Bosulif 100 mg compresse rivestite con film (Bosutinib): sicurezza e modo d’azione
Bosulif 100 mg compresse rivestite con film (Bosutinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Bosulif è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da:
leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+), in fase cronica (FC), di nuova diagnosi;
LMC Ph+ in FC, in fase accelerata (FA) e in fase blastica (FB), trattati in precedenza con uno o più inibitori della tirosin-chinasi (TKI) e per i quali l’imatinib, il nilotinib e il dasatinib non sono considerati opzioni terapeutiche appropriate.
Bosulif 100 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Bosulif 100 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Bosulif 100 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE14.
Meccanismo d’azione
Bosutinib appartiene a una classe farmacologica di medicinali noti come inibitori delle chinasi. Bosutinib inibisce la chinasi anormale BCR-ABL che promuove la LMC. Studi di definizione dei modelli indicano che bosutinib lega il dominio delle chinasi BCR-ABL. Bosutinib è anche un inibitore delle chinasi della famiglia Src, che comprende Src, Lyn e Hck. Bosutinib inibisce in modo minimo il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e il c-Kit.
Negli studi in vitro, bosutinib inibisce la proliferazione e la sopravvivenza delle linee cellulari della LMC conclamata, le linee cellulari della LLA Ph+ e le cellule primarie della LMC primitiva derivate da pazienti. Bosutinib ha inibito 16 delle 18 forme di BCR-ABL resistenti a imatinib, espresse nelle linee cellulari mieloidi murine. Il trattamento con bosutinib ha ridotto la dimensione dei tumori della LMC in crescita in topi nudi e ha inibito la crescita di tumori mieloidi murini in cui erano espresse forme di BCR-ABL resistenti a imatinib. Bosutinib inibisce inoltre le tirosin-chinasi recettoriali c- Fms, i recettori EphA ed EphB, le chinasi della famiglia Trk, le chinasi della famiglia Axl, le chinasi della famiglia Tec, alcuni membri della famiglia ErbB, le tirosin-chinasi non recettoriali Csk, le serina/treonin-chinasi della famiglia Ste20 e 2 protein-chinasi dipendenti dalla calmodulina.
Effetti farmacodinamici
L’effetto della somministrazione di 500 mg di bosutinib sul QTcè stato valutato in uno studio randomizzato, a dose singola, in doppio cieco (rispetto a bosutinib), crossover, controllato con placebo e controllato con moxifloxacina in aperto, condotto su soggetti sani.
I dati ottenuti da questo studio indicano che bosutinib non prolunga il QTc nei soggetti sani alla dose di 500 mg al giorno somministrati con del cibo e in condizioni che inducono concentrazioni plasmatiche sovraterapeutiche. Dopo la somministrazione di una dose singola orale di 500 mg di bosutinib (dose terapeutica) e di 500 mg di bosutinib con 400 mg di ketoconazolo (per raggiungere le concentrazioni sovraterapeutiche di bosutinib) in soggetti sani, il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) 95% a 1 coda intorno alla variazione media del QTc era inferiore a 10 ms in tutti i punti temporali successivi alla somministrazione, e non sono stati osservati eventi avversi indicativi di prolungamento del QTc.
In uno studio condotto in soggetti con compromissione epatica, si è osservata una maggiore frequenza di prolungamento del QTc > 450 ms con una funzionalità epatica ridotta. Nello studio clinico di Fase I/II condotto in pazienti affetti da leucemie Ph+ trattate in precedenza, si sono osservate variazioni dell’intervallo QTcF > 60 ms dal basale in 6 (1,1%) pazienti su 562. Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in FC di nuova diagnosi trattati con bosutinib 400 mg, non vi erano pazienti nel gruppo di trattamento con bosutinib con un aumento di > 60 ms rispetto al basale quando l’intervallo QT è stato corretto usando la formula di Fridericia (QTcF). Nello studio clinico di Fase III condotto in pazienti affetti da LMC Ph+ di nuova diagnosi in FC trattati con bosutinib 500 mg, si sono osservate variazioni dell’intervallo QTcF > 60 ms dal basale in 2 (0,8%) pazienti su 248 trattati con bosutinib. Non è possibile escludere un potenziale proaritmico di bosutinib.
Efficacia clinica
Studio clinico in LMC in FC precedentemente non trattata
Studio con bosutinib 400 mg
È stata condotta una sperimentazione di superiorità multicentrica in aperto, di Fase III a 2 bracci per valutare l’efficacia e la sicurezza di 400 mg di bosutinib una volta al giorno da solo rispetto ad
imatinib 400 mg una volta al giorno da solo, in pazienti adulti con LMC Ph+ in FC di nuova diagnosi. La sperimentazione ha randomizzato 536 pazienti (268 in ciascun gruppo di trattamento) con LMC in FC Ph+ o Ph- di nuova diagnosi (popolazione intent-to-treat [ITT]) compresi 487 con LMC Ph+ che presentavano trascritti b2a2 e/o b3a2 e copie BCR-ABL > 0 al basale (popolazione intent-to-treat [mITT] modificata).
L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta molecolare maggiore (MMR) a 12 mesi (48 settimane) nel gruppo di trattamento con bosutinib rispetto a quella nel gruppo trattato con imatinib nella popolazione mITT. La risposta molecolare maggiore è stata definita come rapporto
BCR-ABL/ABL ? 0,1% secondo la scala internazionale (corrispondente a una riduzione ? 3 log dal basale standardizzato) con un minimo di 3.000 trascritti ABL, come valutato dal laboratorio centrale. Gli endpoint di efficacia secondari comprendevano MMR by 18 mesi, durata di MMR, CCyR by
12 mesi, durata di CCyR, sopravvivenza libera da eventi (EFS) e sopravvivenza globale (OS). La risposta citogenetica completa by 12 mesi, un endpoint secondario, è stata definita come l’assenza di metafasi Ph+ nell’analisi delle bande cromosomiche con ? 20 metafasi derivate da aspirato di midollo osseo o MMR se non era disponibile un’adeguata valutazione citogenetica. I valori p per endpoint diversi da MMR a 12 mesi e CCyR by 12 mesi non sono stati corretti per confronti multipli.
Le caratteristiche basali della popolazione mITT sono state ben bilanciate tra i 2 gruppi di trattamento rispetto all’età (l’età mediana era di 52 anni per il gruppo bosutinib e di 53 anni per il gruppo imatinib con il 19,5% e il 17,4% dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, rispettivamente); sesso (donne 42,3% e 44,0%, rispettivamente); e razza (caucasici 77,6% e 77,2%, asiatici 12,2% e 12,4%, neri o
afroamericani 4,1% e 4,1% e altri 5,7% e 5,8%, rispettivamente, e 1 sconosciuto in ciascun gruppo).
Dopo un follow-up minimo di 12 mesi nella popolazione mITT, il 77,6% dei pazienti trattati con bosutinib (N = 241) e il 72,4% dei pazienti trattati con imatinib (N = 239) continuavano a ricevere il trattamento di prima linea.
Dopo un follow-up minimo di 12 mesi nella popolazione mITT, le interruzioni definitive del trattamento dovute a progressione di malattia in LMC in FA o FB per pazienti trattati con bosutinib sono state pari allo 0,4% rispetto all’1,7% di pazienti trattati con imatinib. Cinque pazienti trattati con bosutinib e 7 pazienti trattati con imatinib hanno mostrato una trasformazione in LMC in FA o LMC in FB. Le interruzioni definitive del trattamento dovute a una risposta subottimale o al fallimento del trattamento, come valutato dallo sperimentatore, si sono verificate nel 2,0% dei pazienti nel gruppo trattato con bosutinib rispetto al 6,3% dei pazienti nel gruppo trattato con imatinib. Un paziente in trattamento con bosutinib e 7 pazienti in trattamento con imatinib sono deceduti durante la partecipazione allo studio.
I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3 – Riassunto MMR)a 12 mesi e a 18 mesi e CCyR by 12 mesi , per gruppo di trattamento nella popolazione mITT
| Risposta |
Bosutinib (N=246) |
Imatinib (N=241) |
Valore p a 1 coda |
|---|---|---|---|
| Risposta molecolare maggiore (n, %) | |||
| MMR a 12 mesi | 116 (47,2)a | 89 (36,9) | 0,0100a |
| (IC 95%) | (40,9, 53,4) | (30,8, 43,0) | |
| MMR a 18mesi | 140 (56,9) | 115 (47,7) | 0,0208b |
| (IC 95%) | (50,7, 63,1) | (41,4, 54,0) | |
|
Risposta citogenetica completa by 12 mesi (n, %) CCyR (IC 95%) |
190 (77,2)a (72,0, 82,5) |
160 (66,4) (60,4, 72,4) |
0,0037a |
Nota: La MMR è stata definita come rapporto BCR-ABL/ABL ? 0,1% secondo la scala internazionale
(corrispondente a una riduzione ? 3 log dal basale standardizzato) con un minimo di 3.000 trascritti ABL come valutato dal laboratorio centrale. La risposta citogenetica completa è stata definita come l’assenza di metafasi Ph+ nell’analisi delle bande cromosomiche con ? 20 metafasi derivate da aspirato di midollo osseo o MMR se non era disponibile un’adeguata valutazione citogenetica.
Abbreviazioni: BCR-ABL= traslocazione del gene Abelson dal cromosoma 9 alla regione di raggruppamento dei punti di rottura; CI=intervallo di confidenza; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR=risposta citogenetica completa; mITT= intent-to-treat modificato; MMR=risposta molecolare maggiore; N/n=numero di pazienti; Ph+=cromosoma Philadelphia positivo.
a Confronto statisticamente significativo al livello di significatività pre-specificato; basato sul test CMH stratificato per regione geografica e punteggio Sokal alla randomizzazione.
b Basato sul test CMH stratificato per regione geografica e punteggio Sokal alla randomizzazione.
A 12 mesi, la percentuale MR4 (definita come BCR-ABL ? 0,01% [corrispondente a una riduzione
? 4 log dal basale standardizzato] con un minimo di 9.800 trascritti ABL) era maggiore nel gruppo di trattamento con bosutinib rispetto al gruppo trattato con imatinib nella popolazione mITT (20,7% [IC 95%: 15,7%, 25,8%] contro 12,0% [IC 95%: 7,9%, 16,1%], rispettivamente, valore p a 1 coda =
0,0052).
A 3, 6 e 9 mesi, la proporzione di pazienti con MMR era più alta nel gruppo trattato con bosutinib rispetto al gruppo trattato con imatinib (Tabella 4).
Tabella 4 – Confronto della MMR a3, 6 e 9 mesi per trattamento nella popolazione mITT
| Tempo | Numero (%) di soggetti con MMR | Valore p a 1 codaa | |
|---|---|---|---|
|
Bosutinib (N=246) |
Imatinib (N=241) |
||
| Mese 3 | 10 (4,1) | 4 (1,7) | 0,0578 |
| (IC 95%) | (1,6, 6,5) | (0,0, 3,3) | |
| Mese 6 | 86 (35,0) | 44 (18,3) | < 0,0001 |
| (IC 95%) | (29,0, 40,9) | (13,4, 23,1) | |
| Mese 9 | 104 (42,3) | 71 (29,5) | 0,0015 |
| (IC 95%) | (36,1, 48,4) | (23,7, 35,2) | |
Nota: le percentuali erano basate sul numero di pazienti in ciascun gruppo di trattamento. La MMR è stata definita come rapporto BCR-ABL/ABL ? 0,1% secondo la scala internazionale (corrispondente a una riduzione ? 3 log dal basale standardizzato) con un minimo di 3.000 trascritti ABL valutati dal laboratorio centrale.
Abbreviazioni: BCR-ABL= traslocazione del gene Abelson dal cromosoma 9 alla regione di raggruppamento dei punti di rottura ; CI=intervallo di confidenza; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CML=leucemia mieloide cronica; mITT= intent-to-treat modificato; MMR=risposta molecolare maggiore; Ph+=cromosoma Philadelphia positivo.
a Valore p basato sul test CMH stratificato per regione geografica e punteggio Sokal alla randomizzazione.
L’incidenza cumulativa di MMR aggiustata per il rischio concorrente di interruzione definitiva del trattamento senza MMR era maggiore nel gruppo trattato con bosutinib rispetto al gruppo trattato con imatinib nella popolazione mITT (45,1% [IC 95%: 38,8%, 51,2%] contro 33,7% [IC 95%: 27,8%, 39,6%] a48 settimane; hazard ratio [HR] da un modello di rischi proporzionali subdistribuzionali stratificati: 1,35 [IC 95%: 1,07, 1,70], valore p a 1 coda = 0,0086). Il tempo mediano alla MMR per i pazienti rispondenti è stato di 24,7 settimane rispetto a 36,3 settimane per i gruppi trattati con bosutinib e con imatinib, nella popolazione mITT, rispettivamente.
L’incidenza cumulativa della CCyR aggiustata per il rischio concorrente di interruzione definitiva del trattamento senza CCyR era maggiore nel gruppo trattato con bosutinib rispetto al gruppo trattato con imatinib nella popolazione mITT (79,1% [IC 95%: 73,4%, 83,7%] contro 67,3% [IC 95%: 60,9%,
72,8%] a 48 settimane; HR: 1,38 [IC 95%: 1,13, 1,68], valore p a 1 coda = 0,0003). Il tempo mediano
alla CCyR (solo per i pazienti rispondenti ) è stato di 23,9 settimane nel gruppo bosutinib rispetto a 24,3 settimane nel gruppo imatinib.
Le stime di Kaplan-Meier della OS a 48 settimane per i pazienti trattati con bosutinib e imatinib nella popolazione mITT sono state del 99,6% (IC 95%: 97,1%, 99,9%] e del 97,9% [IC 95%: 95,0%,
99,1%), rispettivamente.
Nella popolazione ITT non si sono verificati ulteriori decessi o trasformazioni.
Studio clinico sulla LMC resistente o intollerante a imatinib in FC, in FA e in FB.
È stata condotta una sperimentazione di Fase I/II a braccio singolo, in aperto, multicentrica per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di bosutinib 500 mg una volta al giorno in pazienti affetti da LMC resistente o intollerante a imatinib con coorti separate per la malattia in fase cronica, accelerata e blastica, trattata in precedenza con 1 inibitore della tirosin-chinasi (TKI) (imatinib) o più di 1 TKI (imatinib seguito da dasatinib e/o nilotinib).
In questa sperimentazione sono stati trattati con bosutinib 570 soggetti, tra cui pazienti affetti da LMC in FC trattati in precedenza con un TKI (imatinib), pazienti affetti da LMC in FC trattati in precedenza con imatinib e almeno un altro TKI (dasatinib e/o nilotinib), pazienti affetti da LMC in fase accelerata o blastica trattati in precedenza con almeno 1 TKI (imatinib) e pazienti con LLA Ph+ trattati in precedenza con almeno 1 TKI (imatinib).
L’endpoint primario di efficacia dello studio era il tasso di risposta citogenetica maggiore (major cytogenetic response, MCyR) alla settimana 24 in pazienti affetti da LMC resistente a imatinib in FC, trattati in precedenza con 1 solo TKI (imatinib). Altri endpoint di efficacia comprendono il tasso cumulativo di MCyR, il tempo all’evento e la durata della MCyR e il tempo alla CHR e la sua durata in pazienti affetti da LMC in FC, trattati in precedenza con un solo TKI (imatinib). Per i pazienti trattati in precedenza sia con imatinib sia con almeno un altro TKI, gli endpoint comprendono il tasso cumulativo di MCyR, il tempo alla MCyR e la sua durata, nonché il tempo alla CHR e la sua durata. Per i pazienti con LMC in FA e FB, trattati in precedenza con almeno 1 TKI (imatinib), gli endpoint erano la risposta ematologica globale (overall haematologic response, OHR) cumulativa e il tempo alla OHR e la sua durata. Altri endpoint di efficacia comprendono trasformazione in FA/FB, sopravvivenza libera da progressione e OS per tutte le coorti.
FC
I risultati di efficacia per i pazienti con LMC Ph+ in FC, trattati in precedenza con imatinib e almeno un altro TKI (follow-up minimo di 48 mesi, con una durata mediana del trattamento di 9 mesi e il 24,4% ancora in trattamento a 48 mesi) e i risultati dei pazienti con LMC Ph+ in FC precedentemente trattati solo con imatinib (follow-up minimo di 60 mesi, con una durata mediana del trattamento di 26 mesi e il 40,5% ancora in trattamento a 60 mesi) sono presentati nella Tabella 5.
Pazienti con LMC in FA e FB
I risultati di efficacia per i pazienti con LMC Ph+ in fase accelerata (follow-up minimo di 48 mesi, con una durata mediana del trattamento di 10 mesi e il 17,7% ancora in trattamento a 48 mesi) e in fase blastica (follow-up minimo di 48 mesi, con una durata mediana del trattamento di 2,8 mesi e il 3,1% ancora in trattamento a 48 mesi) sono presentati nella Tabella 5.
Tabella 5 – Risultati di efficacia nei pazienti affetti da LMC in fase cronica e avanzata precedentemente trattati*
| LMC Ph+ in FC con trattamento precedente solo con imatinib |
LMC Ph+ in FC con trattamento precedente con imatinib e dasatinib o nilotinib |
Fase accelerata con trattamento precedente almeno con imatinib | Fase blastica con trattamento precedente almeno con imatinib | |
|---|---|---|---|---|
| Risposta citogenetica | N=262 | N=112 | N=72 | N=54 |
| cumulativaa | ||||
| MCyR, % (IC 95%) | 59,5 | 40,2 | 40,3 | 37,0 |
| (53,3; 65,5) | (31,0;49,9) | (28,9; 52,5) | (24,3;51,3) | |
| CCyR, % (IC 95%) | 49,6 | 32,1 | 30,6 | 27,8 |
| (43,4; 55,8) | (23,6; 41,6) | (20,2; 42,5) | (16,5; 41,6) | |
| Tempo alla MCyR solo | 12,3 | 12,3 | 12,0 | 8,2 |
| per i respondersb, | (12,1; 12,7) | (12,0; 14,1) | (11,9; 12,1) | (4,3; 12,0) |
| settimane (IC 95%) | ||||
| Durata della MCyRb | N=156 | N=45 | N=29 | N=20 |
| K-M all’anno 1/2, % (IC | 76,4 | 72,0 | 62,2 | 21,2 |
| 95%)c | (68,5; 82,5) | (55,1; 83,4) | (41,1; 77,6) | (52,2; 44,2) |
| K-M all’anno 4/5, % (IC | 71.1 | 69,3 | 46,7 | 21,2 |
| 95%)c | (62,6; 78,0) | (52,3; 81,3) | (27,1; 64,1) | (5,2; 44,2) |
| Mediana, settimane (IC | N/R | N/R | 84,0 | 29,1 |
| 95%) | (24,0; N/S) | (11,9; 38,3) | ||
| Risposta ematologica | N=283 | N=117 | N=72 | N=60 |
| cumulativad | ||||
| Globale, % (IC 95%) | N/A | N/A | 56,9 | 28,3 |
| (44,7; 68,6) | (17,5; 41,4) | |||
| Maggiore, % (IC 95%) | N/A | N/A | 47,2 | 18,3 |
| Completa, % (IC 95%) | (35,3; 59,3) | (9,5; 30,4) | ||
| 86,6 | 73,5 | 33,3 | 16,7 | |
| (82,2; 90,3) | (64,5; 81,2) | (22,7; 45,4) | (8,3; 28,5) | |
| Tempo alla OHR solo per i responders, settimane (IC 95%) | N/A | N/A | 12,0 (11,1; 12,1) | 8,9 (4,1; 12,0) |
| Durata della CHR/OHRe | N=245 | N=86 | N=41 | N=17 |
| K-M all’anno 1/2, % (IC | 71,9 | 73,4 | 78,2 | 28,4 |
| 95%)c | (65,1; 77,6) | (61,7; 82,1) | (59,4; 89,0) | (7,8; 53,9) |
| K-M all’anno 4/5, % (IC | 66,0 | 62,9 | 52,0 | 19,0 |
| 95%)c | (58,8; 72,3) | (50,1; 73,3) | (32,3; 68,5) | (3,3; 44,5) |
| Mediana, settimane (IC | N/R | N/R | 207,0 | 32,0 |
| 95%) | (63,1; N/S) | (29,0; 54,6) | ||
| Trasformazione in | N=284 | N=119 | N=79 | N/A |
| FA/BPf | ||||
| Trasformazione durante | 15 | 5 | 3 | |
| il trattamento, n |
| LMC Ph+ in FC con trattamento precedente solo con imatinib |
LMC Ph+ in FC con trattamento precedente con imatinib e dasatinib o nilotinib |
Fase accelerata con trattamento precedente almeno con imatinib | Fase blastica con trattamento precedente almeno con imatinib | |
|---|---|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da |
N=284 80,0 (73,9; 84,8) 72,5 (65,6; 78,2) N/R |
N=119 75,1 (64,6; 82,9) 65,1 (53,1; 74,8) N/R |
N=79 | N=64 |
| progressionef | ||||
| K-M all’anno 1/2, % (IC | 66,8 | 16,1 | ||
| 95%)c | (53,4; 77,1) | (6,6; 29,3) | ||
| K-M all’anno 4/5, % (IC | 40,8 | 8,0 | ||
| 95%)c | (26,6; 54,5) | (1,7; 21,2) | ||
| Mediana, mesi (IC 95%) | 22,1 | 4,4 | ||
| (14,6; N/S) | (3,2; 8,5) | |||
| Sopravvivenza |
N=284 91,2 (87,1; 94,0) 83,1 (77,5; 87,4) N/R |
N=119 91,3 (84,5; 95,2) 77,0 (66,9; 84,4) N/R |
N=79 | N=64 |
| complessivaf | ||||
| K-M all’anno 1/2, % (IC | 78,1 | 42,1 | ||
| 95%)c | (67,1; 85,8) | (29,7; 53,9) | ||
| K-M all’anno 4/5, % (IC | 58,4 | 20,1 | ||
| 95%)c | (45,6; 69,1) | (6,2; 39,8) | ||
| Mediana, mesi (IC 95%) | N/R | 10,9 | ||
| (8,7; 19,7) |
*Per i risultati di efficacia nel sottogruppo di pazienti corrispondente all’indicazione approvata, vedere le informazioni sopra riportate nel testo del paragrafo.
Data di raccolta dei dati: 02ott2015
Criteri per la risposta citogenetica: la risposta citogenetica maggiore comprendeva la risposta citogenetica completa (0% metafasi Ph+ da midollo osseo o <1% di cellule positive dall’ibridazione in situ fluorescente [FISH]) o parziale (1%-35%). Le risposte citogenetiche erano basate sulla percentuale di metafasi Ph+ tra ? 20 cellule di metafasi in ciascun campione di midollo osseo. Era possibile usare l’analisi FISH (? 200 cellule) per le valutazioni citogenetiche post-basali se non erano disponibili ? 20 metafasi.
Risposta ematologica globale (OHR) = risposta ematologica maggiore (risposta ematologica completa + assenza di evidenza di leucemia) o ritorno alla fase cronica (RFC). Tutte le risposte sono state confermate dopo 4 settimane. Risposta ematologica completa (CHR) per LMC in FA e FB: leucociti inferiori o uguali al limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) stabilito dalla struttura sanitaria, piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm3 e inferiori a 450.000/mm3, conta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) maggiore o uguale a 1,0 x 109/l, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, meno del 5% di mielociti + metamielociti nel midollo osseo, meno del 20% di basofili nel sangue periferico e assenza di interessamento extramidollare. Nessuna evidenza di leucemia (NEL): soddisfa tutti gli altri criteri per CHR fatta eccezione per il fatto che possono essere presenti trombocitopenia (piastrine maggiori o uguali a 20.000/mm3 e inferiori a 100.000/mm3) e/o neutropenia (ANC maggiore o uguale a 0,5 x 109/l e inferiore a 1,0 x 109/l). Ritorno alla fase cronica (RFC) = scomparsa delle caratteristiche che definiscono le fasi accelerata o blastica, ma ancora nella fase cronica.
Abbreviazioni: AP = fase accelerata; BP = fase blastica; Ph+ = cromosoma Philadelphia positivo; CP = fase cronica; CML = leucemia mieloide cronica; K-M = Kaplan-Meier; N/n = numero di pazienti; N/A = non applicabile; N/R = non raggiunto al follow-up minimo; N/E = non stimabile; CI = intervallo di confidenza; MCyR = risposta citogenetica maggiore; CCyR = risposta citogenetica completa; OHR = risposta ematologica complessiva; CHR = risposta ematologica completa.
a Comprende i pazienti (N) con una valutazione basale valida. Le analisi permettono di includere come responders i pazienti responsivi al basale che hanno mantenuto la risposta dopo il basale. Il tempo minimo di follow-up (tempo dalla prima dose dell’ultimo paziente alla data di raccolta dei dati) di 60 mesi per FC trattati solo con imatinib e 48 mesi per FC trattati con imatinib e almeno 1 altro TKI, per FA e per FB.
b Sono inclusi i pazienti (N) che hanno conseguito o mantenuto una MCyR.
c A 2 Anni (Mesi 24) e a 5 anni (60 mesi) per FC trattati solo con imatinib ed ad 1anno (Mesi 12) e a 4 anni (48 mesi) per FC trattati con imatinib e almeno 1 altro TKI, per FA e per FB.
d La dimensione del campione (N) comprende i pazienti con una valutazione ematologica basale valida.
Queste analisi permettono di includere come soggetti responsivi i pazienti responsivi al basale che hanno mantenuto la risposta dopo il basale.
e Comprende i pazienti (N) che hanno conseguito o mantenuto una CHR per i pazienti in FC e una OHR per i pazienti in FA e FB.
f Compresi i pazienti (N) che hanno ricevuto almeno 1 dose di bosutinib.
In base ai dati clinici limitati dello studio di Fase I/II, sono state osservate delle evidenze di attività clinica nei pazienti con mutazioni BCR-ABL (vedere Tabella 6).
Tabella 6 – Risposta in base allo status delle mutazioni BCR-ABL nella popolazione valutabile con LMC in FC: precedenti imatinib e dasatinib e/o nilotinib (terza linea)
| Status delle mutazioni BCR-ABL al basale | Incidenza al basale n (%)a |
MCyR raggiunta o mantenuta Resp/Valb (%) n=112 |
|---|---|---|
| Mutazione valutata | 96 (100,0) | 34/92 (37,0) |
| Nessuna mutazione | 57 (59,4) | 21/55 (38,2) |
| Almeno 1 mutazione | 39 (40,6) | 13/37 (35,1) |
| Mutazioni resistenti a dasatinib | 10 (10,4) | 1/9 (11,1) |
| E255K/V | 2 (2,0) | 0/2 |
| F317L | 8 (8,3) | 1/7 (14,3) |
| Mutazioni resistenti a nilotinibc | 13 (13,5) | 8/13 (61,5) |
| Y253H | 6 (6,3) | 5/6 (83,3) |
| E255K/V | 2 (2,0) | 0/2 |
| F359C/I/V | 7 (7,3) | 5/7 (71,4) |
Data di raccolta dei dati: 02 ottobre 2015
Nota: Le mutazioni al basale sono state identificate precedentemente alla prima somministrazione del farmaco in studio al paziente.
Abbreviazioni: BCR-ABL = traslocazione del gene Abelson dal cromosoma 9 alla regione di raggruppamento dei punti di rottura; FC = fase cronica; LMC = leucemia mieloide cronica; MCyR = risposta citogenetica maggiore; N/n = numero di pazienti; Resp = responders, Val = valutabile.
a La percentuale si basa sul numero di pazienti con valutazione di mutazione al basale.
b La popolazione valutabile include pazienti che hanno avuto una valutazione di malattia al basale valida.
c 2 pazienti hanno avuto più di una mutazione in questa categoria.
Un paziente con la mutazione E255V precedentemente trattata con nilotinib ha ottenuto CHR come miglior risposta.
I test in vitro indicavano che bosutinib presenta attività limitata verso la mutazione T315I o V299L. Non si prevede quindi attività clinica nei pazienti portatori di queste mutazioni.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Bosulif in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con LMC (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Approvazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita “approvazione subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà le nuove informazioni su questo medicinale almeno una volta all’anno e questo RCP verrà aggiornato, se necessario.
Bosulif 100 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Bosulif 100 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Bosulif 100 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
Dopo la somministrazione di una dose singola di bosutinib (500 mg) con alimenti in soggetti sani, la biodisponibilità assoluta era pari al 34%. L’assorbimento si è rivelato relativamente lento, con un tempo mediano alla concentrazione di picco (tmax) di 6 ore. Bosutinib presenta aumenti proporzionali alla dose dell’AUC e della Cmax nell’intervallo di dose tra 200 e 600 mg. L’assunzione di cibo aumenta la Cmax di bosutinib di 1,8 volte e l’AUC di bosutinib di 1,7 volte rispetto allo stato a digiuno. In pazienti affetti da LMC allo steady state, la Cmax (media geometrica, coefficiente di variazione [CV]%) è stata di 145 (14) ng/ml, e l’AUCss (media geometrica, CV%) è stata di 2.700 (16) ng•h/ml dopo la somministrazione quotidiana di bosutinib a 400 mg con il cibo. Dopo 500 mg di bosutinib ogni giorno assunti con il cibo, la Cmax è stata di 200 (6) ng/ml e l’AUCss è stata 3.640 (12) ng•h/ml.La solubilità di bosutinib è pH-dipendente e l’assorbimento diminuisce in caso di aumento del pH gastrico (vedere paragrafo 4.5).
Distribuzione
Dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di 120mg di bosutiniba soggetti sani, bosutinib presentava un volume di distribuzione medio (% coefficiente di variazione [CV]) di 2.331
(23) l, a indicare che bosutinib è ampiamente distribuito al tessuto extra-vascolare.
Bosutinib si è legato altamente alle proteine plasmatiche umane in vitro (94%) ed ex vivo nei soggetti sani (96%) e il legame non è risultato dipendente dalla concentrazione.
Biotrasformazione
Eliminazione
In soggetti sani trattati con una dose endovenosa singola di 120 mg di bosutinib, l’emivita media (%CV) terminale è stata di 35,5 (24) ore e la clearance media (% CV) è stata di 61,9 (26) litri/ora. In uno studio sul bilancio di massa con bosutinib somministrato per via orale, mediamente il 94,6% della dose totale è stato recuperato nell’arco di 9 giorni; le feci (91,3%) sono state la via di escrezione principale, mentre il 3,29% della dose è stata recuperata nelle urine. Il settantacinque percento della dose è stato recuperato entro 96 ore. L’escrezione di bosutinib immodificato nelle urine è stata esigua, con approssimativamente l’1% della dose, sia nei soggetti sani che in quelli con tumori solidi maligni in stadio avanzato.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Una dose di 200 mg di bosutinib somministrata con del cibo è stata valutata in una coorte di 18 soggetti con compromissione epatica (classi di Child-Pugh A, B e C) e 9 soggetti sani con caratteristiche corrispondenti. La Cmax di bosutinib nel plasma è aumentata rispettivamente di 2,4 volte, 2 volte e 1,5 volte nelle classi Child-Pugh A, B e C, mentre l’AUC di bosutinib nel plasma è
aumentata rispettivamente di 2,3 volte, 2 volte e 1,9 volte. La t1/2 di bosutinib è aumentata nei pazienti con compromissione epatica rispetto ai soggetti sani.
Compromissione renale
In uno studio sulla compromissione renale, è stata somministrata una dose singola di 200 mg di bosutinib con del cibo a 26 soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa e a 8 corrispondenti volontari sani. La compromissione renale era basata sulla CLCr (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) di < 30 ml/min (compromissione renale severa), 30 ? CLCr ?50 ml/min (compromissione renale moderata) o 50 < CLCr ?80 ml/min (compromissione renale lieve). I soggetti con compromissione renale moderata e severa hanno mostrato un aumento dell’AUC rispetto ai volontari sani rispettivamente del 35% e del 60%. L’esposizione massima Cmax è aumentata del 28% e del 34% nei gruppi con compromissione moderata e severa, rispettivamente. L’esposizione a bosutinib non è aumentata nei soggetti con compromissione renale lieve. L’emivita di eliminazione di bosutinib nei soggetti con compromissione renale è risultata simile a quella dei soggetti sani.
Gli aggiustamenti della dose per la compromissione renale sono stati basati sui risultati di questo studio e sulla farmacocinetica lineare nota di bosutinib nel range di dosaggio da 200 a 600 mg.
Età, sesso ed etnia
Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti di questi fattori demografici. Le analisi di farmacocinetica sulla popolazione condotte in pazienti con leucemia Ph + o tumori solidi maligni indicano che età, sesso, peso corporeo ed etnia non esercitano effetti clinicamente rilevanti.
Popolazione pediatrica
Bosulif non è stato ancora studiato in bambini e adolescentidi età inferiore a 18 anni.
Bosulif 100 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Bosulif 100 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Bosulif 100 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Bosulif 100 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Bosutinib è stato valutato in studi farmacologici di sicurezza, di tossicità a dose ripetuta, di genotossicità, di tossicità riproduttiva e di fototossicità.
Studi farmacologici di sicurezza
Bosutinib non ha esercitato effetti sulle funzioni respiratorie. In uno studio condotto sul sistema nervoso centrale (SNC), ratti trattati con bosutinib hanno mostrato una diminuzione della dimensione della pupilla e compromissione dell’andatura. Non è stato stabilito un livello di nessun effetto osservato (no observed effect level, NOEL) per la dimensione della pupilla, ma il NOEL per la compromissione dell’andatura si raggiungeva a esposizioni di circa 11 volte superiori l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 400 mg e di 8 volte superiore l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 500 mg (in base alla Cmax non legata nella rispettiva specie). L’attività di bosutinib in vitro nei saggi hERG ha suggerito un potenziale di prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (QTc). In uno studio con bosutinib orale nei cani, bosutinib non ha determinato variazioni della pressione arteriosa, aritmie atriali o ventricolari anormali o prolungamento dell’intervallo PR, QRS o QTc nell’ECG a esposizioni fino a 3 volte l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di400 mg e 2 volte l’eposizione dell’uomo derivante dalla dose clinica di 500 mg (in base alla Cmax non legata nella rispettiva specie). È stato osservato un aumento tardivo della frequenza cardiaca. In uno studio con somministrazione per via endovenosa nei cani, si sono osservati aumenti transitori della frequenza cardiaca, diminuzioni della pressione arteriosa e un prolungamento minimo del QTc (<10 ms) a esposizioni variabili da circa 6 volte a 20 volte l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 400 mg e tra 4 volte e 15 volte l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 500 mg (in base alla Cmax non legata nella rispettiva specie). La correlazione tra gli effetti osservati e il trattamento con il medicinale non era conclusiva.
Tossicità a dose ripetuta
Studi di tossicità a dose ripetuta condotti nei ratti per una durata fino a 6 mesi e nei cani fino a 9 mesi hanno rivelato che l’apparato gastrointestinale è l’organo bersaglio primario della tossicità del bosutinib. I segni clinici di tossicità hanno compreso variazioni fecali e sono risultati associati a un
minore consumo di cibo e a perdita di peso corporeo che occasionalmente hanno portato alla morte o all’eutanasia elettiva.
Istopatologicamente sono stati osservati dilatazione luminale, iperplasia di cellule caliciformi, emorragia, erosione ed edema del tratto intestinale, nonché eritrocitosi sinusale ed emorragia nei linfonodi mesenterici. Nei ratti anche il fegato è stato identificato come organo bersaglio. L’effetto tossico si è manifestato con un aumento del peso del fegato, correlato a ipertrofia epatocellulare, in assenza di enzimi epatici elevati o segni microscopici di citotossicità epatocellulare. Non è nota la rilevanza di tale fenomeno nell’uomo. Il confronto dell’esposizione tra varie specie indica che le esposizioni che non hanno indotto eventi avversi negli studi di tossicità, rispettivamente di 6 e di 9 mesi nei ratti e nei cani, erano sovrapponibili all’esposizione nell’uomo derivante da una dose clinica di 400 mg o 500 mg (in base all’AUC non legata nella rispettiva specie).
Genotossicità
Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro e in sistemi di mammiferi in vitro e in vivo con o senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di potenziale mutageno del bosutinib.
Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
In uno studio di fertilità condotto sui ratti, la fertilità è risultata lievemente ridotta nei soggetti di sesso maschile. Nelle femmine sono stati osservati aumento del riassorbimento embrionale e diminuzione degli impianti e degli embrioni vitali. La dose a cui non si sono osservati effetti avversi per la riproduzione nei maschi (30 mg/kg/die) e nelle femmine (3 mg/kg/die) corrispondevano a esposizioni uguali rispettivamente a 0,6 e 0,3 volte l’esposizione nell’uomo risultante dalla dose clinica di 400 mg e 0,5 volte e 0,2 volte l’esposizione nell’uomo ottenuta con la dose clinica di 500 mg (in base all’AUC della frazione libera nelle rispettive specie). Non si possono escludere effetti sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 4.6).
L’esposizione fetale alla radioattività derivata dal bosutinib durante la gravidanza è stata dimostrata in uno studio di trasferimento placentare in femmine gravide di ratto Sprague-Dawley. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale condotto nei ratti, il numero dei cuccioli nati è diminuito alla dose
? 30 mg/kg/die, mentre alla dose di 70 mg/kg/die l’incidenza di perdita completa della cucciolata è aumentata e la crescita dopo la nascita è diminuita. La dose alla quale non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo (10 mg/kg/die) è risultata quella con esposizioni pari a 1,3 volte e 1,0 volte l’esposizione nell’uomo, derivante rispettivamente dalla dose clinica di 400 mg o 500 mg (in base all’AUC della frazione libera nelle rispettive specie). In uno studio di tossicità dello sviluppo condotto nei conigli alla dose tossica per la madre, si sono osservate anomalie fetali (fusione dello sterno e 2 feti con varie osservazioni viscerali) e una lieve diminuzione del peso corporeo dei feti. L’esposizione alla dose massima valutata nei conigli (10 mg/kg/die), che non ha determinato effetti avversi per il feto, era 0.9 volte e 0,7 volte l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 400 mg o 500 mg, rispettivamente (in base all’AUC della frazione libera nelle rispettive specie).
Dopo una somministrazione orale singola (10 mg/kg) di bosutinib radiomarcato con [14C] a ratti Sprague-Dawley in allattamento, la radioattività è stata prontamente escreta nel latte materno già 0,5 ore dopo la somministrazione. La concentrazione della radioattività nel latte era fino a 8 volte superiore rispetto a quella nel plasma. Questo ha portato alla comparsa di concentrazioni misurabili di radioattività nel plasma dei cuccioli in allattamento.
Carcinogenicità
Bosutinib non è risultato cancerogeno nello studio di carcinogenicità della durata di 2 anni condotto sui ratti.
Fototossicità
Bosutinib ha dimostrato la capacità di assorbire la luce nella gamma UV-B e UV-A e si distribuisce nella cute e nel tratto uveale di ratti pigmentati. Bosutinib non ha però dimostrato un potenziale fototossico per cute e occhi in ratti pigmentati esposti al farmaco in presenza di radiazioni UV, a
esposizioni di bosutinib fino a 3 volte e 2 volte l’eposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 400 o 500 mg, rispettivamente (in base alla Cmax non legata nella rispettiva specie).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Bosulif 100 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Bosulif 100 mg compresse rivestite con film
Bosulif 100 mg compresse rivestite con film: interazioni
Effetti di altri medicinali su bosutinib
Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di bosutinib con 6 dosi giornaliere di 600 mg di rifampicina in 24 soggetti sani a stomaco pieno, l’esposizione al bosutinib (Cmax e AUC nel
plasma) è diminuita rispettivamente al 14% e al 6% dei valori raggiunti quando una dose di bosutinib da 500 mg è stata somministrata da sola.
Inibitori della pompa protonica (IPP)
Si deve prestare attenzione quando si somministra bosutinib in concomitanza con gli IPP. Si devono usare antiacidi a breve durata d’azione in alternativa agli IPP e, quando possibile, i tempi di somministrazione di bosutinib e degli antiacidi devono essere separati (ovvero assunzione di bosutinib al mattino e degli antiacidi alla sera). In vitro bosutinib presenta solubilità in acqua pH-dipendente.
Quando una singola dose di bosutinib (400 mg) è stata somministrata in concomitanza con più dosi orali di lansoprazolo (60 mg) in uno studio con 24 soggetti sani a digiuno, la Cmax e l’AUC del bosutinib sono diminuite rispettivamente al 54% e al 74% dei valori osservati quando una dose di bosutinib da 400 mg è stata somministrata da sola.
Effetti di bosutinib su altri medicinali
In uno studio condotto su 27 soggetti sani a cui è stata somministrata una dose singola di 500 mg di bosutinib in concomitanza con una dose singola di 150 mg di dabigatran etexilato mesilato (un substrato della glicoproteina P, [P-gp]) a stomaco pieno, bosutinib non ha aumentato la Cmax o l’AUC di dabigatran nel plasma, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato mesilato. I risultati dello studio indicano che bosutinib non presenta effetti inibitori della P-gp clinicamente rilevanti.
Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT
Bosutinib deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, compresi i pazienti che assumono medicinali antiaritmici, quali amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo oppure altri medicinali che possono causare il prolungamento dell’intervallo QT, quali clorochina, alofantrina, claritromicina, domperidone, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4).
Bosulif 100 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Bosulif 100 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Bosutinib ha un effetto trascurabile o nullo sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia se un paziente trattato con bosutinib manifesta capogiro, affaticamento, compromissione della vista o altri effetti indesiderati con un impatto potenziale sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari in modo sicuro, deve astenersi da queste attività fino a quando persistono gli effetti indesiderati.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco