Reumaflex (Metotrexato Sodico): sicurezza e modo d’azione
Reumaflex (Metotrexato Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Reumaflex è indicato per il trattamento di:
artrite reumatoide attiva in pazienti adulti,
forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile severa in fase attiva, con inadeguata risposta ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS),
psoriasi grave, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia
quali fototerapia, PUVA e retinoidi, e artrite psoriasica grave in pazienti adulti,
malattia di Crohn da lieve a moderata, da solo o in associazione a corticosteroidi in pazienti adulti refrattari o intolleranti alle tiopurine.
Reumaflex: come funziona?
Ma come funziona Reumaflex? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Reumaflex
Gruppo farmacoterapeutico: analoghi dell’acido folico. Codice ATC: L01BA01
Medicinale antireumatico per il trattamento di malattie reumatiche infiammatorie croniche e forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile. Agente immunomodulante e anti-infiammatorio per il trattamento della malattia di Crohn.
Meccanismo di azione
Il metotrexato è un antagonista dell’acido folico appartenente alla classe degli agenti citotossici conosciuti come antimetaboliti. Agisce mediante inibizione competitiva dell’enzima diidrofolato reduttasi e quindi inibisce la sintesi del DNA. Tuttavia, non è ancora stato chiarito se l’efficacia del metotrexato nella cura di psoriasi, artrite psoriasica, poliartrite cronica e malattia di Crohn, sia dovuta ad un effetto antinfiammatorio o immunosoppressore e in che misura un aumento della concentrazione di adenosina extracellulare indotto da metotrexato nei siti di infiammazione contribuisca ad ottenere questi effetti.
Le linee guida cliniche internazionali indicano l’uso del metotrexato come trattamento di seconda scelta per pazienti affetti da malattia di Crohn che sono intolleranti o non hanno risposto al trattamento di prima linea con agenti immunomodulanti come azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP).
Gli eventi avversi osservati negli studi condotti con metotrexato per la malattia di Crohn a dosi cumulative non hanno mostrato un profilo di sicurezza del metotrexato diverso da quello già noto. Pertanto, con l’uso del metotrexato per il trattamento della malattia di Crohn devono essere adottate cautele simili a quelle previste per le altre indicazioni del metotrexato nelle malattie reumatiche e non reumatiche (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).
Reumaflex: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Reumaflex, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Reumaflex
Assorbimento
Somministrato per via orale, il metotrexato è assorbito dal tratto gastrointestinale. In caso di somministrazione di basse dosi (dosaggi tra 7,5 mg/m² e 80 mg/m² di superficie corporea), la biodisponibilità media è di circa 70 %, ma sono possibili numerose variazioni inter- e intra-individuali (25 – 100 %). Le concentrazioni massime nel siero sono raggiunte dopo 1 – 2 ore.
La biodisponibilità di metotrexato somministrato per via sottocutanea, endovenosa e intramuscolare è simile e vicina al 100 %.
Distribuzione
Circa il 50 % di metotrexato è legato alle proteine del siero. Dopo essere stato distribuito nei vari tessuti corporei, alte concentrazioni sotto forma di poliglutammati si trovano soprattutto in fegato, reni e milza in particolare, dove possono rimanere per settimane o mesi. Se somministrato a bassi dosaggi, solo piccole
quantità di metotrexato passano nel liquido cerebrospinale. L’emivita del prodotto è mediamente di 6 – 7 ore, ma con notevole variabilità ( 3 – 17 ore). Il tempo di emivita può aumentare fino a 4 volte in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (effusione pleurica, asciti).
Biotrasformazione
Circa il 10 % della dose di metotrexato somministrato è metabolizzato dal fegato. Il metabolita principale è 7-idrossimetotrexato.
Eliminazione
L’escrezione avviene principalmente per via renale come metotrexato immodificato, attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale.
Circa il 5 – 20 % di metotrexato e l’1 – 5 % di 7-idrossimetotrexato sono eliminati per via biliare. Il circolo enteropatico è intenso.
L’eliminazione è notevolmente ritardata in caso di insufficienza renale, mentre non è nota in caso di insufficienza epatica.
Reumaflex: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Reumaflex agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Reumaflex è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Reumaflex: dati sulla sicurezza
Gli studi sugli animali dimostrano che il metotrexato compromette la fertilità, è embriotossico, fetotossico e teratogeno. Il metotrexato è mutageno in vivo e in vitro. Poiché non sono stati condotti studi formali di carcinogenesi e gli studi sulla tossicità cronica nei roditori non sono adeguati, il metotrexato è considerato non classificabile relativamente alla sua carcinogenicità sugli esseri umani.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Reumaflex: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Reumaflex
Reumaflex: interazioni
Protossido di azoto
L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sui folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione e stomatite severe e impreviste. Mentre questo effetto può essere ridotto somministrando folinato di calcio, l’uso concomitante deve essere evitato.
Alcool, medicinali epatotossici, medicinali ematotossici
La probabilità che il metotrexato induca effetti epatotossici è aumentata dal regolare consumo di alcool e dall’assunzione concomitante di altri medicinali epatotossici (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di medicinali ematotossici (ad es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). La somministrazione concomitante di metotrexato e leflunomide può aumentare l’incidenza di pancitopenia ed epatotossicità.
Il trattamento combinato con metotrexato e retinoidi quali acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicità.
Antibiotici orali
Gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, inibendo la flora batterica intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico, possono interferire con la circolazione enteroepatica di metotrexato.
Antibiotici
Gli antibiotici quali penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina, possono, in casi individuali, ridurre la clearance renale del metotrexato, provocando aumenti delle concentrazioni di metotrexato nel siero con conseguente comparsa di tossicità ematologica e gastrointestinale.
Medicinali con elevato legame con le proteine plasmatiche
Il metotrexato circolante si lega alle proteine plasmatiche e può essere sostituito da altri medicinali che si legano alle proteine quali salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfonamidi, difenilidantoina, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e antinfiammatori acidi, con conseguente potenziale aumento della tossicità quando utilizzati in concomitanza.
Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e agenti antinfiammatori non steroidei
Probenecid, acidi organici deboli quali diuretici dell’ansa e derivati pirazolonici (fenilbutazone) possono ridurre l’eliminazione del metotrexato con possibili concentrazioni più elevate nel siero e potenziale aumentata tossicità ematologica. La tossicità può aumentare anche quando vengono combinati insieme metotrexato a basso dosaggio e medicinali antinfiammatori non steroidei o salicilati.
Medicinali con reazioni avverse sul midollo osseo
In caso di trattamento con medicinali che possono essere responsabili di reazioni avverse sul midollo osseo (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), occorre prestare attenzione alla possibilità di grave compromissione dell’emopoiesi.
Medicinali che provocano carenza di folati
La somministrazione concomitante di medicinali che provocano carenza di folati (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo) può provocare un aumento della tossicità del metotrexato. È quindi consigliata una particolare attenzione alle carenze di acido folico preesistenti.
Prodotti che contengono acido folico o folinico
Le preparazioni vitaminiche o altri prodotti che contengono acido folico, acido folinico o loro derivati, possono ridurre l’efficacia del metotrexato.
Altri medicinali antireumatici
In generale non è prevedibile un aumento degli effetti tossici del metotrexato quando Reumaflex viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali antireumatici (ad es. sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).
Solo in rari casi individuali osservati in studi clinici, l’inibizione della sintesi dell’acido folico indotta da sulfasalazina somministrata in concomitanza con metotrexato ha provocato un aumento dell’efficacia del metotrexato e conseguentemente un maggior numero di effetti indesiderati.
Il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento del dosaggio.
Inibitori di pompa protonica
Una somministrazione concomitante di inibitori di pompa protonica quali omeprazolo o pantoprazolo può portare ad interazioni. La somministrazione concomitante di metotrexato e omeprazolo ha portato ad una ritardata eliminazione del metotrexato per via renale. La combinazione con pantoprazolo ha fatto registrare un caso di inibizione dell’eliminazione per via renale del metabolita 7-idrossimetotrexato con mialgia e tremore.
Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati se utilizzata in concomitanza con il metotrexato.
Bevande contenenti caffeina o teofillina
Un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè nero) deve essere evitato durante la terapia con metotrexato.
Reumaflex: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Reumaflex: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Durante il trattamento possono manifestarsi sintomi a carico del sistema nervoso centrale quali stanchezza e capogiri; Reumaflex ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco