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Crysvita

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Crysvita: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Cosopt 20 mg/ml + 5 mg/ml

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

CRYSVITA 10 mg soluzione iniettabile CRYSVITA 20 mg soluzione iniettabile CRYSVITA 30 mg soluzione iniettabile

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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CRYSVITA 10 mg soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 10 mg di burosumab in 1 mL di soluzione. CRYSVITA 20 mg soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 20 mg di burosumab in 1 mL di soluzione. CRYSVITA 30 mg soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 30 mg di burosumab in 1 mL di soluzione.

Burosumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano IgG1 per l’FGF23 ed è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando colture cellulari di mammifero derivate da ovaio di criceto cinese (CHO).

Eccipiente con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 45,91 mg di sorbitolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile).

Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a marroncino-giallastro.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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CRYSVITA è indicato per il trattamento dell’ipofosfatemia X-linked (XLH) con evidenza radiografica di malattia ossea, nei bambini di età pari o superiore a 1 anno e negli adolescenti con sistema scheletrico in crescita.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con malattie metaboliche dell’osso.

Posologia

L’assunzione di fosfato e analoghi della vitamina D attiva (ad es. calcitriolo) per via orale deve essere interrotta 1 settimana prima dell’inizio del trattamento. La sostituzione o integrazione di vitamina D con forme inattive può essere iniziata o continuata secondo le linee guida locali, con monitoraggio dei livelli sierici di calcio e fosfato. All’inizio, la concentrazione sierica di fosfato a digiuno deve essere al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età (vedere paragrafo 4.3).

La dose iniziale raccomandata è 0,8 mg/kg di peso corporeo, somministrati ogni due settimane. Le dosi devono essere arrotondate ai 10 mg più vicini. La dose massima è 90 mg.

Dopo l’inizio del trattamento con burosumab, il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato ogni

2 settimane per il primo mese di trattamento, ogni 4 settimane per i 2 mesi seguenti e successivamente come appropriato. Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato anche 4 settimane dopo un eventuale aggiustamento della dose. Se il fosfato sierico a digiuno rientra nell’intervallo di riferimento per l’età, deve essere mantenuta la stessa dose.

Per ridurre il rischio di mineralizzazione ectopica, si raccomanda di perseguire un livello-target di fosfato sierico a digiuno nella parte inferiore dell’intervallo di riferimento normale per l’età (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della dose

Se il fosfato sierico a digiuno è al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose può essere aumentata gradualmente di 0,4 mg/kg fino a una dose massima of 2,0 mg/kg (dose massima di 90 mg). Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 4 settimane dopo l’aggiustamento della dose. La dose di burosumab non deve essere aggiustata con una frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane.

Riduzione della dose

Se il livello di fosfato sierico a digiuno è al di sopra dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose successiva deve essere sospesa e tale livello deve essere nuovamente valutato entro 4 settimane. Il paziente deve avere un livello di fosfato sierico a digiuno inferiore all’intervallo di riferimento per l’età perché il trattamento con burosumab possa essere ripreso a metà della dose precedente, arrotondando la quantità come descritto in precedenza.

Dose saltata o ritardata

Per evitare di saltare le dosi, i trattamenti possono essere somministrati 3 giorni prima o dopo rispetto alla data di trattamento programmata. Se il paziente salta una dose, il trattamento con burosumab deve essere ripreso non appena possibile alla dose prescritta.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Burosumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Burosumab non deve essere somministrato a pazienti con malattia renale di grado severo o in fase terminale (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di burosumab nei bambini di età inferiore a un anno non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

Burosumab deve essere iniettato nel braccio, nell’addome, nei glutei o nella coscia.

Il volume massimo di medicinale per sede di iniezione è 1,5 mL. Se si richiede più di 1,5 mL in un dato giorno di somministrazione, il volume totale di medicinale deve essere diviso e somministrato in due o più diverse sedi di iniezione. Le sedi di iniezione devono essere alternate e attentamente monitorate per rilevare segni di potenziali reazioni (vedere paragrafo 4.4).

Per istruzioni sulla manipolazione di burosumab prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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Somministrazione concomitante con fosfato, analoghi della vitamina D attiva per via orale (vedere paragrafo 4.5).

Fosfato sierico a digiuno superiore all’intervallo della norma per l’età, a causa del rischio di iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale severa o malattia renale in fase terminale.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Mineralizzazione ectopica

Mineralizzazione ectopica, che si manifesta con nefrocalcinosi, è stata osservata in pazienti con XLH trattati con fosfato e analoghi della vitamina D attiva per via orale; l’assunzione di questi medicinali deve essere interrotta almeno 1 settimana prima di iniziare il trattamento con burosumab (vedere paragrafo 4.2).

Si raccomanda il monitoraggio dei segni e sintomi di nefrocalcinosi, ad esempio mediante ecografia renale, all’inizio del trattamento e ogni 6 mesi per i primi 12 mesi di trattamento e successivamente una volta all’anno. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fosfatasi alcaline, calcio, ormone paratiroideo (PTH) e creatinina ogni 6 mesi (ogni 3 mesi per i bambini di 1-2 anni di età), o come indicato.

Viene suggerito il monitoraggio dei livelli urinari di calcio e fosfato ogni 3 mesi. Iperfosfatemia

I livelli sierici di fosfato del paziente a digiuno devono essere monitorati a causa del rischio di iperfosfatemia. Per ridurre il rischio di mineralizzazione ectopica, si raccomanda di perseguire un livello-target di fosfato sierico a digiuno alla parte inferiore dell’intervallo di riferimento normale per l’età. Può essere necessario sospendere il trattamento e/o ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2). È consigliata la misurazione periodica dei livelli di fosfato sierico post-prandiali.

Ormone paratiroideo sierico

Aumenti dei livelli sierici di ormone paratiroideo sono stati osservati in alcuni pazienti affetti da XLH durante il trattamento con burosumab. Si consiglia la misurazione periodica dell’ormone paratiroideo sierico.

Reazioni in sede di iniezione

La somministrazione di burosumab può provocare reazioni locali in sede di iniezione. La somministrazione deve essere interrotta nel caso in cui il paziente manifesti reazioni in sede di iniezione severe (vedere paragrafo 4.8) e deve essere istituita una terapia medica appropriata.

Ipersensibilità

Il trattamento con burosumab deve essere interrotto se si verificano gravi reazioni di ipersensibilità e deve essere istituito un trattamento medico appropriato.

Eccipiente con effetti noti

Questo medicinale contiene 45,91 mg di sorbitolo per flaconcino, equivalenti a 45,91 mg/mL.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La somministrazione concomitante di burosumab con fosfato e analoghi della vitamina D attiva per via orale è controindicata, perché può causare un aumento del rischio di iperfosfatemia e ipercalcemia (vedere paragrafo 4.3).

Si deve usare cautela nell’associare burosumab a medicinali calciomimetici (ossia agenti che simulano l’effetto del calcio sui tessuti attivando il recettore del calcio). La somministrazione concomitante di questi medicinali non è stata studiata nelle sperimentazioni cliniche e può esacerbare l’ipocalcemia.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di burosumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

CRYSVITA non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se burosumab/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con CRYSVITA tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici relativi agli effetti di burosumab sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi di fertilità specifici negli animali con burosumab.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Burosumab può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di burosumab può verificarsi capogiro.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente segnalate (> 10%) nei pazienti pediatrici trattati per un periodo fino a 64 settimane durante gli studi clinici sono state: reazioni in sede di iniezione (56%), tosse (56%), cefalea (50%), piressia (43%), dolore alle estremità (40%), vomito (39%), ascesso del

dente (35%), vitamina D diminuita (32%), diarrea (25%), eruzione cutanea (24%), nausea (15%),

stipsi (11%), carie dentaria (11%) e mialgia (11%).

(Vedere paragrafo 4.4 e “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito). Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 1 riporta le reazioni avverse osservate negli studi clinici. Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza, definite con la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,

<1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate nei pazienti pediatrici affetti da XLH sulla base degli studi clinici UX023-CL201, 205 e 301 (n = 94)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni Molto comune Ascesso del dente1
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Molto comune Tosse2
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Comune Capogiro3
Patologie gastrointestinali Molto comune Vomito Nausea Diarrea Stipsi
Carie dentaria
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Molto comune Eruzione cutanea4
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto
connettivo
Molto comune Mialgia
Molto comune Dolore alle estremità
Patologie sistemiche e condizioni
relative alla sede di somministrazione
Molto comune Reazione in sede di iniezione5 Piressia
Esami diagnostici Molto comune Vitamina D diminuita6

1Ascesso del dente comprende:

ascesso del dente, infezione dentaria e mal di denti

2Tosse comprende:

tosse e tosse produttiva

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3Capogiro comprende:

capogiro e capogiro da sforzo

4Eruzione cutanea comprende:

eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione maculo-papulare ed esantema pustoloso

5Reazione in sede di iniezione comprende:

reazione in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, lividura in sede di iniezione, alterazione del colore in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, emorragia in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, macula in sede di iniezione e orticaria in sede di iniezione

6Vitamina D diminuita comprende:

carenza di vitamina D, 25-idrossicolecalciferolo ematico diminuito e vitamina D diminuita

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni in sede di iniezione

Reazioni locali (ad es. orticaria in sede di iniezione, eritema, eruzione cutanea, tumefazione, ecchimosi, dolore, prurito ed ematoma) si sono verificate nella sede di iniezione. Negli studi pediatrici, circa il 56% dei pazienti ha avuto una reazione nella sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state in genere di severità lieve, si sono verificate entro 1 giorno dalla somministrazione del medicinale, hanno avuto una durata compresa tra 1 e 3 giorni circa, non hanno richiesto trattamento e si sono risolte in quasi tutti i casi.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità (incluse eruzione cutanea in sede di iniezione, eruzione cutanea, orticaria, tumefazione del viso, dermatite) sono state segnalate nel 18% dei pazienti. Tutte le reazioni segnalate sono state di lieve o moderata severità.

Immunogenicità

Anticorpi anti-farmaco (ADA) sono stati rilevati in una piccola percentuale di pazienti trattati con burosumab, che risultavano positivi per gli ADA anche prima della somministrazione; a questi risultati non erano associati eventi avversi o perdita di efficacia.

Vitamina D diminuita

Una riduzione dei livelli sierici di 25-idrossivitamina D è stata osservata dopo l’inizio del trattamento con burosumab in circa l’8% dei pazienti, probabilmente a causa di un aumento della conversione in 1,25 diidrossivitamina D. L’integrazione con vitamina D inattiva è riuscita a riportare i livelli plasmatici nella norma.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non vi è esperienza di sovradosaggio con burosumab. Burosumab è stato somministrato in sperimentazioni cliniche pediatriche senza tossicità limitante il dosaggio, utilizzando dosi fino a 2,0 mg/kg di peso corporeo, con una dose massima di 90 mg ogni due settimane. Nelle sperimentazioni cliniche condotte negli adulti non è stata osservata tossicità limitante il dosaggio, utilizzando dosi fino a 1,0 mg/kg o una dose massima totale di 128 mg ogni 4 settimane.

Gestione

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di interrompere il trattamento con burosumab e di monitorare la risposta biochimica.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa, altri farmaci che agiscono su struttura ossea e mineralizzazione, codice ATC: M05BX05.

Meccanismo d’azione

Burosumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano (IgG1) che si lega al fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23), inibendone l’attività. Attraverso l’inibizione dell’FGF23, burosumab aumenta il riassorbimento tubulare di fosfato da parte del rene e aumenta la concentrazione sierica di 1,25 idrossivitamina D.

Efficacia e sicurezza clinica

Studio CL301

Nello studio pediatrico CL301, 61 pazienti di età compresa tra 1 e 12 anni (56% femmine; 44% maschi, età alla prima dose, media (DS): 6,3 (3,31) anni) sono stati randomizzati al trattamento con burosumab (n = 29) o controllo attivo (n = 32; fosfato e vitamina D attiva per via orale). All’ingresso nello studio, tutti i pazienti dovevano avere ricevuto almeno 6 mesi di trattamento con fosfato e vitamina D attiva per via orale. Tutti i pazienti presentavano evidenza radiografica di malattia ossea dovuta a XLH (punteggio di severità del rachitismo ≥ 2). Il trattamento con burosumab è stato iniziato a una dose di 0,8 mg/kg ogni 2 settimane, aumentata a 1,2 mg/kg in caso di risposta inadeguata, misurata dai livelli sierici di fosfato a digiuno. I pazienti randomizzati al gruppo trattato con controllo attivo hanno ricevuto dosi giornaliere ripetute di fosfato e vitamina D attiva per via orale.

L’endpoint primario di efficacia era la variazione della severità del rachitismo alla Settimana 40, valutata mediante il punteggio RGI-C (Radiographic Global Impression of Change), confrontata tra il gruppo trattato con burosumab e il gruppo trattato con controllo attivo.

L’RGI-C è una scala di valutazione relativa che confronta il rachitismo di un paziente, prima e dopo il trattamento, utilizzando una scala ordinale a 7 punti per determinare la variazione nelle stesse anomalie classificate nell’RSS (come descritto di seguito). I punteggi variano da -3 (indicante un severo peggioramento del rachitismo) a +3 (indicante la completa guarigione del rachitismo).

La severità del rachitismo pediatrico è stata misurata utilizzando l’RSS, un metodo di punteggio radiografico basato su grado di sfilacciamento metafisario, concavità e percentuale di cartilagine di accrescimento interessata. Nello Studio UX023-CL301, il punteggio all’RSS è stato determinato utilizzando una scala predefinita che analizza anomalie aspecifiche nei polsi e nelle ginocchia.

Tutti i pazienti hanno completato almeno 64 settimane di trattamento randomizzato; in nessun paziente è stata ridotta la dose e in 8 (28%) pazienti trattati con burosumab la dose è stata aumentata a

1,2 mg/kg.

Risultati primari di efficacia

Una maggiore guarigione del rachitismo alla Settimana 40 è stata osservata con il trattamento con burosumab rispetto al controllo attivo, e questo effetto risultava mantenuto alla settimana 64, come evidenziato nella Figura 1.

Figura 1: Punteggio globale RGI-C (media ± SE) – Endpoint primario di efficacia alla Settimana 40 e 64 (Full Analysis Set)

Risultati secondari di efficacia

I risultati degli endpoint secondari di efficacia chiave sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2: Risultati degli endpoint secondari di efficacia

Endpoint Settimana Controllo attivo
Media dei minimi quadrati (SE)
Burosumab
Media dei minimi quadrati (SE)
Differenza
(burosumab – controllo attivo)
Deformità degli arti inferiori; valutata mediante RGI-C (Modello GEE) 40 +0,22 (0,080) +0,62 (0,153) +0,40 [IC al
95%: 0,07; 0,72]
p = 0,0162
64 +0,29 (0,119) +1,25 (0,170) +0,97 [IC al
95%: +0,57;
+1,37]
p < 0,0001
Altezza; z-score Basale -2,05 (0,87) -2,32 (1,17)
40 a +0,03 (0,031) +0,16 (0,052) +0,12 [IC al
95%: 0,01; 0,24]
p = 0,0408
64 b +0,02 (0,035) +0,17 (0,066) +0,14 [IC al
95%: 0,00; 0,29]
p = 0,0490
Severità del rachitismo, punteggio totale RSS Basale 3,19 (1,141) 3,17 (0,975)
40 a -0,72 (0,162) -2,08 (0,104) -1,34% [IC al
95%: -1,74; –
0,94] p < 0,0001
64 b -1,01 (0,151) -2,23 (0,117) -1,21% [IC al
95%: -1,59; –
0,83] p < 0,0001
ALP sierica (U/L) Basale 523 (154) 511 (125)
40 a 489 (189) 381 (99) -97 [IC al 95%: –
138; -56]
p < 0,0001
64 b 495 (182) 337 (86) -147 [IC al 95%:
-192; -102]
p < 0,0001
Test del cammino dei sei minuti (m) Basale 450 (106) 385 (86)
40 a +4 (14) +47 (16) +43 [IC al 95%: –
0,3; 87]
p = 0,0514
64 b +29 (17) +75 (13) +46 [IC al 95%:
2; 89] p = 0,0399

a: variazione dal basale alla Settimana 40 derivata dal modello ANCOVA. b: variazione dal basale alla Settimana 64 derivata dal modello GEE.

Fosfato sierico

In ogni visita dello studio in cui è stato valutato il livello sierico di fosfato in entrambi i gruppi, le variazioni del fosfato sierico rispetto al basale sono risultate maggiori nel gruppo trattato con burosumab rispetto al gruppo trattato con controllo attivo (p < 0,0001; modello GEE) (Figura 2).

Figura 2: Concentrazione sierica di fosfato e variazione rispetto al basale (mg/dL) (media ± SE) per gruppo di trattamento (serie per l’analisi farmacodinamica)

Nota: la linea tratteggiata nella figura indica il limite inferiore dell’intervallo di riferimento del fosfato sierico, 3,2 mg/dL (1,03 mmol/L)

Studio UX023-CL201

Nello Studio pediatrico UX023-CL201, 52 pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e 12 anni (media 8,5 anni; DS 1,87) affetti da XLH sono stati trattati per 64 settimane. Quasi tutti i pazienti avevano evidenza radiografica di rachitismo al basale e avevano ricevuto in precedenza fosfato e analoghi della vitamina D per via orale, per una durata media (DS) di 7 (2,4) anni. Questa terapia convenzionale è stata interrotta 2-4 settimane prima dell’inizio del trattamento con burosumab. La dose di burosumab è stata aggiustata al fine di raggiungere una concentrazione sierica di fosfato a digiuno compresa tra 3,50 e 5,02 mg/dL (tra 1,13 e 1,62 mmol/L). Ventisei dei 52 pazienti hanno ricevuto burosumab ogni 4 settimane. Ventisei dei 52 pazienti hanno ricevuto burosumab ogni due settimane a una dose media (min, max) di 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) e 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg rispettivamente alle settimane 16, 40 e 60 e fino a una dose massima di 2,0 mg/kg.

Burosumab ha aumentato la concentrazione sierica di fosfato e il rapporto tra riassorbimento tubulare massimo di fosfato e velocità di filtrazione glomerulare (TmP/GFR). Nel gruppo trattato con burosumab ogni 2 settimane, la concentrazione sierica di fosfato media (DS) è aumentata da

2,38 (0,405) mg/dL (0,77 (0,131) mmol/L) al basale a 3,3 (0,396) mg/dL (1,07 (0,128) mmol/L) alla

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Settimana 40 ed è stata mantenuta fino alla Settimana 64 a 3,35 (0,445) mg/dL (1,08 (0,144) mmol/L).

Attività della fosfatasi alcalina

L’attività della fosfatasi alcalina sierica totale media (DS) era pari a 459 (105) U/L al basale e si è ridotta a 369 (76) U/L alla Settimana 64 (-19,6%, p < 0,0001).

Il contenuto di fosfatasi alcalina sierica di derivazione ossea era pari a 165 (52) µg/L [media (DS)] al basale e a 115 (31) µg/L alla Settimana 64 (variazione media: -28,5%).

La severità del rachitismo pediatrico nello Studio UX023-CL201 è stata misurata utilizzando l’RSS, come descritto in precedenza. Nello Studio UX023-CL201, il punteggio all’RSS è stato determinato utilizzando una scala predefinita che analizza anomalie specifiche nei polsi e nelle ginocchia. A completamento della valutazione all’RSS, è stata utilizzata la scala di valutazione RGI-C. I risultati sono riepilogati nella Tabella 3.

Tabella 3: Risposta del rachitismo nei bambini di 5-12 anni di età trattati con burosumab nello Studio UX023-CL201

Endpoint Durata di burosumab (settimane) Dimensione dell’effetto
Ogni 2 settimane
(n = 26)
Ogni 4 settimane (n = 26)
Punteggio totale RSS
Media al basale (DS) Variazione media secondo il metodo dei minimi quadrati (errore standard,
SE) rispetto al basale nel punteggio totalea (un punteggio RSS ridotto indica un miglioramento nella severità del rachitismo)
40

64

1,92 (1,2)
-1,06 (0,1) (p < 0,0001)
-1,00 (0,1) (p < 0,0001)
1,67 (1,0)
-0,73 (0,1) (p < 0,0001)
-0,84 (0,1) (p < 0,0001)
Punteggio globale RGI-C
Punteggio medio secondo
40 +1,66 (0,1) (p < 0,0001) +1,47 (0,1) (p < 0,0001)
il metodo dei minimi
quadrati (SE)a (positivo indica guarigione) 64 +1,56 (0,1) (p < 0,0001) +1,58 (0,1) (p < 0,0001)

a) Le stime delle medie secondo il metodo dei minimi quadrati e dei valori p derivano dal modello di equazioni di stima generalizzate, tenendo conto di RSS al basale, visite e regime e relativa interazione.

Studio UX023-CL205

Nello Studio pediatrico UX023-CL205, burosumab è stato valutato in 13 pazienti con XLH di età compresa tra 1 e 4 anni (media 2,9 anni; DS 1,1) per 40 settimane. Tutti i pazienti avevano evidenza radiografica di rachitismo al basale e dodici pazienti avevano ricevuto fosfato e analoghi della vitamina D per via orale, per una durata media (DS) di 16,7 (14,4) mesi. Questa terapia convenzionale è stata interrotta 2-6 settimane prima dell’inizio del trattamento con burosumab. I pazienti hanno ricevuto burosumab a una dose di 0,8 mg/kg ogni due settimane.

Nello Studio UX023-CL205, la concentrazione sierica di fosfato media a digiuno (DS) è aumentata da 2,51 (0,284) mg/dL (0,81 (0,092) mmol/L) al basale a 3,47 (0,485) mg/dL (1,12 (0,158) mmol/L) alla

Settimana 40.

Attività della fosfatasi alcalina sierica

L’attività della fosfatasi alcalina sierica totale media (DS) era pari a 549 (193,8) U/L al basale e si è ridotta a 335 (87,6) U/L alla Settimana 40 (variazione media: -36,3%).

Punteggio di severità del rachitismo (RSS)

Dopo 40 settimane di trattamento con burosumab, l’RSS totale medio è migliorato da 2,92 (1,367) al basale a 1,19 (0,522), corrispondente a una modifica rispetto al basale nella variazione media secondo il metodo dei minimi quadrati (SE) di -1,73 (0,132) (p < 0,0001).

Impressione globale radiografica del cambiamento (RGI-C)

Dopo 40 settimane di trattamento con burosumab, il punteggio globale RGI-C medio secondo il metodo dei minimi quadrati (SE) era +2,33 (0,08) in tutti i 13 pazienti (p < 0,0001), dimostrando la guarigione del rachitismo. Tutti i 13 pazienti sono stati considerati responder all’RGI-C, come definito da un punteggio globale RGI-C ≥ +2,0.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con CRYSVITA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipofosfatemia X-linked (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

L’assorbimento di burosumab dalle sedi di iniezione sottocutanea alla circolazione sanguigna è quasi completo. Dopo la somministrazione sottocutanea, il tempo al raggiungimento delle concentrazioni sieriche massime (Tmax) di burosumab è circa 5-10 giorni. Il picco di concentrazione sierica (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) di burosumab sierico sono proporzionali alla dose nel range di dosaggio da 0,1 a 2,0 mg/kg.

Distribuzione

Nei pazienti con XLH, il volume di distribuzione di burosumab osservato si avvicina al volume del plasma, indicando una limitata distribuzione extravascolare.

Biotrasformazione

Burosumab è costituito esclusivamente da aminoacidi e carboidrati come immunoglobulina nativa ed è improbabile una sua eliminazione attraverso i meccanismi del metabolismo epatico. Il metabolismo e l’eliminazione seguono prevedibilmente le vie di clearance delle immunoglobuline, che comportano la degradazione in piccoli peptidi e singoli aminoacidi.

Eliminazione

A causa delle dimensioni molecolari, non si prevede un’escrezione diretta di burosumab. La clearance di burosumab dipende dal peso corporeo ed è stimata in 0,290 L/die e 0,136 L/die rispettivamente in un tipico paziente affetto da XLH adulto (70 kg) e pediatrico (30 kg), con corrispondente emivita di eliminazione (t1/2) nel siero pari a circa 19 giorni. Dopo la somministrazione di dosi ripetute a soggetti pediatrici, le concentrazioni sieriche minime osservate raggiungono un plateau entro

8 settimane dall’inizio del trattamento. Linearità/Non linearità

Burosumab presenta una farmacocinetica invariante nel tempo, dose-lineare, nell’intervallo di dosi sottocutanee da 0,1 a 2,0 mg/kg.

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

Con la via di somministrazione sottocutanea si osserva una relazione farmacocinetica/farmacodinamica diretta tra concentrazioni sieriche di burosumab e aumenti della concentrazione sierica di fosfato, ben descritta da un modello Emax/EC50. Le concentrazioni sieriche di burosumab e fosfato, così come il TmP/GFR, sono aumentate e diminuite in parallelo e hanno

raggiunto i livelli massimi circa allo stesso punto temporale dopo ogni dose, corroborando una relazione farmacocinetica/farmacodinamica diretta. L’AUC per la variazione rispetto al basale di fosfato sierico, TmP/GFR e 1,25(OH)2D è aumentata in modo lineare con l’aumento dell’AUC di burosumab.

Farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) pediatrica

Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica o nella farmacodinamica dei pazienti pediatrici rispetto alla popolazione adulta. La clearance e il volume di distribuzione di burosumab dipendono dal peso corporeo.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Reazioni avverse negli studi preclinici con animali normali sono state osservate a esposizioni che hanno prodotto una concentrazione sierica di fosfato superiore ai limiti della norma. Tali effetti erano coerenti con una risposta accentuata all’inibizione dei livelli di FGF23 normali, con conseguente aumento sovrafisiologico del fosfato sierico oltre il limite superiore della norma.

Gli studi nel coniglio e nella scimmia cynomolgus adulta e giovane hanno dimostrato aumenti

dose-dipendenti dei livelli sierici di fosfato e 1,25 (OH)2D, a conferma delle azioni farmacologiche di burosumab in queste specie. Mineralizzazione ectopica di diversi tessuti e organi (ad es. rene, cuore, polmone e aorta) e conseguenze secondarie associate (ad es. nefrocalcinosi) in alcuni casi, dovute a iperfosfatemia, sono state osservate in animali normali a dosi di burosumab che hanno prodotto concentrazioni sieriche di fosfato negli animali superiori a circa 8 mg/dL (2,6 mmol/L). In un modello murino di XLH, una riduzione significativa dell’incidenza di mineralizzazione ectopica è stata osservata a livelli equivalenti di fosfato sierico, indicando un rischio di mineralizzazione minore in presenza di un eccesso di FGF23.

Gli effetti ossei osservati in scimmie adulte e giovani hanno incluso variazioni dei marcatori del metabolismo osseo, aumenti dello spessore e della densità dell’osso corticale, aumento della densità delle ossa totali e ispessimento delle ossa lunghe. Queste variazioni sono state una conseguenza dei livelli sierici di fosfato superiori alla norma, che hanno accelerato il turnover osseo e hanno determinato inoltre iperostosi periostale e riduzione della forza dell’osso negli animali adulti, ma non negli animali giovani alle dosi testate. Burosumab non ha favorito uno sviluppo osseo anomalo, poiché non sono state osservate alterazioni nella lunghezza del femore o nella forza dell’osso negli animali giovani. Le alterazioni ossee erano coerenti con la farmacologia di burosumab e il ruolo del fosfato nella mineralizzazione, nel metabolismo e nel turnover ossei.

In studi di tossicità a dosi ripetute di durata fino a 40 settimane in scimmie cynomolgus, mineralizzazione della rete testicolare/dei tubuli seminiferi è stata osservata nelle scimmie maschio; tuttavia, non sono state osservate variazioni nell’analisi dello sperma. In questi studi non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi femminili.

Nello studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo condotto in scimmie cynomolgus gravide, una moderata mineralizzazione della placenta è stata osservata nelle scimmie gravide trattate con 30 mg/kg di burosumab e si è verificata negli animali con picco di concentrazione sierica di fosfato superiore a circa 8 mg/dL (2,6 mmol/L). Una riduzione del periodo di gestazione e un associato aumento dell’incidenza di parti prematuri sono stati osservati in scimmie gravide a dosi di ≥ 0,3 mg/kg, che corrispondevano a esposizioni di burosumab da ≥ 0,875 a 1,39 volte i livelli clinici previsti.

Burosumab è stato rilevato nel siero del feto, indicando il trasporto di tale principio attraverso la placenta al feto. Non è stata riscontrata evidenza di effetti teratogeni. Mineralizzazione ectopica non è stata osservata nei feti o nella prole e burosumab non ha influito sulla crescita prenatale e post-natale, inclusa la sopravvivenza della prole.

Negli studi preclinici, la mineralizzazione ectopica è stata osservata in animali normali, più frequentemente nel rene, trattati con burosumab a dosi che hanno prodotto concentrazioni sieriche di fosfato superiori a 8 mg/dL (2,6 mmol/L). Non sono stati osservati nuova insorgenza o peggioramento

clinicamente significativo di nefrocalcinosi né mineralizzazione ectopica negli studi clinici condotti in pazienti affetti da XLH, trattati con burosumab per il raggiungimento di livelli sierici di fosfato normali.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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L-istidina

D-sorbitolo E420 Polisorbato 80

L-metionina

Acido cloridrico, 10% (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2C – 8C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino di vetro trasparente, con tappo in gomma butilica e sigillo in alluminio. Confezione da un flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Ogni flaconcino è solo monouso.

Non agitare il flaconcino prima dell’uso.

Burosumab deve essere somministrato utilizzando una tecnica asettica, con siringhe e aghi per iniezione monouso sterili.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2

2132NP Hoofddorp Paesi Bassi

+31 (0) 237200822

[email protected]

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/17/1262/001 EU/1/17/1262/002 EU/1/17/1262/003

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 19 febbraio 2018 Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2019

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 10/01/2020

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 25/02/2020
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Crysvita – Sc 1 fl 20 mg/ml (Burosumab)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: BT, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: M05BX05 AIC: 046127027 Prezzo: 10091,27 Ditta: Kyowa Kirin Srl


Crysvita – Sc 1 fl 30 mg/ml (Burosumab)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, BT ATC: M05BX05 AIC: 046127039 Prezzo: 15137,65 Ditta: Kyowa Kirin Srl


Crysvita – Sc 1 fl 10 mg/ml (Burosumab)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), BT, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: M05BX05 AIC: 046127015 Prezzo: 5046,38 Ditta: Kyowa Kirin Srl


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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