Crysvita (Burosumab): sicurezza e modo d’azione
Crysvita (Burosumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
CRYSVITA è indicato per il trattamento dell’ipofosfatemia X-linked (XLH) con evidenza radiografica di malattia ossea, nei bambini di età pari o superiore a 1 anno e negli adolescenti con sistema scheletrico in crescita.
Crysvita: come funziona?
Ma come funziona Crysvita? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Crysvita
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa, altri farmaci che agiscono su struttura ossea e mineralizzazione, codice ATC: M05BX05.
Meccanismo d’azione
Burosumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano (IgG1) che si lega al fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23), inibendone l’attività. Attraverso l’inibizione dell’FGF23, burosumab aumenta il riassorbimento tubulare di fosfato da parte del rene e aumenta la concentrazione sierica di 1,25 idrossivitamina D.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio CL301
Nello studio pediatrico CL301, 61 pazienti di età compresa tra 1 e 12 anni (56% femmine; 44% maschi, età alla prima dose, media (DS): 6,3 (3,31) anni) sono stati randomizzati al trattamento con burosumab (n = 29) o controllo attivo (n = 32; fosfato e vitamina D attiva per via orale). All’ingresso nello studio, tutti i pazienti dovevano avere ricevuto almeno 6 mesi di trattamento con fosfato e vitamina D attiva per via orale. Tutti i pazienti presentavano evidenza radiografica di malattia ossea dovuta a XLH (punteggio di severità del rachitismo ? 2). Il trattamento con burosumab è stato iniziato a una dose di 0,8 mg/kg ogni 2 settimane, aumentata a 1,2 mg/kg in caso di risposta inadeguata, misurata dai livelli sierici di fosfato a digiuno. I pazienti randomizzati al gruppo trattato con controllo attivo hanno ricevuto dosi giornaliere ripetute di fosfato e vitamina D attiva per via orale.
L’endpoint primario di efficacia era la variazione della severità del rachitismo alla Settimana 40, valutata mediante il punteggio RGI-C (Radiographic Global Impression of Change), confrontata tra il gruppo trattato con burosumab e il gruppo trattato con controllo attivo.
L’RGI-C è una scala di valutazione relativa che confronta il rachitismo di un paziente, prima e dopo il trattamento, utilizzando una scala ordinale a 7 punti per determinare la variazione nelle stesse anomalie classificate nell’RSS (come descritto di seguito). I punteggi variano da -3 (indicante un severo peggioramento del rachitismo) a +3 (indicante la completa guarigione del rachitismo).
La severità del rachitismo pediatrico è stata misurata utilizzando l’RSS, un metodo di punteggio radiografico basato su grado di sfilacciamento metafisario, concavità e percentuale di cartilagine di accrescimento interessata. Nello Studio UX023-CL301, il punteggio all’RSS è stato determinato utilizzando una scala predefinita che analizza anomalie aspecifiche nei polsi e nelle ginocchia.
Tutti i pazienti hanno completato almeno 64 settimane di trattamento randomizzato; in nessun paziente è stata ridotta la dose e in 8 (28%) pazienti trattati con burosumab la dose è stata aumentata a
1,2 mg/kg.
Risultati primari di efficacia
Una maggiore guarigione del rachitismo alla Settimana 40 è stata osservata con il trattamento con burosumab rispetto al controllo attivo, e questo effetto risultava mantenuto alla settimana 64, come evidenziato nella Figura 1.
Figura 1: Punteggio globale RGI-C (media ± SE) – Endpoint primario di efficacia alla Settimana 40 e 64 (Full Analysis Set)
Risultati secondari di efficacia
I risultati degli endpoint secondari di efficacia chiave sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2: Risultati degli endpoint secondari di efficacia
| Endpoint | Settimana |
Controllo attivo Media dei minimi quadrati (SE) |
Burosumab Media dei minimi quadrati (SE) |
Differenza (burosumab – controllo attivo) |
|---|---|---|---|---|
| Deformità degli arti inferiori; valutata mediante RGI-C (Modello GEE) | 40 | +0,22 (0,080) | +0,62 (0,153) |
+0,40 [IC al 95%: 0,07; 0,72] p = 0,0162 |
| 64 | +0,29 (0,119) | +1,25 (0,170) |
+0,97 [IC al 95%: +0,57; +1,37] p < 0,0001 |
|
| Altezza; z-score | Basale | -2,05 (0,87) | -2,32 (1,17) | |
| 40 a | +0,03 (0,031) | +0,16 (0,052) |
+0,12 [IC al 95%: 0,01; 0,24] p = 0,0408 |
|
| 64 b | +0,02 (0,035) | +0,17 (0,066) |
+0,14 [IC al 95%: 0,00; 0,29] p = 0,0490 |
|
| Severità del rachitismo, punteggio totale RSS | Basale | 3,19 (1,141) | 3,17 (0,975) | |
| 40 a | -0,72 (0,162) | -2,08 (0,104) |
-1,34% [IC al 95%: -1,74; – 0,94] p < 0,0001 |
|
| 64 b | -1,01 (0,151) | -2,23 (0,117) |
-1,21% [IC al 95%: -1,59; – 0,83] p < 0,0001 |
|
| ALP sierica (U/L) | Basale | 523 (154) | 511 (125) | |
| 40 a | 489 (189) | 381 (99) |
-97 [IC al 95%: – 138; -56] p < 0,0001 |
|
| 64 b | 495 (182) | 337 (86) |
-147 [IC al 95%: -192; -102] p < 0,0001 |
|
| Test del cammino dei sei minuti (m) | Basale | 450 (106) | 385 (86) | |
| 40 a | +4 (14) | +47 (16) |
+43 [IC al 95%: – 0,3; 87] p = 0,0514 |
|
| 64 b | +29 (17) | +75 (13) |
+46 [IC al 95%: 2; 89] p = 0,0399 |
a: variazione dal basale alla Settimana 40 derivata dal modello ANCOVA. b: variazione dal basale alla Settimana 64 derivata dal modello GEE.
Fosfato sierico
In ogni visita dello studio in cui è stato valutato il livello sierico di fosfato in entrambi i gruppi, le variazioni del fosfato sierico rispetto al basale sono risultate maggiori nel gruppo trattato con burosumab rispetto al gruppo trattato con controllo attivo (p < 0,0001; modello GEE) (Figura 2).
Figura 2: Concentrazione sierica di fosfato e variazione rispetto al basale (mg/dL) (media ± SE) per gruppo di trattamento (serie per l’analisi farmacodinamica)
Nota: la linea tratteggiata nella figura indica il limite inferiore dell’intervallo di riferimento del fosfato sierico, 3,2 mg/dL (1,03 mmol/L)
Studio UX023-CL201
Nello Studio pediatrico UX023-CL201, 52 pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e 12 anni (media 8,5 anni; DS 1,87) affetti da XLH sono stati trattati per 64 settimane. Quasi tutti i pazienti avevano evidenza radiografica di rachitismo al basale e avevano ricevuto in precedenza fosfato e analoghi della vitamina D per via orale, per una durata media (DS) di 7 (2,4) anni. Questa terapia convenzionale è stata interrotta 2-4 settimane prima dell’inizio del trattamento con burosumab. La dose di burosumab è stata aggiustata al fine di raggiungere una concentrazione sierica di fosfato a digiuno compresa tra 3,50 e 5,02 mg/dL (tra 1,13 e 1,62 mmol/L). Ventisei dei 52 pazienti hanno ricevuto burosumab ogni 4 settimane. Ventisei dei 52 pazienti hanno ricevuto burosumab ogni due settimane a una dose media (min, max) di 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) e 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg rispettivamente alle settimane 16, 40 e 60 e fino a una dose massima di 2,0 mg/kg.
Burosumab ha aumentato la concentrazione sierica di fosfato e il rapporto tra riassorbimento tubulare massimo di fosfato e velocità di filtrazione glomerulare (TmP/GFR). Nel gruppo trattato con burosumab ogni 2 settimane, la concentrazione sierica di fosfato media (DS) è aumentata da
2,38 (0,405) mg/dL (0,77 (0,131) mmol/L) al basale a 3,3 (0,396) mg/dL (1,07 (0,128) mmol/L) alla
Settimana 40 ed è stata mantenuta fino alla Settimana 64 a 3,35 (0,445) mg/dL (1,08 (0,144) mmol/L).
Attività della fosfatasi alcalina
L’attività della fosfatasi alcalina sierica totale media (DS) era pari a 459 (105) U/L al basale e si è ridotta a 369 (76) U/L alla Settimana 64 (-19,6%, p < 0,0001).
Il contenuto di fosfatasi alcalina sierica di derivazione ossea era pari a 165 (52) µg/L [media (DS)] al basale e a 115 (31) µg/L alla Settimana 64 (variazione media: -28,5%).
La severità del rachitismo pediatrico nello Studio UX023-CL201 è stata misurata utilizzando l’RSS, come descritto in precedenza. Nello Studio UX023-CL201, il punteggio all’RSS è stato determinato utilizzando una scala predefinita che analizza anomalie specifiche nei polsi e nelle ginocchia. A completamento della valutazione all’RSS, è stata utilizzata la scala di valutazione RGI-C. I risultati sono riepilogati nella Tabella 3.
Tabella 3: Risposta del rachitismo nei bambini di 5-12 anni di età trattati con burosumab nello Studio UX023-CL201
| Endpoint | Durata di burosumab (settimane) | Dimensione dell’effetto | |
|---|---|---|---|
|
Ogni 2 settimane (n = 26) |
Ogni 4 settimane (n = 26) | ||
| Punteggio totale RSS | |||
|
Media al basale (DS) Variazione media secondo il metodo dei minimi quadrati (errore standard, SE) rispetto al basale nel punteggio totalea (un punteggio RSS ridotto indica un miglioramento nella severità del rachitismo) |
40
64 |
1,92 (1,2) -1,06 (0,1) (p < 0,0001) -1,00 (0,1) (p < 0,0001) |
1,67 (1,0) -0,73 (0,1) (p < 0,0001) -0,84 (0,1) (p < 0,0001) |
|
Punteggio globale RGI-C Punteggio medio secondo |
40 | +1,66 (0,1) (p < 0,0001) | +1,47 (0,1) (p < 0,0001) |
| il metodo dei minimi | |||
| quadrati (SE)a (positivo indica guarigione) | 64 | +1,56 (0,1) (p < 0,0001) | +1,58 (0,1) (p < 0,0001) |
a) Le stime delle medie secondo il metodo dei minimi quadrati e dei valori p derivano dal modello di equazioni di stima generalizzate, tenendo conto di RSS al basale, visite e regime e relativa interazione.
Studio UX023-CL205
Nello Studio pediatrico UX023-CL205, burosumab è stato valutato in 13 pazienti con XLH di età compresa tra 1 e 4 anni (media 2,9 anni; DS 1,1) per 40 settimane. Tutti i pazienti avevano evidenza radiografica di rachitismo al basale e dodici pazienti avevano ricevuto fosfato e analoghi della vitamina D per via orale, per una durata media (DS) di 16,7 (14,4) mesi. Questa terapia convenzionale è stata interrotta 2-6 settimane prima dell’inizio del trattamento con burosumab. I pazienti hanno ricevuto burosumab a una dose di 0,8 mg/kg ogni due settimane.
Nello Studio UX023-CL205, la concentrazione sierica di fosfato media a digiuno (DS) è aumentata da 2,51 (0,284) mg/dL (0,81 (0,092) mmol/L) al basale a 3,47 (0,485) mg/dL (1,12 (0,158) mmol/L) alla
Settimana 40.
Attività della fosfatasi alcalina sierica
L’attività della fosfatasi alcalina sierica totale media (DS) era pari a 549 (193,8) U/L al basale e si è ridotta a 335 (87,6) U/L alla Settimana 40 (variazione media: -36,3%).
Punteggio di severità del rachitismo (RSS)
Dopo 40 settimane di trattamento con burosumab, l’RSS totale medio è migliorato da 2,92 (1,367) al basale a 1,19 (0,522), corrispondente a una modifica rispetto al basale nella variazione media secondo il metodo dei minimi quadrati (SE) di -1,73 (0,132) (p < 0,0001).
Impressione globale radiografica del cambiamento (RGI-C)
Dopo 40 settimane di trattamento con burosumab, il punteggio globale RGI-C medio secondo il metodo dei minimi quadrati (SE) era +2,33 (0,08) in tutti i 13 pazienti (p < 0,0001), dimostrando la guarigione del rachitismo. Tutti i 13 pazienti sono stati considerati responder all’RGI-C, come definito da un punteggio globale RGI-C ? +2,0.
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con CRYSVITA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipofosfatemia X-linked (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Crysvita: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Crysvita, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Crysvita
Assorbimento
L’assorbimento di burosumab dalle sedi di iniezione sottocutanea alla circolazione sanguigna è quasi completo. Dopo la somministrazione sottocutanea, il tempo al raggiungimento delle concentrazioni sieriche massime (Tmax) di burosumab è circa 5-10 giorni. Il picco di concentrazione sierica (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) di burosumab sierico sono proporzionali alla dose nel range di dosaggio da 0,1 a 2,0 mg/kg.
Distribuzione
Nei pazienti con XLH, il volume di distribuzione di burosumab osservato si avvicina al volume del plasma, indicando una limitata distribuzione extravascolare.
Biotrasformazione
Burosumab è costituito esclusivamente da aminoacidi e carboidrati come immunoglobulina nativa ed è improbabile una sua eliminazione attraverso i meccanismi del metabolismo epatico. Il metabolismo e l’eliminazione seguono prevedibilmente le vie di clearance delle immunoglobuline, che comportano la degradazione in piccoli peptidi e singoli aminoacidi.
Eliminazione
A causa delle dimensioni molecolari, non si prevede un’escrezione diretta di burosumab. La clearance di burosumab dipende dal peso corporeo ed è stimata in 0,290 L/die e 0,136 L/die rispettivamente in un tipico paziente affetto da XLH adulto (70 kg) e pediatrico (30 kg), con corrispondente emivita di eliminazione (t1/2) nel siero pari a circa 19 giorni. Dopo la somministrazione di dosi ripetute a soggetti pediatrici, le concentrazioni sieriche minime osservate raggiungono un plateau entro
8 settimane dall’inizio del trattamento. Linearità/Non linearità
Burosumab presenta una farmacocinetica invariante nel tempo, dose-lineare, nell’intervallo di dosi sottocutanee da 0,1 a 2,0 mg/kg.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Con la via di somministrazione sottocutanea si osserva una relazione farmacocinetica/farmacodinamica diretta tra concentrazioni sieriche di burosumab e aumenti della concentrazione sierica di fosfato, ben descritta da un modello Emax/EC50. Le concentrazioni sieriche di burosumab e fosfato, così come il TmP/GFR, sono aumentate e diminuite in parallelo e hanno
raggiunto i livelli massimi circa allo stesso punto temporale dopo ogni dose, corroborando una relazione farmacocinetica/farmacodinamica diretta. L’AUC per la variazione rispetto al basale di fosfato sierico, TmP/GFR e 1,25(OH)2D è aumentata in modo lineare con l’aumento dell’AUC di burosumab.
Farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) pediatrica
Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica o nella farmacodinamica dei pazienti pediatrici rispetto alla popolazione adulta. La clearance e il volume di distribuzione di burosumab dipendono dal peso corporeo.
Crysvita: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Crysvita agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Crysvita è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Crysvita: dati sulla sicurezza
Reazioni avverse negli studi preclinici con animali normali sono state osservate a esposizioni che hanno prodotto una concentrazione sierica di fosfato superiore ai limiti della norma. Tali effetti erano coerenti con una risposta accentuata all’inibizione dei livelli di FGF23 normali, con conseguente aumento sovrafisiologico del fosfato sierico oltre il limite superiore della norma.
Gli studi nel coniglio e nella scimmia cynomolgus adulta e giovane hanno dimostrato aumenti
dose-dipendenti dei livelli sierici di fosfato e 1,25 (OH)2D, a conferma delle azioni farmacologiche di burosumab in queste specie. Mineralizzazione ectopica di diversi tessuti e organi (ad es. rene, cuore, polmone e aorta) e conseguenze secondarie associate (ad es. nefrocalcinosi) in alcuni casi, dovute a iperfosfatemia, sono state osservate in animali normali a dosi di burosumab che hanno prodotto concentrazioni sieriche di fosfato negli animali superiori a circa 8 mg/dL (2,6 mmol/L). In un modello murino di XLH, una riduzione significativa dell’incidenza di mineralizzazione ectopica è stata osservata a livelli equivalenti di fosfato sierico, indicando un rischio di mineralizzazione minore in presenza di un eccesso di FGF23.
Gli effetti ossei osservati in scimmie adulte e giovani hanno incluso variazioni dei marcatori del metabolismo osseo, aumenti dello spessore e della densità dell’osso corticale, aumento della densità delle ossa totali e ispessimento delle ossa lunghe. Queste variazioni sono state una conseguenza dei livelli sierici di fosfato superiori alla norma, che hanno accelerato il turnover osseo e hanno determinato inoltre iperostosi periostale e riduzione della forza dell’osso negli animali adulti, ma non negli animali giovani alle dosi testate. Burosumab non ha favorito uno sviluppo osseo anomalo, poiché non sono state osservate alterazioni nella lunghezza del femore o nella forza dell’osso negli animali giovani. Le alterazioni ossee erano coerenti con la farmacologia di burosumab e il ruolo del fosfato nella mineralizzazione, nel metabolismo e nel turnover ossei.
In studi di tossicità a dosi ripetute di durata fino a 40 settimane in scimmie cynomolgus, mineralizzazione della rete testicolare/dei tubuli seminiferi è stata osservata nelle scimmie maschio; tuttavia, non sono state osservate variazioni nell’analisi dello sperma. In questi studi non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi femminili.
Nello studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo condotto in scimmie cynomolgus gravide, una moderata mineralizzazione della placenta è stata osservata nelle scimmie gravide trattate con 30 mg/kg di burosumab e si è verificata negli animali con picco di concentrazione sierica di fosfato superiore a circa 8 mg/dL (2,6 mmol/L). Una riduzione del periodo di gestazione e un associato aumento dell’incidenza di parti prematuri sono stati osservati in scimmie gravide a dosi di ? 0,3 mg/kg, che corrispondevano a esposizioni di burosumab da ? 0,875 a 1,39 volte i livelli clinici previsti.
Burosumab è stato rilevato nel siero del feto, indicando il trasporto di tale principio attraverso la placenta al feto. Non è stata riscontrata evidenza di effetti teratogeni. Mineralizzazione ectopica non è stata osservata nei feti o nella prole e burosumab non ha influito sulla crescita prenatale e post-natale, inclusa la sopravvivenza della prole.
Negli studi preclinici, la mineralizzazione ectopica è stata osservata in animali normali, più frequentemente nel rene, trattati con burosumab a dosi che hanno prodotto concentrazioni sieriche di fosfato superiori a 8 mg/dL (2,6 mmol/L). Non sono stati osservati nuova insorgenza o peggioramento
clinicamente significativo di nefrocalcinosi né mineralizzazione ectopica negli studi clinici condotti in pazienti affetti da XLH, trattati con burosumab per il raggiungimento di livelli sierici di fosfato normali.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Crysvita: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Crysvita
Crysvita: interazioni
La somministrazione concomitante di burosumab con fosfato e analoghi della vitamina D attiva per via orale è controindicata, perché può causare un aumento del rischio di iperfosfatemia e ipercalcemia (vedere paragrafo 4.3).
Si deve usare cautela nell’associare burosumab a medicinali calciomimetici (ossia agenti che simulano l’effetto del calcio sui tessuti attivando il recettore del calcio). La somministrazione concomitante di questi medicinali non è stata studiata nelle sperimentazioni cliniche e può esacerbare l’ipocalcemia.
Crysvita: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Crysvita: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Burosumab può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di burosumab può verificarsi capogiro.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco