione della LVEF.

Cheratite

La cheratite è stata riportata nello 0,7% (n=8) dei 1142 pazienti trattati con TAGRISSO negli studi FLAURA e AURA. I pazienti che presentano segni e sintomi suggestivi di cheratite, in forma acuta o in peggioramento, quali: infiammazione degli occhi, lacrimazione, fotofobia, vista offuscata, dolore oculare e/o rossore oculare, devono essere prontamente riferiti ad uno specialista in oftalmologia (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

Età e peso corporeo

I pazienti anziani (>65 anni) o i pazienti con basso peso corporeo (<50 kg) possono essere esposti ad un rischio aumentato di sviluppo di reazioni avverse di Grado 3 o più alto. È raccomandato un attento monitoraggio in questi pazienti (vedere paragrafo 4.8).

Sodio

Questo medicinale contiene < 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa da 40 mg o 80 mg, cioè essenzialmente “senza sodio”.

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Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco