Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione (Ciprofloxacina Cloridrato + Desametasone): sicurezza e modo d’azione
Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione (Ciprofloxacina Cloridrato + Desametasone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
CILODEX è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafo 4.2). Vedere paragrafo 5.1 per le specie comunemente sensibili.
Otite media acuta in pazienti con catetere di timpanostomia (AOMT)
Otite acuta esterna (AOE)
Occorre prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione: come funziona?
Ma come funziona Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione
Classificazione ATC
Categoria farmacoterapeutica: OTOLOGICI, Corticosteroidi e anti-infettivi in combinazione. Codice ATC: S02CA06
Meccanismi d’azione
Queste gocce auricolari contengono il fluorochinolone ciprofloxacina come agente antibatterico. L’azione battericida della ciprofloxacina risulta dall’inibizione della topoisomerasi di tipo II (DNA- girasi) e della topoisomerasi di tipo IV, necessarie per la replicazione, la trascrizione, la riparazione e la ricombinazione del DNA batterico.
Il meccanismo d’azione del desametasone, un corticosteroide, non è del tutto chiaro. Tuttavia, è noto che i corticosteroidi si legano ai recettori citoplasmatici, traslocano nel nucleo, legandosi successivamente agli elementi di risposta per i corticosteroidi sui geni responsivi al corticosteroide stesso. I corticosteroidi sono noti perché aumentano la trascrizione delle proteine anti-infiammatorie e inibiscono l’espressione di geni infiammatori multipli. Il desametasone svolge un’attività anti- infiammatoria circa 25 volte più potente dell’idrocortisone.
Meccanismo di resistenza
La resistenza in-vitro alla ciprofloxacina può essere acquisita attraverso un processo graduale di mutazione del sito target sia nella DNA girasi sia nella topoisomerasi IV. Il grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e altri fluorochinoloni che ne consegue è variabile. Le mutazioni singole potrebbero non comportare una resistenza clinica, ma mutazioni multiple comportano generalmente una resistenza clinica a molti o a tutti i principi attivi all’interno della classe.
I meccanismi della resistenza come l’impermeabilità e/o l’efflusso tramite pompa dei principi attivi potrebbero avere un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, che dipende dalle proprietà fisico-chimiche dei vari principi attivi all’interno della classe e dall’affinità dei sistemi di trasporto per ciascun principio attivo. Tutti i meccanismi di resistenza in-vitro sono comunemente osservati in isolati clinici. I meccanismi di resistenza che inattivano altri antibiotici quali le barriere alla penetrazione (comuni in Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso potrebbero influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina. È stata segnalata una resistenza plasmide-mediata codificata dai geni qnr.
Breakpoint dei test di sensibilità:
Attualmente, i breakpoint della minima concentrazione inibente (MIC) come stabilito dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) tengono conto delle concentrazioni di farmaco ottenibili sistemicamente dopo la somministrazione orale o endovenosa dell’antibiotico. Tali breakpoint Suscettibile/Resistente (S/R in mg/l) sono utilizzati nella prassi quotidiana di laboratorio clinico per prevedere l’efficacia clinica. Tuttavia, quando la ciprofloxacina viene somministrata per via ototopica, si potrebbero ottenere concentrazioni superiori nell’orecchio e l’attività del farmaco potrebbe essere influenzata dalle caratteristiche fisico-chimiche in questa sede di somministrazione. I breakpoint EUCAST non sono adeguati per un antibiotico topico ma le seguenti raccomandazioni sono valide per un uso generale.
Breakpoint S/R EUCAST raccomandati per la ciprofloxacina (versione 2.0-2012.01.01)
| Microorganismi | Suscettibile (S) | Resistente (R) |
|---|---|---|
| Specie di stafilococco | S ?1 mg/l | R ?1 mg/l |
| Streptococcus pneumoniae | S ?0,12 mg/l | R ?2 mg/l |
|
Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis |
S ?0,5 mg/l | R ?0,5 mg/l |
| Pseudomonas aeruginosa | S ?0,5 mg/l | R ?1 mg/l |
La prevalenza di resistenza acquisita per le specie individuate può variare geograficamente e nel tempo; sono pertanto auspicabili informazioni locali sulla resistenza, specialmente durante il trattamento di gravi infezioni. Secondo le necessità, ricorrere al consiglio di un esperto nel caso in cui la prevalenza di resistenza locale sia tale da rendere discutibile l’utilità dell’agente in almeno qualche tipo di infezione.
Otite media acuta con catetere per timpanostomia (AOMT)
| Specie comunemente suscettibili |
|---|
|
Microorganismi aerobi Gram-positivi: Stafilococco aureo (sensibile alla meticillina) Streptococcus pneumoniae Microorganismi aerobi Gram-negativi: Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pseudomonas aeruginosa |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
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Microorganismi aerobi Gram-positivi: Stafilococco aureo (resistente alla meticillina) |
Otite esterna acuta (AOE)
| Specie comunemente sensibili |
|---|
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Microorganismi aerobi Gram-positivi: Stafilococco aureo (sensibile alla meticillina) Microorganismi aerobi Gram-negativi: Pseudomonas aeruginosa |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
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Microorganismi aerobi Gram-positivi: Stafilococco aureo (resistente alla meticillina) |
Le informazioni sopra descritte sono basate su studi di sorveglianza microbiologica eseguiti presso vari centri in Europa e dati ottenuti da studi clinici svolti negli Stati Uniti e in Canada.
Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione
Ciprofloxacina
Assorbimento
I livelli plasmatici di ciprofloxacina sono molto bassi a seguito di somministrazione topica auricolare di CILODEX 3 mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione in pazienti pediatrici. Dopo 4 gocce in ciascun orecchio (equivalenti a una dose totale di 0,84 mg di ciprofloxacina), si raggiungevano entro un’ora le concentrazioni massime (Cmax) di ciprofloxacina che variavano da meno di 0,50 ng/ml a 3,45 ng/ml con una Cmax media pari a 1,33 ng/ml. Dopo la Cmax, la ciprofloxacina viene eliminata dal plasma con un’emivita di circa 3 ore in modo simile ai soggetti adulti dopo dosaggi orali.
Distribuzione
Studi sulla distribuzione tissutale eseguiti su animali hanno mostrato che la ciprofloxacina raggiunge tutti i principali organi e tessuti. Le concentrazioni più elevate si trovano solitamente nel fegato e nei reni. Basse concentrazioni sono state riscontrate nel cervello, nell’adipe e nelle ossa. L’aumento del dosaggio comporta l’aumento proporzionale delle concentrazioni nei tessuti. La distribuzione e l’eliminazione della radioattività è simile sia dopo dosi singole che dopo dosi ripetute. La ciprofloxacina non ha un elevato legame con le proteine plasmatiche. Nei ratti e nelle scimmie, la percentuale di legame varia circa dal 20% al 40% ed è costante in un intervallo di concentrazione da 0,02 a 2,0 ug/ml.
La ciprofloxacina si distribuisce nel latte di ratti in allattamento. La radioattività nel latte è principalmente associata al medicinale originario immodificato. Nei ratti in gravidanza cui sia stata somministrata la ciprofloxacina-C14, la radioattività si riscontra nel feto ma a livelli inferiori rispetto a quanto osservato nel plasma materno.
Biotrasformazione
Eliminazione
La ciprofloxacina viene eliminata nelle urine, nelle feci e nella bile. Nei ratti, a seguito di somministrazione di una dose per via endovenosa, il 51% viene recuperato nelle urine e il 47% viene recuperato nelle feci. Nelle scimmie e negli esseri umani, la secrezione urinaria costituisce la principale via di eliminazione. Non ci sono indicazioni di circolazione enteroepatica rilevante nel ratto.
Popolazione pediatrica
Dopo somministrazione di una dose bilaterale singola pari a 4 gocce per orecchio (8 gocce per somministrazione) di CILODEX in 25 pazienti pediatrici, la Cmax media plasmatica di ciprofloxacina è stata di 1,33 ? 0,96 ng/ml. In seguito, le concentrazioni di ciprofloxacina sono diminuite e non sono state quantificabili (?0,50 ng/ml) in 21 pazienti a 6 ore dalla somministrazione della dose, il che depone a favore di una bassa esposizione sistemica. La Cmax media di ciprofloxacina (1,33 ng/ml) è stata di ~570 volte inferiore rispetto alla Cmax media di 760 ng/ml segnalata dopo una dose terapeutica da 250 mg di ciprofloxacina assunta da pazienti adulti per via orale. Il t1/2 medio della ciprofloxacina è stato di circa 3 ore ed è stato simile a quello segnalato in pazienti adulti dopo la somministrazione per via orale. L’esposizione sistemica alla ciprofloxacina osservata in studi clinici dopo somministrazione topica auricolare di CILODEX rappresenta il massimo in pazienti pediatrici con AOMT a causa della presenza di catetere per timpanostomia brevettati senza otorrea. L’esposizione sistemica alla ciprofloxacina in pazienti con AOE dopo somministrazione topica auricolare di CILODEX non dovrebbe risultare così elevata quanto quella osservata in pazienti pediatrici con catetere per timpanostomia a causa della inferiore biodisponibilità di farmaci ad uso
topico somministrati attraverso membrana timpanica intatta.
Desametasone
Assorbimento
I livelli plasmatici di desametasone sono molto bassi a seguito di somministrazione topica auricolare di CILODEX 3 mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione per pazienti pediatrici umani. Dopo
4 gocce in ciascun orecchio (equivalenti a una dose totale di 0,28 mg di desametasone), si raggiungevano entro un’ora le concentrazioni massime (Cmax) di desametasone con una Cmax media pari a 0,09 ng/ml. Dopo la Cmax, il desametasone viene eliminato dal plasma con un’emivita di circa 4 ore in modo simile ai soggetti adulti dopo dosaggi per via orale.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione negli uomini è stato segnalato su valori compresi tra 0,576 e 1,15 l/kg. Negli animali, i corticosteroidi, come classe, si sono distribuiti nei muscoli, nel fegato, nella cute, nell’intestino e nei reni. Nei ratti in gravidanza, il desametasone attraversa la placenta ma i livelli plasmatici del feto sono inferiori ai livelli materni. Il desametasone si distribuisce altresì nel latte materno, ma in quantità limitata. Il legame con l’albumina sierica varia all’incirca dal 77% all’84%.
Biotrasformazione
Popolazione pediatrica
Dopo somministrazione di una dose bilaterale singola pari a 4 gocce per orecchio (8 gocce per somministrazione) di CILODEX in 24 pazienti pediatrici, la Cmax media plasmatica di desametasone è stata di 0,90 ? 1,04 ng/ml. In seguito, le concentrazioni di desametasone sono diminuite e non sono state quantificabili (?0,05 ng/ml) in 10 pazienti a 6 ore dalla somministrazione della dose, il che depone a favore di una bassa esposizione sistemica. La Cmax media di desametasone (0,90 ng/ml) è stata di ~8,8 volte inferiore rispetto alla Cmax media di 7,9 ng/ml segnalata dopo una dose orale di desametasone da 0,5 mg assunta da pazienti adulti. Il t1/2 medio del desametasone è stato di circa 4 ore ed è stato simile a quello segnalato in pazienti adulti dopo la somministrazione per via orale. L’esposizione sistemica al desametasone osservata in studi clinici dopo somministrazione topica auricolare di CILODEX rappresenta il massimo in pazienti pediatrici con AOMT a causa della presenza di cateteri per timpanostomia brevettati senza otorrea. L’esposizione sistemica al desametasone in pazienti con AOE dopo somministrazione topica auricolare di CILODEX non dovrebbe risultare così elevata quanto quella osservata in pazienti pediatrici con catetere per timpanostomia a causa della inferiore biodisponibilità dei farmaci ad uso topico somministrati attraverso membrana timpanica intatta.
Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.
Non vi sono prove che la somministrazione topica di Cilodex nell’orecchio abbia un qualsiasi effetto sulle articolazioni portanti, nonostante la somministrazione per via orale di alcuni chinoloni abbia dimostrato causare l’artropatia in animali immaturi.
Le cavie cui è stato somministrato per un mese Cilodex gocce auricolari nell’orecchio medio non hanno mostrato cambiamenti funzionali o strutturali delle cellule ciliate cocleari correlati al medicinale; né è stata evidenziata alcuna lesione degli ossicini.
Potenziale mutageno e cancerogeno
I dati disponibili desunti dai test di tossicologia genetica condotti con ciprofloxacina e desametasone non hanno rilevato alcun potenziale mutagenico rilevante a livello biologico per l’applicazione topica di Cilodex gocce auricolari, sospensione.
Non sono stati condotti studi a lungo termine su Cilodex gocce auricolari, sospensione ai fini della valutazione del potenziale carcinogenico.
Tossicità riproduttiva
Studi topici sulla cute condotti su animali hanno mostrato effetti sugli organi sessuali maschili a seguito di uso prolungato di desametasone in dosaggi molto più elevati di quelli derivanti dall’uso di Cilodex gocce auricolari, sospensione. Studi sulla riproduzione condotti su ratti e topi con dosi fino a sei volte superiori la dose orale giornaliera prevista per l’uomo non hanno rilevato alcuna compromissione della fertilità o danneggiamento del feto ascrivibile a ciprofloxacina.
Dopo somministrazione per via endovenosa di dosi fino a 20 mg/kg, non è stata rilevata alcuna tossicità materna nei conigli, e non è stata osservata alcuna embriotossicità o teratogenicità. I corticosteroidi sono generalmente teratogeni negli animali da laboratorio se somministrati per via sistemica a dosi relativamente basse.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione
Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Dopo somministrazione topica auricolare in pazienti pediatrici con catetere per timpanostomia brevettati, sono state osservate basse concentrazioni plasmatiche per la ciprofloxacina (?0,50 ng/ml in solo 4 pazienti su 25) e per il desametasone (?0,05 ng/ml in 14 pazienti su 24) a 6 ore dalla somministrazione della dose. Si è concluso che, a seguito di somministrazione topica auricolare, le interazioni farmacocinetiche tra farmaci rilevanti a livello clinico per ciprofloxacina o desametasone
Tuttavia, la somministrazione sistemica di alcuni chinoloni ha dimostrato incrementi negli effetti di anticoagulanti orali, warfarin e dei suoi derivati, ed è stata associata ad aumenti transitori della creatinina sierica nei pazienti trattati in concomitanza con ciclosporina.
Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cilodex 3mg/ml / 1 mg/ml gocce auricolari, sospensione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
CILODEX non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco