Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Busulfano): sicurezza e modo d’azione
Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Busulfano) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Busilvex, seguito da ciclofosfamide (BuCy2) è indicato nel trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l’associazione è considerata la migliore scelta disponibile.
Busilvex dopo fludarabina (FB) è indicato nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti che sono candidati a un regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC).
Busilvex, seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o da melfalan (BuMel), è indicato come trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti in età pediatrica.
Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: Alchil sulfonati. Codice ATC: L01AB01 Meccanismo d’azione
Busulfano è un potente agente citotossico e un agente alchilante bifunzionale. In mezzi acquosi, il rilascio dei gruppi metanosolfonati produce carbocationi in grado di alchilare il DNA, ritenuto un importante meccanismo biologico per il relativo effetto citotossico.
Efficacia e sicurezza clinica
Busilvex in associazione con ciclofosfamide Negli adulti
La documentazione sulla tollerabilità e sull’efficacia di Busilvex in associazione con ciclofosfamide nel regime BuCy2 prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva da due studi clinici (OMS-BUS-4 e OMC-BUS-3).
Due studi prospettici a braccio singolo, in aperto, non controllati, di fase II sono stati condotti in pazienti con malattia ematologica, nella maggior parte dei quali era in stadio avanzato.
Le malattie includevano leucemia acuta dopo una prima remissione, durante la prima o una ulteriore recidiva, durante una prima remissione (ad alto rischio) o in caso di insuccesso nell’induzione; leucemia mieloide cronica in fase cronica o avanzata; malattia di Hodgkin primitiva refrattaria o resistente recidivante o linfoma non Hodgkin e sindrome mielodisplastica.
I pazienti sono stati trattati con dosi di 0,8 mg/kg di busulfano in infusione ogni 6 ore per un totale di 16 dosi, seguite da ciclofosfamide 60 mg/kg una volta al giorno per 2 giorni (regime BuCy2).
I principali parametri di efficacia in questi studi sono stati la mieloablazione, l’attecchimento del trapianto, la recidiva e la sopravvivenza.
In ambedue gli studi tutti i pazienti hanno ricevuto un regime terapeutico di 16/16 dosi di Busilvex. Nessun paziente ha interrotto il trattamento per reazioni avverse correlate al Busilvex.
Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione. Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 0,5 x 109/l è stato di 13 giorni (range 9-29 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (OMC-BUS-4) e di 10 giorni (range 8-19 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto autologo (OMC-BUS-3). Tutti i pazienti valutabili hanno riportato attecchimento del trapianto. Non ci sono stati casi di rigetto del trapianto né primario né secondario. La mortalità complessiva e la mortalità non correlata a ricadute a più di 100 giorni dopo il trapianto sono state rispettivamente del 13% (8/61) e del 10% (6/61) nei pazienti con allotrapianto. Durante lo stesso periodo non si è verificata alcuna morte nei pazienti sottoposti a trapianto autologo.
Popolazione pediatrica
La documentazione relativa alla sicurezza e all’efficacia di Busilvex in combinazione con ciclofosfamide nel regime BuCy4 o con melfalan nel regime BuMel prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva dallo studio clinico F60002 IN 101G0.
I pazienti sono stati trattati secondo la posologia riportata nel paragrafo 4.2.
Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione. Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 0,5×109/l è stato di 21 giorni (range 12-47 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico e di 11 giorni (range 10-15 giorni) nei pazienti con trapianto autologo. Tutti i pazienti pediatrici hanno riportato attecchimento del trapianto. Non ci sono stati casi di rigetto del trapianto né primario né secondario. Il 93% dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico hanno mostrato un completo chimerismo. Non c’è stato nessun decesso imputabile al regime nei 100 giorni post-trapianto e fino ad un anno dopo il trapianto.
Busilvex in associazione con fludarabina (FB ) Negli adulti
La documentazione sulla sicurezza e l’efficacia di Busilvex in associazione con fludarabina (FB) precedente a HPCT allogenico deriva dall’analisi della letteratura di 7 studi pubblicati relativi a 731 pazienti con tumori mieloidi e linfoidi, che riportano l’utilizzo di busulfano per via endovenosa infuso una volta al giorno invece di quattro dosi al giorno.
I pazienti hanno ricevuto un regime di condizionamento basato sulla somministrazione di FB immediatamente seguita da una singola dose giornaliera di busulfano a 3,2mg/kg per 2 o 3 giorni consecutivi. La dose totale di busulfano per paziente era compresa tra 6,4 mg/kg e 9,6 mg/kg .
La combinazione FB ha permesso una sufficiente mieloablazione modulata dall’intensità del regime di condizionamento attraverso la variazione del numero di giorni di infusione di busulfano. Nella maggior parte degli studi sono state segnalate percentuali di attecchimento rapido e completo nell’80%-100% dei pazienti. La maggior parte delle pubblicazioni ha riportato un chimerismo completo del donatore completo al giorno +30 nel 90-100 % dei pazienti. I risultati a lungo termine hanno confermato che l’efficacia era mantenuta senza effetti inattesi.
Sono disponibili i dati di uno studio prospettico multicentrico di fase II recentemente completato che comprende 80 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni, con diagnosi di differenti neoplasie ematologiche e che sono stati sottoposti a HPCT allogenico con un regime di condizionamento ad intensità ridotta con FB (Busilvex per 3 giorni). In questo studio tutti i pazienti tranne uno hanno riportato attecchimento del trapianto, ad una mediana di 15 giorni (range 10-23) dopo HPCT allogenico. L’incidenza cumulativa di recupero dei neutrofili al giorno 28 era 98,8% (95%CI, 85,7- 99,9%). L’attecchimento delle piastrine si è verificato a una mediana di 9 giorni (range, 1-16) dopo HPCT allogenico.
Il tasso do sopravvivenza globaleS a due anni era 61,9% (95%CI, 51,1-72,7%). A 2 anni, l’incidenza cumulativa di mortalità senza recidiva era 11,3% (95%CI, 5,5-19,3%), e quella della recidiva o progressione da HPCT allogenico era 43,8% (95%CI, 31,1-55,7%). La stima Kaplan-Meier della DFS (Deasease Free Survival) a 2 anni era 49,9% (95%CI, 32,6-72,7%).
Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
E’ stata studiata la farmacocinetica di Busilvex. Le informazioni riguardanti la biotrasformazione e l’eliminazione si basano su busulfano somministrato per via orale.
Farmacocinetica negli adulti
Assorbimento
La farmacocinetica di Busilvex per via endovenosa è stata studiata su 124 pazienti valutabili dopo una infusione endovenosa di 2 ore per un totale di 16 dosi in 4 giorni. Si è ottenuta una disponibilità immediata e completa della dose dopo infusione endovenosa di busulfano. Una simile esposizione ematica è stata osservata quando si sono paragonate le concentrazioni plasmatiche nei pazienti adulti trattati con busulfano per via orale e per via endovenosa rispettivamente alle dosi di 1 mg/kg e di
0,8 mg/kg. E’ stata dimostrata, mediante un’analisi farmacocinetica della popolazione, effettuata su 102 pazienti, una bassa variabilità inter-pazienti (CV=21%) e intra-pazienti (CV=12%) rispetto all’esposizione al farmaco.
Distribuzione
Il volume terminale di distribuzione variava tra 0,62 e 0,85 l/kg.
Busulfano ha raggiunto concentrazioni nel liquido cerebrospinale approssimativamente pari a quelle nel plasma, sebbene queste concentrazioni sono probabilmente insufficienti per un’attività anti- neoplastica.
Il legame reversibile alle proteine plasmatiche era intorno al 7%, mentre il legame irreversibile, principalmente all’albumina, era circa del 32%.
Biotrasformazione
Busulfano viene metabolizzato principalmente tramite coniugazione con il glutatione (spontanea e attraverso la glutatione-S-transferasi).Il glutatione coniugato è poi ulteriormente metabolizzato dal fegato mediante ossidazione. Si pensa che nessuno dei metaboliti contribuisca significativamente all’efficacia o alla tossicità.
Eliminazione
La clearance totale nel plasma variava tra 2,25 e 2,74 ml/minuto/kg. L’emivita di eliminazione variava da 2,8 a 3,9 ore.
Approssimativamente il 30% della dose somministrata è stato escreto nelle urine nell’arco di 48 ore, con circa l’1% di busulfano immodificato. L’eliminazione nelle feci è trascurabile. Il legame irreversibile alle proteine potrebbe spiegare il recupero incompleto. Non si deve escludere il contributo di metaboliti a lunga durata.
Linearità
L’aumento dell’esposizione al busulfano proporzionale alla dose è stato dimostrato dopo somministrazione per via endovenosa di busulfano fino a 1 mg/kg.
Rispetto al regime di quattro somministrazioni giornaliere, il regime di una somministrazione al giorno è caratterizzato da un picco più alto di concentrazione, dall’assenza di accumulo di farmaco e da un periodo di wash out (senza concentrazioni di busulfano circolanti) tra somministrazioni consecutive.
L’analisi della letteratura ha permesso un confronto di serie di PK effettuato sia all’interno dello stesso studio che tra studi diversi e ha dimostrato che i parametri farmacocinetici dose-indipendenti erano invariati indipendentemente dal dosaggio o dal regime di somministrazione. Sembrerebbe che la dose raccomandata di busulfano per via endovenosa somministrata sia come infusione singola (3,2 mg / kg) che in 4 infusioni separate (0,8 mg / kg) fornisca esposizioni plasmatiche giornaliere equivalenti con variabilità sia interindividuale che intraindividuale simile.
Come risultato, il controllo dell’AUC di busulfano per via endovenosa nelle finestre terapeutiche non viene modificato ed è stata illustrata una targeting performance simile tra i due regimi di somministrazione.
Correlazioni farmacocinetica/farmacodinamica
La letteratura su busulfano suggerisce una finestra AUC terapeutica compresa tra 900 e
1500 µmol/L.minuto per somministrazione (equivalente ad un’esposizione giornaliera tra 3.600-6.000 ?mol/L.minuto).
Durante i test clinici con busulfano per via endovenosa somministrato a 0,80 mg/kg quattro volte al giorno, il 90% delle AUC dei pazienti era al di sotto del limite superiore dell’AUC
(1500 µmol/L.minuto) e almeno l’80% era all’interno della finestra terapeutica mirata (900 – 1500 µmol/L.minuto). Un simile livello di targeting di concentrazione viene raggiunto entro l’esposizione giornaliera di 3.600 – 6.000 µmol/L.minuto in seguito alla somministrazione di busulfano per via endovenosa a 3,2 mg/kg una volta al giorno.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica o renale
Non sono stati stabiliti gli effetti di disfunzioni renali sulla disponibilità di busulfano per via endovenosa.
Non sono stati stabiliti gli effetti di disfunzioni epatiche sulla disponibilità di busulfano per via endovenosa. Ciò nonostante il rischio di tossicità epatica potrebbe essere aumentato in questa popolazione.
Dai dati disponibili su busulfano per via endovenosa in pazienti con più di 60 anni non si è evidenziato alcun effetto dell’età sulla clearance di busulfano.
Popolazione pediatrica
Si è osservata una variazione continua della clearance nel range tra 2,49 a 3,92 ml/minuto/kg in bambini dai 6 mesi fino a 17 anni di età. L’emivita finale variava da 2,26 a 2,52 h.
Le variabilità inter e intra pazienti nell’esposizione plasmatica erano rispettivamente inferiori del 20% e del 10%.
Una analisi farmacocinetica di popolazione è stata eseguita in una coorte di 205 bambini adeguatamente distribuiti in termini di peso corporeo (da 3,5 a 62,5 kg), di caratteristiche biologiche e della patologia (maligna e non maligna), così da essere rappresentativa dell’elevata eterogeneità dei bambini che vanno incontro a HPCT. Questo studio ha dimostrato che il peso corporeo era la covariata principale per spiegare la variabilità farmacocinetica del busulfano nei bambini, più della superficie corporea o dell’età.
La posologia raccomandata per i bambini come dettagliato al paragrafo 4.2 ha permesso a più del 70% fino al 90% dei bambini di peso ? 9 kg di raggiungere la finestra terapeutica (900-1500 ?mol/L.minuto). Tuttavia, in bambini con peso < 9 kg è stata osservata una maggiore variabilità che riduce al 60% i bambini che raggiungevano la finestra terapeutica (900-1500 ?mol/L.minuto). Per il restante 40% dei bambini con peso < 9 kg fuori dal target l’AUC era egualmente distribuita al di sotto o al di sopra dei limiti definiti; cioè 20% < 900 e 20% >1500 ?mol/L.minuto, dopo la somministrazione di 1mg/kg. A questo proposito, per i bambini con peso < 9 kg un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di busulfano (monitoraggio terapeutico del farmaco) per l’aggiustamento della dose può migliorare il rendimento atteso di busulfano, soprattutto nei bambini molto giovani e nei neonati.
Correlazioni farmacocinetica/farmacodinamica:
Il successo del trapianto ottenuto in tutti i pazienti durante gli studi di fase II suggerisce la validità delle AUC stabilite. La comparsa di VOD non era correlata ad una sovraesposizione. Si è osservata una correlazione farmacocinetica/farmacodinamica fra stomatiti e AUC in pazienti sottoposti a trapianto autologo e fra aumento della bilirubina e AUC in una analisi combinata dei pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico.
Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Busulfano è mutageno e clastogenico. Busulfano è risultato mutageno nei test sulla Salmonella typhimurium, sulla Drosophila melanogaster e barley. Busulfano ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro (sui roditori e su cellule umane) e in vivo (roditori e umani). Diverse aberrazioni cromosomiche sono state osservate nelle cellule di pazienti in terapia con busulfano per via orale.
Busulfano appartiene a una classe di sostanze che sono potenzialmente carcinogenetiche sulla base del loro meccanismo d’azione. Alla luce dei dati sull’uomo, busulfano è stato classificato dall’IARC come un carcinogeno per l’uomo. La WHO ha concluso che c’è una relazione causale tra esposizione a busulfano e cancro. I dati disponibili sugli animali supportano il potenziale carcinogeno di busulfano. La somministrazione endovenosa di busulfano nel topo ha aumentato significativamente le incidenze di tumori timici e ovarici.
Busulfano è teratogeno nel ratto, topo e coniglio. Malformazioni e anomalie includono alterazioni significative nel sistema muscoloscheletrico, nell’incremento di peso corporeo e nelle dimensioni. Nelle femmine gravide di ratto busulfano produce sterilità nei neonati maschi e femmine a causa della mancanza di cellule germinali nei testicoli e nelle ovaie. Busulfano ha dimostrato di causare sterilità nei roditori. Busulfano ha indotto deplezione degli ovociti nelle femmine di ratto e sterilità nei ratti e nei criceti maschi.
Dosi ripetute di DMA hanno prodotto segni di tossicità epatica, prima come aumenti dei parametri enzimatici clinici, seguiti da alterazioni istopatologiche negli epatociti. Dosi più elevate possono produrre necrosi epatiche e danni epatici possono evidenziarsi dopo una singola esposizione ad alte dosi.
DMA è teratogeno nei ratti. Dosi di 400 mg/kg/die di DMA somministrate durante l’organogenesi hanno causato significative anomalie dello sviluppo. Le malformazioni includono serie anomalie a livello del cuore e/o dei vasi maggiori: un’arteriosi comune del tronco e nessuna arteriosi del dotto, una coartazione del tronco polmonare e delle arterie polmonari, difetti intraventricolari del cuore. Altre frequenti anomalie includono palatoschisi, anasarca e anomalie scheletriche delle vertebre e delle coste. DMA riduce la fertilità nei roditori maschi e femmine. Una singola dose per via sottocutanea di 2,2 g/kg somministrata al quarto giorno di gestazione interrompeva la gravidanza nel 100% dei criceti testati. Nei ratti una dose giornaliera di 450 mg/kg somministrata per 9 giorni ha causato una spermatogenesi inattiva.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le eventuali interazioni tra busulfano per via endovenosa e itraconazolo o metronidazolo. Da studi pubblicati negli adulti, la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfano può ridurre la clearance di busulfano..
Inoltre, sono stati pubblicati casi di aumento dei livelli plasmatici di busulfano dopo somministrazione di metronidazolo. Pazienti trattati con busulfano in combinazione con itraconazolo o metronidazolo devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per monitorare eventuali segni di tossicità del busulfano.
Non è stata osservata nessuna interazione tra busulfano e fluconazolo (un agente antifungino)
Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfano: occorre perciò particolare attenzione quando si associano questi due composti.
Negli adulti durante la terapia BuCy2 è stato riportato che l’intervallo di tempo fra l’ultima somministrazione orale di busulfano e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicità correlata ad altri regimi terapeutici è stata osservata nei pazienti quando fra l’ultima dose di busulfano per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore.
Non vi è alcun pathway metabolico comune tra busulfano e fludarabina.
Negli adulti, per il regime fludarabina, gli studi pubblicati non hanno riportato interazioni reciproche farmaco – farmaco tra busulfano per via endovenosa e fludarabina.
Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfano, può influenzare lo sviluppo di tossicità.
Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e può pertanto ridurre la clearance di busulfano quando viene usato in associazione (vedere paragrafo 4.4).
Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati negli studi clinici condotti con busulfano per via endovenosa (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
E’ stato riportato che la somministrazione sistemica concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfano somministrato per via orale aumenta la clearance di busulfano per induzione della glutatione-S-transferasi, mentre non si è osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfano.
Non si è evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati di Busilvex. E’ stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l’influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfano somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno sottoforma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L’analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfano per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base diclonazepam e pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfano simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante.
Nessuna interazione è stata osservata quando busulfano viene associato ad antiemetici 5HT3,come ondansetron o granisetron.
Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco