Aldactazide (Spironolattone + Idroclorotiazide): sicurezza e modo d’azione
Aldactazide (Spironolattone + Idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Stati edematosi da iperaldosteronismo secondario (scompenso cardiaco congestizio, cirrosi epatica in fase ascitica, sindrome nefrosica).
Aldactazide: come funziona?
Ma come funziona Aldactazide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Aldactazide
Categoria farmaco-terapeutica: Idroclorotiazide e farmaci risparmiatori di potassio Codice ATC: C03EA01
ALDACTAZIDE è una combinazione di due agenti diuretici aventi meccanismi e siti d’azione differenti ma complementari, che esplicano effetti diuretici ed antiipertensivi additivi. Inoltre, lo spironolattone aiuta a minimizzare la caratteristica perdita di potassio indotta dalla tiazide.
L’effetto diuretico dello spironolattone è mediato dalla sua azione di antagonista farmacologico specifico dell’aldosterone. Esso agisce principalmente a livello del tubulo renale distale contorto, bloccando l’aumento del riassorbimento del sodio e del cloro e l’aumento dell’escrezione del potassio, normalmente indotti dai mineralcorticoidi. Spironolattone esplica un effetto diuretico negli stadi edematosi sostenuti da
iperaldosteronismo, nei quali riporta nella norma lo scambio di sodio-potassio alterato dall’eccesso di aldosterone.
Idroclorotiazide aumenta l’escrezione di sodio ed acqua principalmente inibendone il riassorbimento nel primo tratto del tubulo renale distale.
ALDACTAZIDE abbassa significativamente la pressione sistolica e diastolica in molti pazienti con ipertensione essenziale, anche in presenza di una normale secrezione di aldosterone.
Sia lo spironolattone sia l’idroclorotiazide riducono il sodio scambiabile, il volume plasmatico, il peso corporeo e la pressione sanguigna.
ALDACTAZIDE, grazie all’effetto sinergico svolto dai due componenti, è pertanto in grado di esplicare un marcato effetto diuretico, anche in pazienti con edemi od ascite refrattari ad altri trattamenti.
Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ?50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche ìl paragrafo 4.4).
Aldactazide: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Aldactazide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Aldactazide
Spironolattone
Lo spironolattone è rapidamente assorbito nell’uomo per via orale raggiungendo la concentrazione massima entro 1-3 ore. Lo spironolattone è rapidamente ed ampiamente metabolizzato. Dopo somministrazione orale nel volontario sano sono stati ritrovati nel plasma metaboliti attivi quali il 7-?? tiometilspirolattone (? ?TMS), il suo ?-idrossi derivato (OHTMS), il canrenone e lo spironolattone immodificato (fino ad 8 ore dopo l’assunzione). Questi metaboliti sono considerati i principali responsabili, insieme allo spironolattone, degli effetti terapeutici del farmaco.
Sia lo spironolattone che i suoi metaboliti sono legati per oltre il 90 % alle proteine plasmatiche.
L’eliminazione dello spironolattone è molto rapida (t ½: 1.3 – 1.4 h), quella del ??OHTMS e del ? ?TMS più lenta (t ½: 10.1-15 h e 13.8 h rispettivamente). L’eliminazione del canrenone, invece, è bifasica, inizialmente rapida ( t ½: 3-12 h) e poi lenta ( t ½: 12-96 h). Di conseguenza l’azione dello spironolattone si manifesta gradualmente, diventando particolarmente evidente dopo 72-96 ore di terapia e l’azione si mantiene per altre 24-48 ore dopo la sua sospensione.
I metaboliti sono escreti principalmente con le urine e, secondariamente, con la bile.
In uno studio su volontari sani il cibo ha aumentato di quasi il 100% la biodisponibilità dello spironolattone non metabolizzato.
Lo spironolattone ed i suoi metaboliti possono attraversare la barriera placentare.
Idroclorotiazide
Idroclorotiazide è rapidamente assorbita dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide raggiungono il picco massimo a 1-2 ore e decrescono con una emivita che può variare da 2 a 15 ore perché l’eliminazione è bifasica. L’azione dell’idroclorotiazide inizia entro un’ora e persiste per 6–12 ore. Idroclorotiazide è distribuita in tutto lo spazio extracellulare, essenzialmente senza accumulo nei tessuti ad esclusione del rene. Idroclorotiazide viene escreta immodificata per filtrazione e secrezione nelle urine. Approssimativamente il 50-70% di una dose orale è recuperata nelle urine entro 24 ore; l’escrezione è praticamente completa entro le 36-48 ore.
L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare.
Aldactazide: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Aldactazide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aldactazide è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Aldactazide: dati sulla sicurezza
Spironolattone
Il valore di DL50 dello spironolattone, quando somministrato per via orale, è >1000 mg/kg nel topo, nel ratto e nel coniglio.
In studi di tossicità cronica nel ratto, spironolattone ha mostrato carcinogenicità.
Sono stati effettuati studi di teratogenesi nel topo e nel coniglio a dosi fino a 20mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti teratogeni od altri effetti embriotossici nel topo, ma la dose di 20 mg/kg/die ha causato un aumento del tasso di riassorbimenti ed un minor numero di feti vivi nel coniglio.
Lo spironolattone manifesta un’azione antiestrogenica e influenza la differenziazione sessuale maschile durante l’embriogenesi. Quando somministrato a ratti alla dose di 200 mg/kg/die fra il 13° e il 21° giorno della gestazione è stata osservata una femminizzazione dei feti di maschio.
Idroclorotiazide
In studi di tossicità acuta e cronica è risultato che l’idroclorotiazide è relativamente poco tossico. La DL50 orale è maggiore di 10000 mg/kg sia nel topo che nel ratto.
I cani tollerano dosi orali fino a 2000 mg/kg senza segni di tossicità
.
La somministrazione per via orale di idroclorotiazide in ratti, topi e conigli, durante il periodo di maggior organogenesi, non ha indotto danni fetali.
I risultati di studi "in vivo" ed "in vitro" indicano che idroclorotiazide non esercita attività mutagenica in condizioni di uso clinico, mentre mostra attività genotossica a dosi molto alte.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Aldactazide: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aldactazide
Aldactazide: interazioni
La somministrazione contemporanea di ALDACTAZIDE con i seguenti farmaci o fonti di potassio può determinare una grave iperkaliemia:
altri diuretici risparmiatori di potassio
antagonisti recettoriali dell’angiotensina II
antagonisti dell’aldosterone
farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), ad esempio, indometacina
eparina ed eparina a basso peso molecolare
trimetoprim/sulfametossazolo (co-trimossazolo)
altri farmaci noti per causare iperkaliemia
integratori di potassio
sostituti del sale contenenti potassio.
L’eventuale ipotensione ortostatica può aggravarsi con l’assunzione concomitante di alcool, barbiturici o anestetici.
L’effetto diuretico, natriuretico ed antiipertensivo dei diuretici dell’ansa, dei tiazidici e dei risparmiatori di potassio può essere attenuato dai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Quindi, quando ALDACTAZIDE e FANS sono somministrati contemporaneamente, i pazienti devono essere controllati per determinare se è ottenuto l’effetto diuretico desiderato.
L’uso concomitante di corticosteroidi o di ormone adrenocorticotropo ACTH può intensificare la perdita di elettroliti ed in particolare indurre ipokaliemia.
Il trattamento con diuretici tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’adeguamento posologico di farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina.
Sia lo spironolattone che idroclorotiazide causano una riduzione della risposta vascolare alle ammine pressorie. I pazienti sottoposti ad anestesie regionali o generali che assumono ALDACTAZIDE dovranno essere trattati con prudenza.
L’effetto sui rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per esempio: tubocurarina) può essere potenziato da idroclorotiazide.
La somministrazione concomitante di litio e di diuretici tiazidici comporta una riduzione della clearance renale del litio con un conseguente aumento dei livelli sierici di litio e del rischio di reazioni tossiche.
L’uso concomitante di digossina e di spironolattone può comportare una riduzione della clearance renale della digossina con aumento dei livelli sierici della stessa e conseguente tossicità digitalica. E’ necessario, pertanto, monitorare la risposta clinica ed i livelli sierici dei pazienti ed adeguare il dosaggio della digossina per evitare alterazioni dei livelli di digitale desiderati.
Spironolattone ed i suoi metaboliti possono interferire con il dosaggio radioimmunologico della digossina.
Aldactazide: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Aldactazide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
ALDACTAZIDE può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono ALDACTAZIDE soffrono di sonnolenza o capogiri la loro capacità di reazione può essere compromessa.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco