Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Irinotecan Cloridrato Triidrato): sicurezza e modo d’azione
Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Irinotecan Cloridrato Triidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
CAMPTO è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto:
in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per malattia avanzata;
come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile
non ha avuto successo.
CAMPTO in combinazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per l’epidermal growth factor (EGFR), RAS wild-type, che non sono stati trattati precedentemente per la malattia metastatica o dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (vedere paragrafo 5.1).
CAMPTO in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.
CAMPTO in combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.
Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: Citostatico inibitore della topoisomerasi I, codice ATC: L01XX19 Meccanismo di azione
Dati sperimentali
L’irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. È metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti in SN-38, risultato più attivo dell’irinotecan sulla topoisomerasi I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo-dipendente e specifica per la fase S.
In vitro, l’irinotecan e l’SN-38 non sono risultati significativamente riconosciuti dalla glicoproteina P- MDR e mostrano attività citotossica contro linee cellulari resistenti alla doxorubicina e alla vinblastina.
Oltre all’attività antitumorale di CAMPTO, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.
Dati clinici:
Terapia di combinazione per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto:
Terapia di combinazione con acido folinico e 5-fluorouracile
È stato condotto uno studio di fase III sul trattamento di 385 pazienti non trattati precedentemente, con carcinoma metastatico del colon-retto con somministrazione dei farmaci ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) oppure una volta alla settimana.
Nel trattamento con somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1 si somministra CAMPTO alla dose di 180 mg/m2 ogni 2 settimane seguito da infusione di acido folinico (200 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e 5-fluorouracile (400 mg/m2 in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m2 in infusione endovenosa di 22 ore). Al giorno 2 l’acido folinico ed il 5-fluorouracile vengono somministrati allo stesso dosaggio e con lo stesso schema del giorno 1.
Nel trattamento settimanale, la dose di CAMPTO a 80 mg/m2 è seguita da infusione di acido folinico (500 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e poi di 5-fluorouracile (2300 mg/m2 in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane.
Nello studio sulla terapia di combinazione con i 2 schemi posologici sopra descritti, l’efficacia di CAMPTO è stata valutata in 198 pazienti trattati:
| Regimi combinati (n=198) | Schema settimanale (n=50) | Schema ogni 2 settimane (n=148) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
CAMPTO +5FU/AF |
5FU/AF |
CAMPTO +5FU/AF |
5FU/AF |
CAMPTO +5FU/AF |
5FU/AF | |
| Percentuale di risposta (%) | 40,8 * | 23,1 * | 51,2 * | 28,6 * | 37,5 * | 21,6 * |
| Valore di p | p<0,001 | p=0,045 | p=0,005 | |||
|
Tempo mediano di progressione (mesi) |
6,7 | 4,4 | 7,2 | 6,5 | 6,5 | 3,7 |
| Valore di p | p<0,001 | NS | p=0,001 | |||
| Durata mediana della risposta (mesi) | 9,3 | 8,8 | 8,9 | 6,7 | 9,3 | 9,5 |
| Valore di p | NS | p=0,043 | NS | |||
|
Durata mediana della risposta e della stabilizzazione (mesi) |
8,6 | 6,2 | 8,3 | 6,7 | 8,5 | 5,6 |
| Valore di p | p<0,001 | NS | p=0,003 | |||
|
Tempo mediano al fallimento terapeutico (mesi) |
5,3 | 3,8 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 3,0 |
| Valore di p | p=0,0014 | NS | p<0,001 | |||
|
Mediana di sopravvivenza (mesi) |
16,8 | 14,0 | 19,2 | 14,1 | 15,6 | 13,0 |
| Valore di p | p=0,028 | NS | p=0,041 | |||
5FU = 5-fluorouracile AF = acido folinico
NS = Non Significativo
*: Come da analisi della popolazione da protocollo
Nello schema posologico settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/AF e del 25,6% nei pazienti trattati solamente con 5FU/AF. L’incidenza di neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/AF e del 2,4% nei pazienti trattati solamente con 5FU/AF.
Inoltre, il tempo mediano per definire il deterioramento del Performance Status è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con CAMPTO in combinazione rispetto al gruppo 5FU/AF (p=0,046).
In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC Q LQ-C30. Il tempo di deterioramento definitivo è avvenuto costantemente più tardi nei gruppi trattati con CAMPTO.
L’evoluzione dello Stato di salute Globale/Qualità della vita è stata lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con CAMPTO in combinazione, a sostegno del fatto che l’efficacia di CAMPTO in combinazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita.
Terapia di combinazione con bevacizumab:
Uno studio clinico, randomizzato, di fase III, in doppio cieco, con controllo attivo, ha valutato la combinazione di bevacizumab con CAMPTO/5FU/AF nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon o del retto (studio AVF2107g). L’aggiunta di bevacizumab alla combinazione CAMPTO/5FU/AF ha determinato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti in base ad età, sesso, performance status, sede del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica. Fare anche riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a bevacizumab.
I risultati relativi allo studio clinico AVF2107g sono illustrati nella tabella sottostante.
| AVF2107g | ||
|---|---|---|
| Braccio 1 CAMPTO/5FU/AF + Placebo | Braccio 2 CAMPTO/5FU/AF + Avastina | |
| Numero di pazienti | 411 | 402 |
| Sopravvivenza globale | ||
|---|---|---|
| Tempo mediano (mesi) | 15,6 | 20,3 |
| Intervallo di confidenza 95% | 14,29 – 16,99 | 18,46 – 24,18 |
| Hazard ratiob | 0,660 | |
| Valore di p | 0,00004 | |
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| Tempo mediano (mesi) | 6,2 | 10,6 |
| Hazard ratio | 0,54 | |
| Valore di p | <0,0001 | |
| Tasso di risposta globale | ||
| Tasso (%) | 34,8 | 44,8 |
| IC 95% | 30,2 – 39,6 | 39,9 – 49,8 |
| Valore di p | 0,0036 | |
| Durata della risposta | ||
| Tempo mediano (mesi) | 7,1 | 10,4 |
| 25°/27° percentile | 4,7 – 11,8 | 6,7 – 15,0 |
a 5 mg/kg ogni 2 settimane
b Riferito al braccio di controllo
Terapia di combinazione con cetuximab:
EMR 62 202-013: Questo studio randomizzato condotto su pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan più 5-fluorouracile/acido folinico per infusione (5-FU/AF) (599 pazienti) con la sola chemioterapia (599 pazienti). La percentuale di pazienti con tumori KRAS wild-type costituiva il 64% della popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS.
I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:
Popolazione globale
Popolazione con KRAS wild-type
Variable/statistic
Cetuximab più FOLFIRI (N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab più FOLFIRI (N=172)
FOLFIRI
(N=176)
| ORR | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| % (95% CI) |
46,9 51,0) |
(42,9, | 38,7 | (34,8, 42,8) | 59,3 | (51,6, 66,7) | 43,2 | (35,8, 50,9) |
|
Valore di p PFS Hazard Ratio (95% CI) |
0,0038 0,85 (0,726, 0,998) |
0,0025 0,68 (0,501, 0,934) |
||||||
| Valore di p | 0,0479 | 0,0167 | ||||||
CI = confidence interval, intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più 5-FU/FA infusionale; ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale); PFS = progression free survival, sopravvivenza libera da progressione
Terapia di combinazione con capecitabina
I dati emersi da uno studio randomizzato, controllato di fase III (CAIRO) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Un totale di ottocentoventi (820) pazienti è stato randomizzato a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan (350
mg/m2 al giorno 1), e una terza linea con l’associazione di capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) e oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) associato a irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e una seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (95% IC, 5,1-6,2 mesi) per la capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (95% IC, 7,0-8,3 mesi) per XELIRI (p=0,0002).
I dati emersi da una interim analysis di uno studio multicentrico, randomizzato, controllato di fase II (AIO KRK 0604) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione ad irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Un totale di centoquindici (115) pazienti è stato randomizzato al trattamento con capecitabina associato ad irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguito da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m2 in infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane); un totale di 118 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina in associazione con oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da 7 giorni di riposo), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nella popolazione intent-to-treat è stata pari all’80% (XELIRI più bevacizumab) verso il 74% (XELOX più bevacizumab). Il tasso di risposta globale (risposta completa più risposta parziale) è stato del 45% (XELOX più bevacizumab) verso il 47% (XELIRI più bevacizumab).
Monoterapia per il trattamento di seconda linea del carcinoma metastatico del colon-retto:
Con lo schema di una dose ogni 3 settimane, sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con
5-fluorouracile.
L’efficacia di CAMPTO è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante la terapia con 5FU documentata all’ingresso nello studio.
| Fase III | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| CAMPTO verso terapia di supporto | CA | MPTO verso | 5FU | |||
|
CAMPTO n=183 |
Trattamento di supporto n=90 |
valore di p |
CAMPTO n=127 |
5FU n=129 |
valore di p | |
|
Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%) |
NA | NA | 33,5 * | 26,7 | p=0,03 | |
| Sopravvivenza a 12 mesi (%) | 36,2 * | 13,8 | p=0,0001 | 44,8 * | 32,4 | p=0,0351 |
|
Mediana di sopravvivenza (mesi) |
9,2* | 6,5 | p=0,0001 | 10,8* | 8,5 | p=0,0351 |
NA= Non Applicabile
* : Differenza statisticamente significativa
Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con una somministrazione ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale libera da progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane.
Inoltre, sono stati condotti degli studi di fase II non-comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema settimanale, alla dose di 125 mg/m2 somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per quattro settimane consecutive seguite da due settimane di riposo. In tali studi, il tempo mediano di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza simile è stato osservato su 193 pazienti trattati con lo schema di dosaggio settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m2 rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’undicesimo giorno.
Terapia di combinazione con cetuximab dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan
L’efficacia della combinazione di irinotecan con cetuximab è stata valutata in 2 studi clinici. Sono stati trattati con la combinazione un totale di 356 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente l’EGFR, che recentemente non avevano risposto ad una terapia citotossica contenente irinotecan e che presentavano un indice di performance status secondo Karnofsky minimo di 60, ma la maggior parte di essi presentava un indice di performance status secondo Karnofsky ? 80.
EMR 62 202-007: Questo studio randomizzato ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con cetuximab in monoterapia (111 pazienti).
I dati di efficacia ottenuti da questi studi sono riassunti nella tabella sottostante:
| Studio | N | ORR | DCR | PFS (mesi) | OS (mesi) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n (%) | 95%CI | n (%) | 95%CI | Mediana | 95%CI | Mediana | 95%CI | ||
| Cetuximab + irinotecan | |||||||||
| EMR 62 202-007 |
21
8 |
50 (22,9) | 17,5; 29,1 |
121(55,5 ) |
48,6; 62,2 | 4.1 | 2,8; 4,3 | 8,6 | 7,6; 9,6 |
| IMCL CP02-9923 |
13
8 |
21 (15,2) | 9,7; 22,3 | 84 (60,9) |
52,2; 69,1 |
2.9 | 2,6; 4,1 | 8,4 | 7,2; 10,3 |
| Cetuximab | |||||||||
| EMR 62 202-007 | 111 | 12 (10,8) | 5,7; 18,1 | 36 (32,4) | 23,9; 42,0 | 1.5 | 1,4; 2,0 | 6,9 | 5,6; 9,1 |
CI = confidence interval, intervallo di confidenza; DCR = disease control rate, tasso di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 settimane); ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale); OS = overall survival, sopravvivenza globale; PFS = progression free survival, sopravvivenza libera da progressione
L’efficacia della combinazione di cetuximab con irinotecan è risultata superiore a quella della monoterapia con cetuximab, in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS). Nello studio randomizzato non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91; p = 0,48).
Pazienti con ridotta attività del UGT1A1
L’uridina difosfato-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolta nella disattivazione metabolica del metabolita attivo dell’irinotecan, SN-38 a gluconoride SN-38 inattivo (SN-38G). Il gene per la UGT1A1 è altamente polimorfico, determinando capacità metaboliche variabili tra gli individui. Una specifica variazione del gene per la UGT1A1 include un polimorfismo della regione promoter nota come variante UGT1A1*28. Questa variante ed altri difetti congeniti nella espressione della UGT1A1 (come sindrome di Crigler-Najjar e sindrome di Gilbert’s) sono associati ad un’attività ridotta di questo enzima. I dati di una meta analisi indicano che gli individui affetti dalla sindrome di Crigler- Najjar (tipi 1 e 2) o quelli che sono omozigoti per l’allele UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert’s) sono esposti ad un rischio maggiore di tossicità ematologica (Grado 3 e grado 4) a seguito della somministrazione di dosi moderate o elevate (> 150 mg/m2) di irinotecan. Non è stata stabilita una correlazione tra il genotipo della UGT1A1 ed il verificarsi della diarrea indotta dall’irinotecan.
Ai pazienti noti per essere omozigoti per la UGT1A1*28 si deve somministrare la dose iniziale di irinotecan normalmente indicata. Tuttavia, questi pazienti devono essere monitorati per la tossicità ematologica. Una riduzione della dose iniziale di irinotecan deve essere valutata per quei pazienti che hanno mostrato tossicità ematologica con un precedente trattamento. L’esatta riduzione della dose iniziale in questi pazienti non è stata stabilita e qualsiasi modifica successiva della dose deve essere effettuata sulla base della tollerabilità del paziente al trattamento (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Attualmente ci sono dati insufficienti per trarre conclusioni sull’utilità clinica della determinazione del genotipo della UGT1A1.
Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Assorbimento
Al termine dell’infusione della dose raccomandata di 350 mg/m2 il picco delle concentrazioni plasmatiche medie di irinotecan e di SN-38 era rispettivamente di 7,7 ?g/ml e 56 ng/ml e le aree medie sotto le curve (AUC) erano pari a 34 ?g.h/ml e 451 ng?h/ml rispettivamente. Per l’SN-38 si osserva in genere un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici.
Distribuzione
In uno studio di Fase I condotto su 60 pazienti trattati con dosi da 100 fino a 750 mg/m2 somministrate con un’infusione endovenosa di 30 minuti ogni tre settimane, il volume di distribuzione allo steady state (Vss) è stato 157 l/m2.
In vitro, il legame con le proteine plasmatiche di irinotecan e SN-38 è stato rispettivamente del 65% e del 95% circa.
Biotrasformazione
Studi condotti sulla massa e sul metabolismo del farmaco marcato con 14C hanno dimostrato che più del 50% di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa è escreta immodificata, il 33% nelle feci principalmente per via biliare ed il 22% nelle urine.
Due le vie metaboliche, ciascuna delle quali riguarda almeno il 12% della dose:
l’idrolisi attraverso la carbossilesterasi nel metabolita attivo SN-38, lo SN-38 è prevalentemente eliminato tramite glucuronidazione ed inoltre per escrezione biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan)
Il glucuronide di SN-38 è in seguito probabilmente idrolizzato nell’intestino
L’irinotecan immodificato è presente nel plasma in concentrazione superiore a quella dei suoi metaboliti, seguito da APC, glucuronide SN-38 e SN-38. Solo lo SN-38 ha un’attività citotossica significativa.
Eliminazione
In uno studio di Fase I condotto su 60 pazienti trattati con dosi da 100 fino a 750 mg/m2 somministrate per infusione endovenosa di 30 minuti ogni tre settimane, l’irinotecan ha presentato un profilo cinetico di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media è risultata pari a 15 l/h/m2. Nel modello trifasico l’emivita plasmatica media è risultata pari a 12 minuti nella prima fase, a 2,5 ore nella seconda fase e a 14,2 ore in quella terminale. SN-38 ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico con un tempo medio di eliminazione di 13,8 ore.
La clearance dell’irinotecan è diminuita del 40% circa nei pazienti con valori di bilirubinemia tra1,5 e 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. In questi pazienti una dose di 200 mg/m 2 di irinotecan determina una concentrazione plasmatica del farmaco paragonabile a quella osservata dopo una dose di 350 mg/m2 in pazienti neoplastici con parametri epatici normali.
Linearità/non-linearità
Un’analisi farmacocinetica di popolazione per irinotecan è stata eseguita su 148 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto trattati con schemi e dosaggi differenti in studi clinici di fase II. I parametri farmacocinetici, valutati con un modello a tre compartimenti, erano simili a quelli esaminati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno dimostrato che irinotecan (CPT-11) e la conseguente esposizione a SN-38 aumentano proporzionalmente alla dose somministrata di CPT-11; le loro farmacocinetiche sono indipendenti dal numero di cicli precedentemente somministrati e dallo schema di somministrazione.
Relazioni di farmacocinetica/farmacodinamica
L’intensità degli effetti tossici principali rilevati con CAMPTO (per es. leuconeutropenia e diarrea) è correlata all’esposizione (AUC) al farmaco e al metabolita SN-38. Sono state osservate correlazioni significative tra la tossicità ematologica (diminuzione dei globuli bianchi e dei neutrofili al nadir) o tra l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’irinotecan che del metabolita SN-38 in monoterapia.
Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
L’irinotecan e lo SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così come in vivo nel test del micronucleo nel topo.
Tuttavia nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno.
Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m 2 (che è meno della metà della dose raccomandata per l’uomo), non sono stati riportati tumori correlati al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.
Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole o ripetute con CAMPTO nel topo, nel ratto e nel cane. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi emopoietico e linfatico. Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia.
La gravità di questi effetti è stata dose-correlata e reversibile. Riproduzione
L’irinotecan si è mostrato teratogeno nei ratti e nei conigli a dosi al di sotto della dose terapeutica nell’uomo. Nei ratti, i piccoli nati da animali trattati con anomalie esterne visibili ad occhio nudo hanno mostrato una riduzione della fertilità. Questo non è stato osservato nei cuccioli morfologicamente normali. Nei ratti in gravidanza è stata riscontrata una riduzione del peso placentare e nella prole una riduzione della vitalità fetale e un aumento della anomalie comportamentali.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Vaccino contro la febbre gialla: Rischio di reazione generalizzata da vaccini ad esito fatale.
Erba di San Giovanni: Riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m2 di irinotecan e 900 mg di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan.
Vaccini vivi attenuati: Rischio di reazione generalizzata da vaccini, con possibile esito fatale. L’uso concomitante è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per i 6 mesi successivi all’interruzione della chemioterapia. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.
Uso concomitante non raccomandato (see section 4.4)
Uno studio ha mostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo ha determinato una riduzione dell’AUC di APC dell’87% e un aumento dell’AUC di SN-38 del 109% rispetto alla somministrazione di irinotecan in monoterapia.
Inibitori del UGT1A1: (per es. atazanavir, ketoconazolo, regorafenib)
Rischio di aumento dell’esposizione sistemica al SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione dei medici se la combinazione non è evitabile.
Rischio di aumento della tossicità di irinotecan, a causa della diminuzione del metabolismo di irinotecan ad opera di crizotinib o idelalisib.
Cautela per l’uso
Antagonisti della vitamina K: aumento del rischio di emorragie ed eventi trombotici nelle patologie tumorali. Se è richiesto l’uso di antagonisti della vitamina K, è necessario un aumento della frequenza nel monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Uso concomitante da tenere in considerazione
Immunosoppressori: (per es. ciclosporina, tacrolimus): immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.
Bloccanti neuromuscolari: l’interazione tra irinotecan e bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché CAMPTO ha attività anticolinesterasica, i medicinali con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio mentre il blocco neuromuscolare di medicinali non depolarizzanti può essere ostacolato.
Altre combinazioni
5-fluorouracile/acido folinico: la somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico nel regime di combinazione non modifica la farmacocinetica di irinotecan.
Bevacizumab: i risultati di uno studio dedicato alle interazioni farmacologiche non ha dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non preclude un aumento delle tossicità a causa delle loro proprietà farmacologiche.
Cetuximab: non vi sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa.
Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
CAMPTO ha una moderata influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore seguenti la somministrazione di CAMPTO, e di non guidare o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco