Azoleprin compresse rivestite con film (Azatioprina): sicurezza e modo d’azione
Azoleprin compresse rivestite con film (Azatioprina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film è indicato nei regimi immunosoppressivi come aggiunta ai farmaci immunosoppressori che costituiscono il trattamento base (immunosoppressione di base).
Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film è indicato in combinazione con altri immunosoppressori per la profilassi del rigetto di trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas.
Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film viene usato come antimetabolita immunosoppressore da solo o, più comunemente, in combinazione con altri farmaci (di solito corticosteroidi) e/o procedure che influenzano la risposta immunitaria. L’effetto terapeutico può comparire anche dopo settimane o mesi e può includere un risparmio di steroidi, riducendo in tal modo la tossicità associata al dosaggio elevato e all’uso prolungato dei corticosteroidi.
Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film è indicato, da solo o in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure, nei casi gravi delle seguenti malattie, nei pazienti che non tollerano gli steroidi o che ne sono dipendenti e in cui la risposta terapeutica è inadeguata, nonostante il trattamento con alte dosi di steroidi:
artrite reumatoide grave in fase attiva che non può essere controllata da farmaci meno tossici (DMARDS, Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs, farmaci antireumatici modificanti la malattia).
Malattia infiammatoria intestinale di entità moderata o grave (malattia di Crohn o colite ulcerosa).
Lupus eritematoso sistemico.
Dermatomiosite o polimiosite.
Epatite cronica attiva autoimmune.
Poliarterite nodosa.
Anemia emolitica autoimmune.
Porpora trombocitopenica idiopatica refrattaria cronica.
Azoleprin compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Azoleprin compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Azoleprin compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Altri immunosoppressori Codice ATC: L04AX01
L’azatioprina è un derivato imidazolico della 6-mercaptopurina (6-MP). In vivo viene rapidamente scissa in 6-MP e 1-metil-4-nitro-5-tioimidazolo.
La 6-MP attraversa facilmente le membrane cellulari e all’interno delle cellule viene convertita in numerosi analoghi solforati della purina, tra cui il principale nucleotide attivo, l’acido tioinosinico. Il tasso di conversione varia da soggetto a soggetto. I nucleotidi non attraversano la membrana cellulare e pertanto non vanno in circolo nei liquidi corporei. A prescindere dalla somministrazione diretta o dalla derivazione da azatioprina in vivo, la 6-MP viene eliminata soprattutto come metabolita inattivo ossidato, ovvero l’acido tiourico. Questa ossidazione è prodotta dalla xantina ossidasi, un enzima inibito da allopurinolo. L’attività della parte metilnitroimidazolica della molecola non è stata ancora chiaramente definita, tuttavia in vari sistemi essa sembra modificare l’attività di azatioprina, rispetto a quella della 6-MP. La determinazione delle concentrazioni plasmatiche di azatioprina o della 6-MP non ha alcun valore prognostico per quanto concerne l’efficacia o la tossicità di questi composti.
Azatioprina ha un effetto sia sulla reazione immunologica sia sulla crescita tumorale. Il suo ruolo principale è stato quello di agente che sopprime la risposta immunitaria. L’esatto meccanismo con cui si ottiene tale effetto non è noto. Sono stati suggeriti, tuttavia, i seguenti meccanismi di azione:
L’azione come antimetabolita purinico della 6-MP liberata.
Il possibile blocco per alchilazione dei gruppi –SH.
L’inibizione di numerose vie nella biosintesi degli acidi nucleici e quindi l’impedimento della proliferazione e dell’attività delle cellule immunocompetenti (linfociti B e T).
Il danno dell’acido desossiribonucleico (DNA) attraverso l’incorporazione di tio-analoghi della purina.
Azoleprin compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Azoleprin compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Azoleprin compresse rivestite con film
Dopo somministrazione orale, azatioprina è bene assorbita. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione di una dose.
Azatioprina si distribuisce rapidamente in tutto il corpo. L’emivita plasmatica è di 3-5 ore. Soltanto il 30% del medicinale si lega alle proteine plasmatiche, mentre il 12, 5% penetra nel liquor.
Azatioprina viene estesamente metabolizzata in acido 6-tioinosinico e metil-mercaptopurina ribonucleotide, che sono in parte responsabili dell’effetto del medicinale.
L’effetto in vivo è complicato dall’azione del metil-nitroimidazolo, anch’esso riscontrato.
Fino al 50% di una dose viene escreto nelle urine durante le prime 24 ore dopo la somministrazione, per il 10% circa come sostanza immodificata. Solo il 12,6% della dose viene escreto in 48 ore con le feci. Non vi sono segni di circolazione enteroepatica.
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale può essere necessario ridurre il dosaggio, probabilmente quale risultato della diminuita eliminazione dei metaboliti attivi di azatioprina.
Il metabolismo dell’azatioprina è alterato anche nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. La conversione nella forma attiva è ridotta e in particolare è diminuita la degradazione a metaboliti eliminabili (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.4).
La mercaptopurina, un metabolita di azatioprina, è stata identificata nel colostro e nel latte di donne trattate con azatioprina.
Azoleprin compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Azoleprin compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Azoleprin compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Azoleprin compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Teratogenicità o letalità embrionale sono state osservate in numerose specie animali, con vari gradi di sensibilità. Nei conigli una dose di 5-15 mg/kg di peso corporeo/die somministrata ai giorni 6-14 della gravidanza ha prodotto anomalie scheletriche e nei topi e nei ratti dosi di 1-2 mg/kg di peso corporeo/die somministrate ai giorni 3-12 della gravidanza sono risultate letali per gli embrioni.
Azatioprina è risultata mutagena in numerosi test di genotossicità in vitro e in vivo.
In studi a lungo termine sulla carcinoogenicità di azatioprina nei topi e nei ratti è stata osservata un’aumentata incidenza di linfosarcomi (topi) e tumori epiteliali e carcinomi (ratti) per dosaggi corrispondenti fino al doppio di quelle terapeutiche umane.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Azoleprin compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Azoleprin compresse rivestite con film
Azoleprin compresse rivestite con film: interazioni
Allopurinolo, ossipurinolo e tiopurinolo hanno un effetto inibitore sul metabolismo di azatioprina attraverso il blocco dell’enzima xantina-ossidasi. Se contemporaneamente ad azatioprina vengono somministrati allopurinolo, ossipurinolo e/o tiopurinolo, la dose di azatioprina deve essere ridotta a un quarto di quella originaria (vedere ìl paragrafo 4.2).
Esiste la prova clinica che azatioprina antagonizza l’effetto dei miorilassanti non- depolarizzanti quali curaro, d-tubocurarina e pancuronio. Dati sperimentali confermano che azatioprina fa regredire il blocco neuromuscolare indotto da d-tubocurarina e dimostrano che potenzia quello indotto da succinilcolina. Occorre raccomandare ai pazienti di informare l’anestesista del loro trattamento con Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film prima di eventuali interventi chirurgici.
Se azatioprina viene combinata con altri immunosoppressori, come ciclosporina e tacrolimus, si deve tenere conto del maggior rischio di un’eccessiva immunosoppressione.
Sono state osservate interazioni tra azatioprina e infliximab nel trattamento della malattia di Crohn.
I pazienti in trattamento con azatioprina hanno presentato, nelle prime settimane dopo l’infusione di infliximab, aumenti transitori delle concentrazioni di 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, un metabolita attivo di azatioprina) e riduzioni del numero medio dei leucociti, che sono tornati ai livelli precedenti dopo 3 mesi.
Se azatioprina viene somministrata contemporaneamente a derivati aminosalicilici come olsalazina, mesalazina e sulfasalazina, vi è il rischio di un aumento dell’ effetto mielosoppressivo, quale risultato dell’inibizione del suo metabolismo epatico (vedere ìl paragrafo 4.4).
In caso di somministrazione concomitante con azatioprina, è stata rilevata un’inibizione dell’effetto anticoagulante di warfarin e di fenprocumone; pertanto in tal caso è necessario un attento monitoraggio della coagulazione.
La co-somministrazione di azatioprina e ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametoxazolo, cimetidina o indometacina aumenta il rischio di mielosoppressione (vedere ìl paragrafo 4.4).
Il trattamento concomitante di azatioprina e agenti con proprietà mielosoppressive/citotossiche può aumentare gli effetti mielotossici. Questo si applica anche al caso in cui il trattamento con azatioprina viene iniziato solo poco dopo il completamento di terapie mielosoppressive (vedere ìl paragrafo 4.4).
È stato dimostrato che furosemide riduce il metabolismo di azatioprina in vitro da parte del tessuto epatico umano. La rilevanza clinica di questo dato, tuttavia, non è nota.
L’attività immunosoppressiva di azatioprina può provocare una risposta atipica e forse pericolosa ai vaccini vivi e pertanto, per ragioni teoriche, la somministrazione di tali vaccini a pazienti trattati con azatioprina è controindicata (vedere ìl paragrafo 4.3).
Una ridotta risposta ai vaccini uccisi è probabile e una tale risposta al vaccino dell’epatite B è stata osservata tra pazienti trattati con una combinazione di azatioprina e corticosteroidi.
Un piccolo studio clinico ha indicato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non influenzano negativamente la risposta al vaccino pneumococcico polivalente, come determinato in base alla concentrazione media dell’anticorpo specifico anti-capsulare (vedere ìl paragrafo 4.4).
Azoleprin compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Azoleprin compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
A causa della possibilità di reazioni avverse al farmaco, come capogiri, e delle diverse reazioni a livello individuale, la capacità di guidare attivamente nel traffico o di utilizzare macchinari può essere compromessa dalla terapia con azatioprina. Questo deve essere considerato soprattutto in caso di assunzione concomitante di alcol.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco