Benlista 120 mg (Belimumab): sicurezza e modo d’azione
Benlista 120 mg (Belimumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Benlysta è indicato come terapia aggiuntiva nei pazienti di età pari o superiore ai 5 anni con lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, con un alto grado di attività della malattia (ad esempio anti-dsDNA positivi e basso complemento) nonostante la terapia standard (vedere paragrafo 5.1).
Benlista 120 mg: come funziona?
Ma come funziona Benlista 120 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Benlista 120 mg
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA26 Meccanismo d’azione
Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1? specifico per la proteina solubile umana che stimola i linfociti B (BLyS, chiamato anche BAFF e TNFSF13B). Belimumab blocca il legame del BLyS solubile, un fattore di sopravvivenza della cellula B, con i suoi recettori sulle cellule B. Belimumab non lega le cellule B direttamente, ma con il legame BLyS, belimumab inibisce la sopravvivenza delle cellule B, incluse le cellule B autoreattive, e riduce la differenziazione delle cellule B a plasmacellule producenti immunoglobuline.
I livelli di BLyS sono elevati nei pazienti affetti da LES e altre malattie autoimmuni. Vi è una associazione tra i livelli plasmatici di BLyS e l’attività della malattia LES. Il contributo relativo dei livelli di BLyS alla patofisiologia del LES non è del tutto compreso.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici sono state osservate modifiche nei biomarcatori con Benlysta somministrato per via endovenosa. Nei pazienti adulti con ipergammaglobulinemia, è stata osservata la normalizzazione dei livelli di IgG alla Settimana 52 nel 49% e nel 20% dei pazienti che ricevevano Benlysta e placebo, rispettivamente.
Alla Settimana 52, nei pazienti con anticorpi anti-dsDNA positivi, il 16% dei pazienti trattati con Benlysta si trasformava in anti-dsDNA negativi in confronto al 7% dei pazienti che ricevevano placebo.
Nei pazienti con bassi livelli di complemento, è stata osservata la normalizzazione del C3 e del C4 alla Settimana 52 rispettivamente nel 38% e nel 44% dei pazienti che ricevevano Benlysta e nel 17% e 18% dei pazienti che ricevevano placebo.
Degli anticorpi anti-fosfolipidi, è stato misurato solo l’anticorpo anti-cardiolipina. Per l’anticorpo IgA anti- cardiolipina è stata osservata una riduzione del 37% alla Settimana 52 (p=0,0003), per l’anticorpo IgG anti- cardiolipina è stata osservata una riduzione del 26% alla Settimana 52 (p=0,0324) e per l’anticorpo IgM anti- cardiolipina è stata osservata una riduzione del 25% (p=NS, 0,46).
Le modifiche delle cellule B (includendo cellule B naïve, di memoria, attivate e plasmacellule) e dei livelli di IgG che si sono manifestate nel corso del trattamento con belimumab per via endovenosa sono state monitorate in uno studio non controllato di estensione a lungo termine. Dopo 7 anni e mezzo di trattamento (incluso lo studio originario di 72 settimane), è stata osservata una riduzione sostanziale e prolungata in vari sottogruppi di cellule B, che ha portato ad una riduzione mediana dell’87% delle cellule B naïve, del 67% delle cellule B di memoria, del 99% delle cellule B attivate ed una riduzione mediana del 92% delle plasmacellule. Dopo circa 7 anni è stata osservata una riduzione mediana del 28% dei livelli di IgG, con l’1,6% dei soggetti che presentava una riduzione dei livelli di IgG al di sotto di 400 mg/dl. Nel corso dello studio, l’incidenza riportata degli effetti indesiderati è generalmente rimasta stabile o è diminuita.
In uno studio in pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 17 anni), la risposta farmacodinamica è stata coerente con i dati negli adulti.
Immunogenicità
Nei campioni raccolti, il test di sensibilità per la neutralizzazione degli anticorpi e degli anticorpi non-specifici anti-farmaco (ADA) è limitato dalla presenza del farmaco attivo. Pertanto nella popolazione studiata, non è nota la reale presenza di neutralizzazione degli anticorpi e degli anticorpi non-specifici anti-farmaco.
Nei due studi di Fase III negli adulti, 4 dei 563 pazienti (0,7 %) del gruppo trattato con 10 mg/kg e 27 su 559 pazienti (4,8 %) del gruppo trattato con 1 mg/kg sono risultati positivi al test per la presenza persistente degli anticorpi anti-belimumab. Tra i soggetti positivo-persistenti negli studi di Fase III, 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) e 1/4 (25 %) dei soggetti trattati con placebo, dei gruppi trattati con 1 mg/kg e con 10 mg/kg, rispettivamente, hanno presentato reazioni da infusione nel giorno della somministrazione; queste reazioni da infusione sono state tutte non gravi e di intensità da lieve a moderata. Pochi pazienti con ADA hanno riferito effetti indesiderati gravi/severi. Le percentuali di reazioni da infusione tra i soggetti positivo-persistenti erano paragonabili alle percentuali dei pazienti ADA negativi: 75/552 (14 %), 78/523 (15 %), e 83/559 (15 %) nel gruppo placebo, nei gruppi 1 mg/kg e 10 mg/kg, rispettivamente.
In uno studio in pazienti pediatrici dai 6 ai 17 anni (n=53), nessuno dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti- belimumab.
Efficacia clinica e sicurezza
Infusione endovenosa negli adulti
L’efficacia di Benlysta somministrato per via endovenosa è stata valutata in 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su 1.684 pazienti con una diagnosi clinica di LES in base ai criteri di classificazione dell’American College of Rheumatology (ACR). I pazienti avevano LES come malattia attiva, definita come punteggio SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ?6 e come risultati positivi allo screening del test anticorpo anti-nucleo (ANA) (titolo ANA ?1:80 e/o anti- dsDNA positivi [?30 unità/ml]). I pazienti erano in un regime stabile di trattamento del LES, che consisteva in (da soli o in associazione): corticosteroidi, anti-malarici, FANS o altri immunosoppressivi. I due studi avevano un disegno simile, ad eccezione del fatto che BLISS-76 era uno studio di 76 settimane e che BLISS- 52 era uno studio di 52 settimane. In entrambi gli studi l’endpoint primario di efficacia è stato valutato a 52 settimane.
Sono stati esclusi pazienti che avevano nefrite lupica attiva severa e pazienti che avevano lupus attivo severo del sistema nervoso centrale (SNC).
BLISS-76 è stato condotto principalmente nel Nord America e in Europa Occidentale. I medicinali di base includevano corticosteroidi (76%; il 46% >7,5 mg/die), immunosoppressori (56%), e anti-malarici (63%).
BLISS-52 è stato condotto in Sud America, in Europa Orientale, in Asia, e in Australia. I medicinali di base includevano corticosteroidi (96%; il 69% >7,5 mg/die), immunosoppressori (42 %), e anti-malarici (67%).
Al basale, il 52% dei pazienti aveva una attività della malattia elevata (punteggio SELENA SLEDAI ?10), il 59% dei pazienti presentava un interessamento del sistema mucocutaneo, il 60% di quello muscoloscheletrico, il 16% ematologico, l’11% renale e il 9% vascolare (BILAG A o B al basale).
L’endpoint primario di efficacia è stato un endpoint composito (SLE Responder Index) che ha definito come risposta il soddisfacimento dei seguenti criteri alla Settimana 52 rispetto al basale:
riduzione ?4 punti nel punteggio SELENA-SLEDAI, e
nessun nuovo punteggio nel sistema A del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) o 2 nuovi punteggi BILAG B, e
nessun peggioramento (aumento <0,30 punti) nel punteggio del Physician’s Global Assessment (PGA)
Il SLE Responder Index misura il miglioramento dell’attività della patologia LES, senza peggioramento in ciascun sistema e organo, o della condizione complessiva del paziente.
Tabella 1: Percentuale di risposta alla settimana 52
| Risposta | BLISS-76 | BLISS-52 |
BLISS-76 e BLISS-52 Aggregati |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Placebo* (n=275) |
Benlysta 10 mg/kg* (n=273) |
Placebo* (n=287) |
Benlysta 10 mg/kg* (n=290) |
Placebo* (n=562) |
Benlysta 10 mg/kg* (n=563) | |
| SLE responder | 33,8% | 43,2% | 43,6% | 57,6% | 38,8% | 50,6% |
| index | (p=0,021) | (p=0,0006) | (p<0,0001) | |||
| Differenza | ||||||
| osservata vs | 9,4% | 14,0% | 11,8% | |||
| placebo | ||||||
| Odds ratio | ||||||
| (95% IC) vs | 1,52 | 1,83 (1,30; | 1,68 | |||
| placebo | (1,07; 2,15) | 2,59) | (1,32; 2,15) | |||
| Componenti del SLE responder index | ||||||
| Percentuale | 35,6% | 46,9% | 46,0% | 58,3% | 40,9% | 52,8% |
| dei pazienti | (p=0,006) | (p=0,0024) | (p<0,0001) | |||
| con riduzione | ||||||
| SELENA- | ||||||
| SLEDAI ?4 | ||||||
| Percentuale | 65,1% | 69,2% | 73,2% | 81,4% | 69,2% | 75,5% |
| dei pazienti | (p=0,32) | (p=0,018) | (p=0,019) | |||
| con nessun | ||||||
| peggioramento | ||||||
| con indice | ||||||
| BILAG | ||||||
| Percentuale | 62,9% | 69,2% | 69,3% | 79,7% | 66,2% | 74,6% |
| dei pazienti | (p=0,13) | (p=0,0048) | (p=0,0017) | |||
| con nessun | ||||||
| peggioramento | ||||||
| con PGA | ||||||
* Tutti i pazienti ricevevano terapia standard.
In un’analisi aggregata dei due studi, la percentuale dei pazienti che ricevevano >7,5 mg/die di prednisone (o equivalente) al basale, nei quali la dose media di corticosteroide è stata ridotta di almeno il 25% alla dose
equivalente a ?7,5 mg/die di prednisone durante la Settimana 40 fino alla 52, è stata del 17,9% nel gruppo che riceveva Benlysta e del 12,3% nel gruppo che riceveva placebo (p=0,0451).
Le riacutizzazioni (flares) nel LES sono state definite in base al SELENA SLEDAI SLE Flare Index modificato. La mediana del tempo alla prima riacutizzazione è stata ritardata nel gruppo aggregato che riceveva Benlysta in confronto al gruppo che riceveva placebo (110 vs 84 giorni, hazard ratio=0,84, p=0,012). Riacutizzazioni severe sono state osservate nel 15,6% del gruppo Benlysta in confronto al 23,7 % del gruppo placebo nel corso delle 52 settimane di osservazione (differenza osservata tra i trattamenti
= – 8,1 %; hazard ratio=0,64, p=0,0011).
Benlysta ha dimostrato un miglioramento dell’affaticamento in confronto al placebo, misurato in un’analisi aggregata con la scala FACIT-Fatigue. La media della modifica del punteggio alla Settimana 52 dal basale è stata significativamente più elevata con Benlysta in confronto con placebo (4,70 vs 2,46; p=0,0006).
Le analisi univariate e multivariate dell’endpoint primario in sotto-gruppi pre-definiti hanno dimostrato che il maggiore beneficio è stato osservato nei pazienti con più elevata attività della malattia, inclusi i pazienti con un punteggio SELENA SLEDAI ? 10, i pazienti che richiedevano steroidi per controllare la loro malattia ed i pazienti con bassi livelli di complemento.
L’analisi post-hoc ha identificato sottogruppi con risposta elevata, quali i pazienti con basso complemento e anti-dsDNA positivi al basale, vedere Tabella 2 per i risultati di questo esempio di gruppo ad alta attività di malattia. Di questi pazienti, il 64,5 % aveva un punteggio SELENA SLEDAI ? 10 al basale.
Tabella 2: Pazienti con basso complemento e anti-dsDNA positivi al basale
| Sottogruppo | Anti-dsDNA positivi E basso complemento | |
|---|---|---|
| Dati aggregati BLISS-76 e BLISS-52 |
Placebo (n=287) |
Benlysta
10 mg/kg (n=305) |
| Percentuale di risposta SRI alla settimana 52 (%) | 31,7 | 51,5 (p<0,0001) |
| Differenza osservata trattamento vs placebo (%) | 19,8 | |
| Percentuale di risposta SRI (escluse modifiche | 28,9 | 46,2 (p<0,0001) |
| complemento e anti-dsDNA) alla settimana 52 (%) | ||
| Differenza osservata trattamento vs placebo (%) | 17,3 | |
| Riacutizzazioni severe nelle 52 settimane | ||
| Pazienti che hanno presentato riacutizzazione | 29,6 | 19,0 |
| severa (%) | ||
| 10,6 | ||
| Differenza osservata trattamento vs placebo (%) | ||
| Tempo per una riacutizzazione severa [Hazard | 0,61 (0,44; 0,85) | |
| ratio (95% IC)] | (p=0,0038) | |
| Riduzione del prednisone ?25% dal basale a | (n=173) | (n=195) |
| ?7,5 mg/die durante la settimana 40 fino alla 52* | 12,1 | 18,5 (p=0,0964) |
| (%) | ||
| Differenza osservata trattamento vs placebo (%) | 6,3 | |
| Miglioramento del punteggio FACIT-fatigue dal | 1,99 | 4,21 (p=0,0048) |
| basale alla settimana 52 (media) | ||
| Differenza osservata trattamento vs placebo | 2,21 | |
| (differenza media) | ||
| Solo studio BLISS-76 | Placebo (n=131) | Benlysta 10 mg/kg (n=134) |
| Percentuale di risposta SRI alla Settimana 76 (%) | 27,5 | 39,6 (p=0,0160) |
| Differenza osservata trattamento vs placebo (%) | 12,1 | |
* Tra i pazienti con dose di prednisone al basale >7,5 mg/die Età e razza
Età
Non sono state osservate differenze nell’efficacia o nella sicurezza nei pazienti di età ?65 anni che hanno ricevuto Benlysta per via endovenosa o sottocutanea rispetto alla popolazione complessiva negli studi controllati con placebo; tuttavia, il numero di pazienti di età ?65 anni (62 pazienti per l’efficacia e 219 per la sicurezza) non è sufficiente per determinare se essi rispondano in maniera differente rispetto ai pazienti più giovani.
Pazienti neri
Benlysta è stato somministrato per via endovenosa a pazienti neri in uno studio (EMBRACE) di fase III/IV di 52 settimane, randomizzato (2:1), in doppio cieco, controllato verso placebo. L’efficacia è stata valutata in 448 pazienti. La percentuale di pazienti neri che hanno ottenuto una risposta SRI-S2K era maggiore nei
pazienti che ricevevano Benlysta, ma la differenza rispetto al placebo non era statisticamente significativa. Tuttavia, coerentemente con i risultati da altri studi, nei pazienti neri con alta attività di malattia (basso complemento e auto-dsDNA positivi al basale, N=141) la risposta SRI-S2K era 45,1% per Benlysta 10 mg/kg rispetto a 24,0% per il placebo (odds ratio 3,00; 95% CI: 1,35; 6,68).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Benlysta è stata valutata in uno studio (PLUTO) randomizzato, di 52 settimane, in doppio-cieco, controllato verso placebo in 93 pazienti pediatrici con diagnosi clinica di LES secondo i criteri di classificazione ACR. I pazienti avevano attività di malattia LES, definita come un punteggio SELENA-SLEDAI ?6 e posititivà allo screening per gli autoanticorpi, come descritto nelle sperimentazioni negli adulti. I pazienti erano in un regime stabile di trattamento del LES (standard of care) e avevano criteri di inclusione simili rispetto agli studi negli adulti. I pazienti che avevano nefrite lupica attiva severa, lupus attivo severo del SNC, immunodeficienza primaria, deficit di IgA o infezioni acute o croniche che richiedevano trattamento sono stati esclusi dallo studio. Questo studio è stato condotto in US, Sudamerica, Europa e Asia. L’età mediana dei pazienti era di 15 anni (intervallo da 6 a 17 anni). Nel gruppo 5-11 anni (n=13) il punteggio SELENA-SLEDAI variava da 4 a 13 e nel gruppo 12-17 anni (n=79) il punteggio SELENA-SLEDAI variava da 4 a 20. La maggioranza (94,6%) dei pazienti erano di sesso femminile. Lo studio non è stato disegnato con la potenza necessaria per effettuare delle analisi statistiche, tutti i dati presentati sono solo descrittivi.
L’endopoint primario di efficacia è stato lo SLE Responder Index (SRI) alla settimana 52 come descritto negli studi per la somministrazione endovenosa negli adulti. C’è stata una percentuale maggiore di pazienti pediatrici che hanno ottenuto una risposta SRI nei pazienti che ricevevano Benlysta rispetto al placebo. Le risposte per i componenti singoli dell’endpoint sono state coerenti con quella del SRI (Tabella 3).
Tabella 3 – Tasso di risposta pediatrica alla settimana 52
| Risposta | Placebo (n=40) | Benlysta 10 mg/kg (n=53) |
|---|---|---|
| SLE Responder Index (%) | 43,6 | 52,8 |
| (17/39) | (28/53) | |
| Odds ratio (95% CI) vs placebo | 1,49 (0,64; 3,46) | |
| Componenti del SLE Responder Index | ||
| Percentuale di pazienti con riduzione SELENA-SLEDAI ?4 (%) | 43,6 (17/39) | 54,7 (29/53) |
| Odds ratio (95% CI) vs placebo | 1,62 (0,69; 3,78) | |
| Percentuale di pazienti con nessun peggioramento dell’indice | 61,5 | 73,6 |
| BILAG (%) | (24/39) | (39/53) |
| Odds ratio (95% CI) vs placebo | 1,96 (0,77; 4,97) | |
| Percentuale di pazienti con nessun peggioramento PGA (%) | 66,7 | 75,5 |
| (26/39) | (40/53) | |
| Odds ratio (95% CI) vs placebo | ||
| 1,70 (0,66; 4,39) | ||
Tra i pazienti che hanno manifestato una riacutizzazione severa, il giorno mediano dello studio della prima riacutizzazione severa era il giorno 159,5 nel gruppo Benlysta e il giorno 82 nel gruppo placebo. Sono state osservate riacutizzazioni severe nel 22,6% del gruppo Benlysta rispetto al 42,5% del gruppo placebo nel
corso delle 52 settimane di osservazione (differenza di trattamento osservata = 19,9%; hazard ratio= 0,38; 95% CI: 0,18; 0,82). Questo era coerente con i risultati delle sperimentazioni cliniche per via endovenosa negli adulti.
Impiegando il criterio di valutazione della risposta del LES giovanile del Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), una percentuale maggiore di pazienti pediatrici che ricevevano Benlysta ha mostrato miglioramento in confronto al gruppo placebo (tabella 4).
Tabella 4 –tasso di risposta PRINTO/ACR alla settimana 52
| Percentuale di pazienti con almeno il 50% di miglioramento in 2 qualsiasi dei 5 componenti* e non più di uno dei rimanenti con peggioramento superiore al 30% | Percentuale di pazienti con almeno il 30% di miglioramento in 3 dei 5 componenti* e non più di uno dei rimanenti con peggioramento superiore al 30% | |||
|---|---|---|---|---|
|
Placebo n=40 |
Benlysta 10 mg/kg n=53 |
Placebo n=40 |
Benlysta 10 mg/kg n=53 | |
| Risposta, n (%) | 14/40 | 32/53 | 11/40 | 28/53 |
| (35,0) | (60,4) | (27,5) | (52,8) | |
| Differenza osservata vs Placebo | 25,38 | 25,33 | ||
| Odds ratio (95% CI) vs Placebo | 2.74 | 2.92 | ||
| (1,15; 6,54) | (1,19; 7,17) | |||
*I cinque componenti PRINTO/ACR erano cambiamenti percentuali alla settimana 52 in: Parent’s Global Assessment (Parent GA), PGA, punteggio SELENA SLEDAI, proteinuria nelle 24 ore e punteggio del dominio di funzionamento fisico del Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale (PedsQL GC).
Benlista 120 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Benlista 120 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Benlista 120 mg
I parametri farmacocinetici per la somministrazione endovenosa citati di seguito sono basati sulle stime di parametri di popolazione da 563 pazienti che ricevevano 10 mg/kg di Benlysta nei due studi di Fase III.
Assorbimento
Benlysta è somministrato per infusione endovenosa. Le concentrazioni sieriche massime di belimumab sono state generalmente osservate alla fine dell’infusione, o subito dopo. La concentrazione sierica massima è stata di 313 µg/ml (range: 173-573 µg/ml) basata sul profilo concentrazione-tempo utilizzando i valori dei parametri tipici del modello di farmacocinetica di popolazione.
Distribuzione
Belimumab si è distribuito nei tessuti con un volume complessivo di distribuzione allo stato stazionario di circa 5 litri.
Biotrasformazione
Belimumab è una proteina per la quale la via metabolica attesa è la degradazione a piccoli peptidi e singoli aminoacidi per mezzo di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.
Eliminazione
Le concentrazioni sieriche di belimumab si riducono in modo bi-esponenziale, con una emivita di distribuzione di 1,75 giorni e una emivita terminale di 19,4 giorni. La clearance sistemica è stata di 215 ml/die (range: 69-622 ml/die).
Popolazioni speciali di pazienti
Popolazione pediatrica: i parametri farmacocinetici sono basati su stime dei parametri individuali da un’analisi farmacocinetica di popolazione di 53 pazienti da uno studio in pazienti pediatrici. Dopo somministrazione endovenosa di 10 mg / kg ai giorni 0, 14 e 28 e successivamente a intervalli di 4 settimane, le esposizioni di belimumab erano simili tra soggetti con LES pediatrici e adulti. I valori allo stato stazionario della media geometrica di Cmax, Cmin e AUC erano 305 ?g/mL, 42 ?g/mL e 2569 day??g/mL, nel gruppo di età 5-11, e 317 ?g/mL, 52 ?g/mL e 3126 day??g/mL nel gruppo di età 12-17 anni (n=43).
Anziani: Benlysta è stato studiato in un numero limitato di pazienti anziani. Nell’ambito della popolazione complessiva dello studio per via endovenosa nel LES, l’età non ha influenzato l’esposizione a belimumab nell’analisi della farmacocinetica di popolazione. Tuttavia, considerato il piccolo numero di soggetti di età
?65 anni, un effetto dell’età non può essere escluso in modo definitivo.
Compromissione renale: non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di belimumab. Durante lo sviluppo clinico, Benlysta è stato studiato in pazienti con LES e compromissione renale (261 soggetti con compromissione renale moderata, clearance della creatinina ?30 e <60 ml/min; 14 soggetti con compromissione renale severa, clearance della creatinina ?15 e <30 ml/min). La riduzione della clearance sistemica, stimata per mezzo di un modello di farmacocinetica di popolazione per pazienti nei valori di mezzo delle categorie di compromissione renale, relativa a pazienti con clearance della creatinina mediana nella popolazione di farmacocinetica (79,9 ml/min) è stata dell’1,4 % per la compromissione renale lieve (75 ml/min), dell’11,7 % per la moderata (45 ml/min) e del 24,0 % per la severa (22,5 ml/min).
Sebbene la proteinuria (?2 g/die) abbia aumentato la clearance di belimumab e le riduzioni della clearance della creatinina abbiano ridotto la clearance di belimumab, questi effetti sono stati entro il range di variabilità atteso. Pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale.
Compromissione epatica: non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di belimumab. Le molecole IgG1 come belimumab sono catabolizzate per mezzo di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti, che non sono limitati al tessuto epatico ed è improbabile che modifiche della funzione epatica abbiano qualsiasi effetto sulla eliminazione di belimumab.
Peso corporeo/Indice di Massa Corporea (IMC)
Dosi normalizzate per il peso di belimumab portano ad una ridotta esposizione per i soggetti sottopeso (IMC
<18,5) e ad una aumentata esposizione per i soggetti obesi (IMC ?30). Modifiche dell’esposizione
IMC-dipendenti non hanno portato a corrispondenti modifiche dell’efficacia. L’aumento dell’esposizione per i soggetti obesi che ricevevano 10 mg/kg di belimumab non ha portato ad un aumento complessivo delle percentuali di effetti indesiderati o degli effetti indesiderati gravi in confronto con i soggetti obesi che ricevevano placebo. Tuttavia, nei pazienti obesi sono state osservate percentuali più elevate di nausea, vomito e diarrea. Nessuno di questi eventi gastrointestinali nei pazienti obesi è stato grave.
Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i soggetti sottopeso od obesi. Transizione dalla somministrazione endovenosa alla somministrazione sottocutanea
I pazienti LES che passano da 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane a 200 mg per via sottocutanea settimanalmente adottando un intervallo di transizione da 1 a 4 settimane hanno avuto alla prima dose sottocutanea delle concentrazioni plasmatiche pre-somministrazione vicine alla concentrazione allo stato stazionario finale per via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). In base a simulazioni con parametri PK di
popolazione, le concentrazioni medie di belimumab allo stato stazionario erano simili per le somministrazioni di 200 mg per via sottocutanea ogni settimana e di 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane.
Benlista 120 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Benlista 120 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Benlista 120 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Benlista 120 mg: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi di tossicità a dosi ripetute e di tossicità sulla riproduzione.
La somministrazione per via endovenosa e sottocutanea a scimmie ha causato l’attesa riduzione del numero delle cellule B periferiche e del tessuto linfatico senza alcun rilievo tossicologico associato.
Sono stati condotti studi sulla riproduzione in scimmie cynomolgus gravide che ricevevano 150 mg/kg di belimumab per infusione endovenosa (circa 9 volte l’esposizione clinica massima attesa nell’uomo) ogni 2 settimane e fino a 21 settimane, e il trattamento con belimumab non è stato associato con effetti dannosi diretti o indiretti relativi a tossicità materna, tossicità sullo sviluppo, o teratogenesi.
Gli effetti correlati al trattamento sono stati limitati alla attesa riduzione reversibile delle cellule B sia nelle madri che nella prole ed alla riduzione delle IgM nei piccoli di scimmia. Il numero delle cellule B si è ripristinato dopo la cessazione del trattamento con belimumab entro 1 anno circa dopo il parto nelle scimmie adulte ed entro 3 mesi di vita nei piccoli di scimmia; i livelli di IgM nei piccoli esposti a belimumab in utero sono stati ripristinati entro 6 mesi di età.
Gli effetti sulla fertilità nel maschio e nella femmina di scimmia sono stati valutati in studi a 6 mesi di tossicologia a dosi ripetute di belimumab a dosi fino a 50 mg/kg compresi. Non sono state osservate modifiche correlate al trattamento negli organi riproduttivi di animali, maschi e femmine sessualmente maturi. Una valutazione informale del ciclo mestruale nelle femmine non ha dimostrato modifiche correlate a belimumab.
Poiché belimumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi di genotossicità. Non sono stati eseguiti studi di cancerogenesi e di fertilità (nel maschio o nella femmina).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Benlista 120 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Benlista 120 mg
Benlista 120 mg: interazioni
Benlista 120 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Benlista 120 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Effetti negativi su tali attività non possono essere previsti sulla base della farmacologia di belimumab. Si devono tenere presenti lo stato clinico del soggetto ed il profilo degli effetti indesiderati di Benlysta quando si prende in considerazione la capacità del paziente di svolgere attività che richiedano capacità cognitive, motorie o di giudizio.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco