Breakyl: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Breakyl (Fentanil Citrato): sicurezza e modo d’azione

Breakyl (Fentanil Citrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Breakyl è indicato per il trattamento del Dolore Episodico Intenso (DEI) negli adulti affetti da neoplasia già sottoposti a terapia di mantenimento con oppioidi per il dolore oncologico cronico. Il dolore episodico intenso è un’esacerbazione transitoria del dolore che si aggiunge a un dolore di base persistente altrimenti controllato.

I pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con oppioidi sono coloro che assumono almeno 60 mg di morfina orale al giorno, almeno 25 microgrammi di fentanil transdermico l’ora, almeno 30 mg di ossicodone al giorno, almeno 8 mg di idromorfone orale al giorno o una dose ad analoga attività analgesica di un altro oppioide per una settimana o per un intervallo più prolungato.

Breakyl: come funziona?

Ma come funziona Breakyl? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Breakyl

Categoria farmacoterapeutica: analgesici; oppioidi, derivati della fenilpiperidina Codice ATC: N02AB03

Il fentanil, un agonista degli oppioidi puro, agisce principalmente attraverso l’interazione con i recettori µ degli oppioidi che si trovano nel cervello, nel midollo spinale e nella muscolatura liscia. La sede principale dell’azione terapeutica è il sistema nervoso centrale (SNC). L’effetto farmacologico clinicamente più utile dell’interazione di fentanil con i recettori µ degli oppioidi è l’analgesia.

I pazienti affetti da dolore cronico da neoplasia in trattamento regolarmente pianificato con dosi stabili di oppioidi per il controllo del dolore persistente, Breakyl ha ridotto significativamente l’intensità del dolore, valutato in base alla somma delle differenze di intensità del dolore (SPID, sum of pain intensity differences), rispetto al placebo durante i 15, 30, 45, 60 minuti successivi alla somministrazione.

Gli effetti analgesici del fentanil sono correlati al livello ematico di principio attivo, se si tiene opportunamente conto del rilascio interno ed esterno al CNS (un processo con un’emivita di 3-5 minuti). Nei soggetti naïve agli oppioidi, l’analgesia si verifica a livelli ematici di 1-2 ng/ml, mentre livelli ematici di 10-20 ng/ml produrrebbero un’anestesia chirurgica e una profonda depressione respiratoria.

Tra le azioni secondarie sono inclusi miosi e un aumento nel tono e la riduzione nelle contrazioni della muscolatura liscia gastrointestinale, che determina il prolungamento del tempo di transito gastrointestinale e può essere responsabile dell’effetto costipante degli oppioidi.

Mentre gli oppioidi aumentano in generale il tono della muscolatura liscia del tratto urinario, l’effetto complessivo tende a variare, in alcuni casi producendo urgenza minzionale, in altri difficoltà di minzione.

Tutti gli agonisti del recettore µ degli oppioidi, compreso il fentanil, producono depressione respiratoria dose dipendente. Il rischio della depressione respiratoria è inferiore in pazienti affetti da dolore sottoposti a terapia cronica con oppioidi che sviluppano tolleranza alla depressione respiratoria e ad altri effetti degli oppioidi.


Breakyl: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Breakyl, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Breakyl

Introduzione generale

Il fentanil è altamente lipofilo e può essere assorbito molto rapidamente attraverso la mucosa orale e più lentamente dalla via gastrointestinale tradizionale. È soggetto al metabolismo di primo passaggio a livello epatico e intestinale e i metaboliti non contribuiscono agli effetti terapeutici di fentanil.

Assorbimento

In uno studio di farmacocinetica, in seguito ad applicazione buccale, Breakyl è stato rapidamente assorbito e la biodisponibilità assoluta è stata del 71%. Oltre a tale biodisponibilità assoluta, questo studio ha dimostrato anche una farmacocinetica simile nei sottogruppi di volontari sani di 6 uomini e 6 donne.

La farmacocinetica dell’assorbimento del fentanil da Breakyl è caratterizzata dalla combinazione di un rapido assorbimento iniziale dalla mucosa buccale e di un più prolungato assorbimento dal tratto gastrointestinale del fentanil ingerito. Sulla base dello studio sulla biodisponibilità assoluta, circa il 51% della dose totale di Breakyl viene assorbita rapidamente dalla mucosa buccale e diventa disponibile a livello sistemico. Il restante 49% della dose totale viene ingerito con la saliva e quindi lentamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Circa 1/3 di questa quantità (20% della dose totale) sfugge all’eliminazione di primo passaggio a livello epatico e intestinale e diventa disponibile a livello sistemico. Pertanto la biodisponibilità assoluta del 71% osservata con Breakyl è divisa tra l’assorbimento rapido transmucosale e quello più lento gastrointestinale. Una dose unitaria di Breakyl, se masticata e ingerita, determinerà probabilmente concentrazioni di picco inferiori e una minore biodisponibilità rispetto all’applicazione secondo indicazioni.

È stata dimostrata la proporzionalità della dose nella gamma disponibile dei dosaggi (200-1200 microgrammi) di Breakyl. Dopo il consumo di un solo film buccale di Breakyl (200-1200 microgrammi), il valore di Cmax media è compreso di solito tra 0,38 e 2,19 ng/ml (in base alla dose) e il Tmax è compreso tra 45 e 240 minuti (60 minuti in media). L’applicazione di Breakyl in caso di mucosite (grado 1) in un gruppo di pazienti oncologici è stata associata con le riduzioni dei valori di Cmax e AUCinf. Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti affetti da mucosite di grado 1; va considerata la regolazione della dose. Non sono state studiate efficacia e sicurezza di Breakyl, in pazienti affetti da mucosite più grave rispetto al grado 1.

<.. image removed ..>

Concentrazione plasmatica media di fentanil rispetto al tempo (a 1 ora e a 24 ore) dopo dose singola di 800 µg di BREAKYL (XXX) o 800 µg del farmaco di confronto (applicatore oromucosale di fentanil) in soggetti adulti sani

Distribuzione

Il fentanil è altamente lipofilo. I dati su animali hanno dimostrato che, dopo l’assorbimento, fentanil viene rapidamente distribuito a cervello, cuore, polmoni, reni e milza, e in seguito ridistribuito più lentamente a muscoli e tessuto adiposo. Il legame alle proteine plasmatiche di fentanil è pari all’80-85%. La principale proteina di legame è la alfa-1 glicoproteina acida, ma sia l’albumina sia le lipoproteine contribuiscono in una certa misura. La frazione libera di fentanil aumenta con l’acidosi. Il volume medio della distribuzione allo steady state (Vss) è 4 l/kg.

Biotrasformazione

Eliminazione

Meno del 7% della dose viene escreto immodificato nelle urine, e solo circa l’1% viene escreto immodificato nelle feci. I metaboliti sono principalmente escreti nelle urine, mentre l’escrezione fecale è di minore importanza. La clearance plasmatica totale di fentanil è 0,5 l/hr/kg (intervallo tra 0,3 e 0,7 l/hr/kg). L’emivita clinicamente rilevante di fentanil dopo la somministrazione di Breakyl è di circa sette ore e l’emivita di eliminazione terminale è di circa 14 ore.


Breakyl: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Breakyl agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Breakyl è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Breakyl: dati sulla sicurezza

I dati non -clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia sulla sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Gli studi di tossicità sullo sviluppo embriofetale condotti nel ratto e nel coniglio non hanno rivelato malformazioni o variazioni dello sviluppo indotte dal composto somministrato durante il periodo dell’organogenesi. In uno studio a dosi elevate (300 mcg/kg/die, s.c.) sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale iniziale nel ratto, è stato osservato nei maschi un effetto coerente con gli effetti sedativi del fentanil negli studi su animali. In studi sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto a dosi che causano grave tossicità materna il tasso di sopravvivenza della prole era significativamente ridotto. Ulteriori evidenze a dosi tossiche per la madre nella prole di prima generazione (F1) sono state ritardo nello sviluppo fisico, nelle funzioni sensoriali, nei riflessi e nel comportamento. Questi effetti potrebbero essere indiretti, dovuti a un’alterata cura materna per la prole e/o a una riduzione dell’allattamento, oppure a un effetto diretto di fentanil sulla prole.

Gli studi di cancerogenicità (bioassay dermico alternativo a 26 settimane nei topi transgenici Tg.AC; studio di cancerogenicità sottocutanea a due anni nei ratti) non hanno evidenziato risultati indicativi di un potenziale oncogeno. L’analisi delle sezioni di cervello dello studio di cancerogenicità condotto nei ratti ha evidenziato lesioni cerebrali negli animali ai quali erano state somministrate dosi elevate di fentanil citrato. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Breakyl: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Breakyl

Breakyl: interazioni

Breakyl non deve essere utilizzato in pazienti che assumono o hanno assunto inibitori delle monoaminossidasi (MAO) negli ultimi 14 giorni poiché è stato riferito il potenziamento grave e imprevedibile degli inibitori delle MAO con analgesici oppioidi (consultare la sezione 4.3).

Farmaci serotoninergici

La somministrazione congiunta di fentanil con un agente serotoninergico, come un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), un inibitore della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o un inibitore della monoamino-ossidasi (IMAO) (consultare la sezione 4.3), può aumentare il rischio di sindrome serotoninica, una condizione potenzialmente fatale.

antibiotici macrolidi (ad es. eritromicina, claritromicina, telitromicina)

antifungini azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo e fluconazolo)

alcuni inibitori della proteasi (ad es. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir)

bloccanti dei canali del calcio (ad es. diltiazem o verapamil)

antiemetici (ad es. aprepitant o dronabinolo)

antidepressivi (ad es. fluoxetina)

antiacidi (ad es. cimetidina)

barbiturici e altri sedativi (ad es. fenobarbital)

antiepilettici (ad es. carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina)

alcuni antivirali (ad es efavirenz, nevirapina)

agenti antinfiammatori o immunosoppressivi (ad es. glucocorticoidi)

antidiabetici (ad es. pioglitazone)

antibiotici per il trattamento della tubercolosi (ad es. rifabutina, rifampicina)

sostanze psicotrope (ad es. modafinil)

antidepressivi (ad es. erba di San Giovanni)

L’uso concomitante di altri sedativi del sistema nervoso centrale, compresi altri oppioidi, sedativi o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, rilassanti muscolo-scheletrici, antistaminici sedanti e alcool possono produrre ulteriori effetti depressivi.

Non è raccomandato l’uso concomitante di oppioidi parziali agonisti/antagonisti (es. buprenorfina, nalbufina, pentazocina). Essi hanno un’alta affinità con i recettori oppioidi con relativamente bassa attività intrinseca e quindi antagonizzano parzialmente l’effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi da astinenza nei pazienti dipendenti da oppioidi.


Breakyl: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Breakyl: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi degli effetti sulla capacità di guidare e sull’utilizzo di macchinari.

Tuttavia, gli analgesici oppioidi possono compromettere la capacità mentale e/o fisica richiesta per eseguire attività potenzialmente pericolose (ad es. guidare un’auto o utilizzare un macchinario). È necessario informare i pazienti di non guidare o utilizzare macchinari se si prova sonnolenza, capogiri, visione offuscata o doppia durante l’assunzione di Breakyl.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco