Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione (Nelarabina): sicurezza e modo d’azione
Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione (Nelarabina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
La nelarabina è indicata per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) e da linfoma linfoblastico a cellule T (T-LBL) che non hanno risposto o hanno avuto recidive dopo trattamento con almeno due regimi di chemioterapia.
Poichè le popolazioni dei pazienti che si trovano in queste condizioni patologiche sono poco numerose, le informazioni a supporto di tali indicazioni sono basate su dati limitati.
Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della purina, codice ATC: L01B B 07
La nelarabina è un pro-farmaco dell’ara-G, analogo della deossiguanosina. La nelarabina è rapidamente demetilata dalla adenosin deaminasi (ADA) ad ara-G e poi fosforilata intracellularmente dalla deossiguanosina kinasi e dalla deossicitidina kinasi al suo metabolita 5’-monofosfato. Il metabolita monofosfato è successivamente trasformato nella forma attiva 5’-trifosfato, ara-GTP. L’accumulo di ara-GTP nei blasti leucemici consente la incorporazione preferenziale di ara-GTP nell’acido desossiribonucleico (DNA), che porta alla inibizione della sintesi del DNA. Questo comporta la morte cellulare. Altri meccanismi possono contribuire agli effetti citotossici di nelarabina. In vitro, le cellule T sono più sensibili delle cellule B agli effetti citotossici della nelarabina.
Efficacia e dati clinici
Studio negli adulti con T-ALL e T-LBL in recidiva o refrattari
In uno studio in aperto condotto dal Cancer and Leukaemia Group B e dal Southwest Oncology Group, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di nelarabina in 39 adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) o linfoma linfoblastico (T-LBL). Ventotto dei 39 adulti avevano avuto recidive o erano refrattari ad almeno due precedenti regimi di induzione e avevano un’età compresa tra 16 e 65 anni (media 34 anni). Nelarabina è stata somministrata alla dose di 1500 mg/m2 al giorno per via endovenosa, per la durata di due ore, nei giorni 1, 3 e 5 di un ciclo di 21 giorni. Cinque dei
28 pazienti (18 %) [95 % IC: 6 %-37 %] trattati con nelarabina hanno ottenuto una risposta completa (conta dei blasti nel midollo osseo ? 5 %, nessuna altra evidenza di malattia, e pieno recupero della conta ematica periferica). Un totale di 6 pazienti (21 %) [95 % IC: 8 %-41 %] ha ottenuto una risposta completa con o senza recupero ematologico. Il tempo per raggiungere una risposta completa in entrambi i tipi di risposta era compreso tra 2,9 e 11,7 settimane. La durata della risposta (in entrambi i tipi di risposta (n=5) era compreso tra 15 e 195+ settimane. La mediana della sopravvivenza complessiva era di 20,6 settimane [95 % IC: 10,4–36,4]. La sopravvivenza a un anno è stata del 29 % [95 % IC: 12 %-45 %].
Studio clinico pediatrico in pazienti con T-ALL e T-LBL in recidiva o refrattari
In uno studio in aperto, multicentrico condotto dal Childrens Oncology Group, la nelarabina è stata somministrata per via endovenosa, per la durata di 1 ora, per 5 giorni a 151 pazienti di età ? 21 anni, 149 dei quali affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) o da linfoma linfoblastico a cellule T (LBL), refrattari o recidivati. Ottantaquattro (84) pazienti, 39 dei quali avevano ricevuto in precedenza due o più regimi di induzione e 31 dei quali avevano ricevuto in precedenza un regime di induzione, sono stati trattati con 650 mg/m2 al giorno di nelarabina somministrata per via endovenosa, per la durata di 1 ora, giornalmente per 5 giorni consecutivi, ripetuti ogni 21 giorni.
Dei 39 pazienti che avevano ricevuto in precedenza due o più regimi di induzione, 5 (13 %) [95 % IC: 4 %-27 %] hanno ottenuto una risposta completa (conta dei blasti nel midollo osseo ? 5 %, nessuna altra evidenza di malattia, e pieno recupero della conta ematica periferica) e 9 (23 %) [95 % IC: 11 %- 39 %] hanno ottenuto una risposta completa con o senza recupero ematologico completo. La durata della risposta in entrambi i tipi di risposta era compresa tra 4,7 e 36,4 settimane e la mediana della sopravvivenza complessiva è stata di 13,1 settimane [95 % IC: 8,7-17,4] e la sopravvivenza a un anno è stata del 14 % [95 % IC: 3 %-26 %].
Tredici (42 %) dei 31 pazienti trattati in precedenza con un regime di induzione hanno ottenuto una risposta complessiva completa. Nove di questi 31 pazienti non hanno risposto alla induzione precedente (pazienti refrattari). Quattro (44 %) dei nove pazienti refrattari presentavano una risposta completa alla nelarabina.
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione
La nelarabina è un pro-farmaco dell’ara-G, analogo della deossiguanosina. La nelarabina è rapidamente demetilata dalla adenosin deaminasi (ADA) ad ara-G e poi fosforilata intracellularmente dalla deossiguanosina kinasi e dalla deossicitidina kinasi al suo metabolita 5’-monofosfato. Il metabolita monofosfato è successivamente trasformato nella forma attiva 5’-trifosfato, ara-GTP. L’accumulo di ara-GTP nei blasti leucemici consente la incorporazione preferenziale di ara-GTP nell’acido desossiribonucleico (DNA), che porta alla inibizione della sintesi del DNA. Questo comporta la morte cellulare. Altri meccanismi possono contribuire agli effetti citotossici di nelarabina. In vitro, le cellule T sono più sensibili delle cellule B agli effetti citotossici della nelarabina.
In un’analisi trasversale dei dati di quattro studi di Fase I, la farmacocinetica di nelarabina e di ara-G è stata definita in pazienti di età inferiore ai 18 anni e in pazienti adulti con leucemia refrattaria o linfoma.
Assorbimento
Adulti
I valori plasmatici di Cmax di ara-G si presentavano generalmente alla fine dell’infusione di nelarabina ed erano generalmente più alti dei valori di Cmax di nelarabina, indicando una rapida ed estensiva conversione di nelarabina ad ara-G. A seguito dell’infusione di 1.500 mg/m2 di nelarabina nel corso di due ore in pazienti adulti, la media (%CV) della Cmax plasmatica di nelarabina e i valori di AUCinf sono stati di 13,9 µM (81%) e 13,5 µM.h (56 %) rispettivamente. La media della Cmax di ara-G ed i valori di AUCinf nel plasma sono stati 115 µM (16%) e 571 µM.h (30 %), rispettivamente.
La Cmax intracellulare per ara-GTP compariva entro 3 – 25 ore al giorno 1. La media (%CV) della Cmax
intracellulare di ara-GTP e i valori di AUC erano a questa dose 95,6 µM (139 %) e 2214 µM.h
(263 %).
Pazienti pediatrici
A seguito dell’infusione di 400 o 650 mg/m2 di nelarabina per la durata di un’ora in 6 pazienti pediatrici, la media (%CV) della Cmax di nelarabina e dei valori di AUCinf nel plasma, aggiustati ad una dose di 650 mg/m2, era di 45,0 µM (40%) e 38,0 µM.h (39 %), rispettivamente. La media della Cmax di ara-G ed i valori di AUCinf nel plasma sono stati 60.1 µM (17 %) e 212 µM.h (18 %), rispettivamente.
Distribuzione
Sulla base di dati combinati di farmacocinetica di Fase I con dosi di nelarabina da 104 a 2.900 mg/m2, nelarabina ed ara-G sono distribuite nell’organismo in modo estensivo. In modo specifico per nelarabina, la media (%CV) dei valori VSS è stata di 115 l/m2 (159 %) e 89,4 l/m2 (278 %) nei pazienti adulti e pediatrici, rispettivamente. Per ara-G, la media dei valori VSS/F è stata di 44,8 l/m2 (32 %) e 32,1 l/m2 (25 %) nei pazienti adulti e pediatrici, rispettivamente.
In vitro nelarabina e ara-G non sono legate in modo considerevole alle proteine plasmatiche umane (meno del 25 %), e il legame è indipendente dalle concentrazioni di nelarabina o ara-G fino a 600 µM.
Non è stato osservato accumulo di nelarabina o ara-G nel plasma dopo somministrazione di nelarabina sia con lo schema di somministrazione giornaliera, sia nei giorni 1, 3, 5.
Dopo somministrazione di nelarabina, le concentrazioni di ara-GTP intracellulare nei blasti leucemici erano quantificabili per un periodo prolungato. L’ara-GTP intracellulare si accumulava a seguito di somministrazioni ripetute di nelarabina. Nello schema con somministrazione nei giorni 1, 3 e 5, i valori di Cmax e di AUC(0-t) al giorno 3 sono stati circa del 50 % e del 30 %, rispettivamente, maggiori dei valori di Cmax e di AUC(0-t) al giorno 1.
Biotrasformazione
La via principale del metabolismo di nelarabina è la O-demetilazione da parte della adenosina deaminasi per formare ara-G, che viene idrolizzata a guanina. Inoltre, parte della nelarabina è idrolizzata a metilguanina, che a sua volta è O-demetilata a guanina. La guanina è N-deaminata a xantina, che è ulteriormente ossidata ad acido urico.
Eliminazione
Nelarabina e ara-G sono rapidamente eliminate dal plasma con un’emivita di circa 30 minuti e 3 ore, rispettivamente. Questi risultati si sono ottenuti in pazienti con leucemia o linfoma refrattari, a dosi di
1.500 mg/m2 di nelarabina (adulti) o di 650 mg/m2 (pazienti pediatrici).
Dati combinati di farmacocinetica di Fase 1 con dosi di nelarabina da 104 a 2.900 mg/m2 indicano che la media (%CV) dei valori di clearance (Cl) per nelarabina è stata di 138 l/ora/m2 (104 %) e
125 l/ora/m2 (214 %) nei pazienti adulti e pediatrici, rispettivamente, al giorno 1 (n = 65 adulti, n = 21 pazienti pediatrici). La clearance apparente di ara-G (Cl/F) è comparabile tra i due gruppi al giorno 1 [9.5 l/ora/m2 (35 %) nei pazienti adulti e 10.8 l/ora/m2 (36 %) nei pazienti pediatrici].
Nelarabina e ara-G sono parzialmente eliminate dai reni. L’escrezione urinaria media di nelarabina e ara-G è stata, rispettivamente, il 5,3 % e il 23,2 % della dose somministrata, in 28 pazienti adulti durante le 24 ore seguenti l’infusione di nelarabina il giorno 1. La clearance renale era in media
9.0 l/ora/m2 (151 %) per nelarabina e 2.6 l/ora/m2 (83 %) per ara-G in 21 pazienti adulti.
Poichè il periodo di tempo intracellulare dell’ara-GTP è stato prolungato, non si è potuto stimare in modo accurato la sua emivita di eliminazione.
Popolazione pediatrica
Sono disponibili limitati dati di farmacologia clinica nei pazienti al di sotto dei 4 anni di età.
Dati combinati di farmacocinetica di Fase 1 con dosi di nelarabina da 104 a 2.900 mg/m2 indicano che i valori di
clearance (Cl) e di Vss
per nelarabina e ara-G sono comparabili tra i due gruppi. Ulteriori dati relativi alla farmacocinetica di nelarabina e ara-G nella popolazione pediatrica sono forniti in altri sottoparagrafi.
Sesso
Il sesso non ha effetto sulla farmacocinetica di nelarabina o di ara-G. I valori di Cmax e AUC(0-t) di ara- GTP intracellulare allo stesso livello di dose sono stati in media da 2 a 3 volte maggiori nelle donne adulte rispetto agli uomini adulti.
L’effetto della razza sulla farmacocinetica di nelarabina e ara-G non è stato studiato in modo specifico. In una analisi farmacocinetica/farmacodinamica trasversale agli studi, la razza non aveva un apparente effetto sulla farmacocinetica di nelarabina, ara-G o ara-GTP intracellulare.
Compromissione renale
La farmacocinetica di nelarabina e ara-G non è stata studiata in modo specifico nei pazienti con compromissione renale o emodializzati. La nelarabina è escreta in piccole quantità attraverso il rene (dal 5 % al 10 % della dose somministrata). Ara-G è escreta in grandi quantità attraverso il rene (dal 20 % al 30 % della dose somministrata di nelarabina). Gli adulti ed i bambini sono stati suddivisi negli studi clinici in tre gruppi in base alla funzionalità renale: normale, con Clcr maggiore di 80 ml/min (n = 56), compromissione lieve, con Clcr pari a 50-80 ml/min (n = 12) e compromissione moderata, con Clcr
inferiore a 50 ml/min (n = 2). La
clearance
apparente (Cl/F) media di ara-G era inferiore di circa il
7 % nei pazienti con compromissione renale lieve rispetto ai pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati per fornire una raccomandazione per il dosaggio nei pazienti con Clcr inferiore a 50 ml/min.
Anziani
L’età non ha effetto sulla farmacocinetica di nelarabina o di ara-G. La riduzione della funzionalità renale, che è più comune nell’anziano, può ridurre la clearance di ara-G (vedere paragrafo 4.2).
Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma osservate nell’animale a livelli di esposizione simili a quelli della clinica, e con una possibile rilevanza per l’impiego clinico, sono state le seguenti: nelarabina ha causato modifiche istopatologiche del sistema nervoso centrale (materia bianca, vacuolizzazione e modifiche degenerative nell’encefalo, nel cervelletto e nel midollo spinale) di scimmie dopo trattamento giornaliero con nelarabina per 23 giorni, a livelli di esposizione inferiori a quelli terapeutici nell’uomo. Nelarabina ha mostrato citotossicità per i monociti ed i macrofagi in vitro.
Cancerogenesi
Non sono stati condotti test di cancerogenesi di nelarabina. Mutagenesi
La nelarabina è risultata mutagena per le cellule di linfoma di topo L5178Y/TK, con e senza attivazione metabolica.
Tossicità riproduttiva
In confronto ai controlli, la nelarabina ha causato nel coniglio un aumento nell’incidenza di malformazioni fetali, anomalie e variazioni, quando è stata somministrata, durante il periodo dell’organogenesi, a dosi mg/m2 pari a circa il 24 % della dose nell’uomo adulto. E’ stata osservata palatoschisi nel coniglio somministrando una dose di circa 2 volte la dose nell’uomo adulto, assenza dei pollici nel coniglio somministrando una dose pari a circa il 79 % della dose nell’uomo adulto, mentre sono stati osservati a tutte le dosi assenza della colecisti, lobi polmonari accessori, sternebre fuse o sovrannumerarie e ritardo nell’ossificazione. Nel coniglio l’incremento del peso corporeo materno e il peso corporeo fetale risultavano ridotti somministrando una dose di circa 2 volte la dose nell’uomo adulto.
Fertilità
Non sono stati condotti studi nell’animale per stabilire gli effetti di nelarabina sulla fertilità. Tuttavia, nessun effetto indesiderato è stato osservato nei testicoli o nelle ovaie di scimmie somministrando nelarabina per via endovenosa, per 30 giorni consecutivi, a dosi fino a circa il 32 % della dose per mg/m2 nell’uomo adulto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione
Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione: interazioni
Non è raccomandata la somministrazione concomitante di nelarabina in associazione con inibitori della adenosina deaminasi quale la pentostatina. La somministrazione concomitante può ridurre l’efficacia della nelarabina e/o modificare il profilo degli eventi avversi di entrambi i principi attivi.
Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Atriance compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
I pazienti trattati con nelarabina sono potenzialmente a rischio di sonnolenza durante il trattamento e per diversi giorni dopo il trattamento. I pazienti devono essere avvertiti che la sonnolenza può influire sull’esecuzione di attività che richiedono abilità, come guidare veicoli.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco