Cymevene (Ganciclovir): sicurezza e modo d’azione
Cymevene (Ganciclovir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Cymevene è indicato:
nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni da citomegalovirus gravi che mettono a rischio la vita o la vista dei pazienti immunocompromessi;
nella prevenzione delle infezioni da citomegalovirus in pazienti trapiantati.
Cymevene: come funziona?
Ma come funziona Cymevene? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cymevene
Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, codice ATC: J05AB06 (antiinfettivi per uso sistemico, antivirali per uso sistemico, antivirali diretti nucleosidi e nucleotidi ad esclusione degli inibitori della trascrittasi inversa).
Meccanismo d’azione
Ganciclovir è un analogo sintetico della 2′-deossiguanosina che inibisce la replicazione degli herpes-virus
in vitro e in vivo.
Lo spettro antivirale sensibile comprende i seguenti patogeni umani: Citomegalovirus (CMV), virus Herpes simplex I e II (HSV-1 e HSV-2), virus Herpes umano tipo 6 (HHV-6), virus Hepstein Barr (EBV), virus Varicella Zoster (VZV) e virus dell’epatite B.
Gli studi clinici si sono limitati alla dimostrazione dell’efficacia in pazienti affetti da infezioni da CMV. Nella cellula infettata ganciclovir viene inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato; successivamente per l’azione di diverse chinasi cellulari si forma ganciclovir trifosfato.
In cellule infettate da citomegalovirus ritroviamo in concentrazioni più elevate sia le chinasi cellulari che il ganciclovir trifosfato, rispetto a cellule non infettate; quindi i processi di fosforilazione avvengono preferenzialmente nelle cellule infettate da virus.
Nelle cellule infettate da virus il ganciclovir trifosfato viene metabolizzato lentamente: il 60 – 70% di ganciclovir è ancora nella cellula 18 ore dopo la sua rimozione dal liquido extracellulare.
Si ritiene che l’attività antivirale di ganciclovir sia il risultato della inibizione della sintesi del DNA virale che avviene in due modi:
inibendo competitivamente l’incorporazione di deossiguanina trifosfato nel DNA tramite l’enzima DNA-polimerasi;
venendo incorporato come trifosfato nel DNA del virus ed in tal modo bloccando o limitando molto l’allungamento del DNA virale.
L’attività anti-virale in vitro misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV è compresa tra 0,08 ?M (0,02
?g/mL) e 14 ?M (3,5 ?g/mL).
Resistenza virale
Nei pazienti che rispondono con un modesto risultato clinico o per i quali persiste l’escrezione virale durante la terapia, deve essere presa in considerazione la possibilità di una resistenza del virus al farmaco. Una resistenza del virus al farmaco è stata osservata anche in pazienti affetti da retinite da citomegalovirus trattati con Cymevene e.v.
Cymevene: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cymevene, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cymevene
Assorbimento
Con la dose di 5 mg/kg di ganciclovir, dopo 1 ora di infusione venosa si ottengono i seguenti valori: AUC (totale) da 22,1 ? 3,2 a 26,8 ? 6,1 mcg?ora/ml; Cmax da 8,27 ? 1,02 a 9,0 ? 1,4 mcg/ml.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è dell’1-2% per concentrazioni di ganciclovir di 0,5 e 51 mcg/ml.
Dopo ganciclovir somministrato per infusione il volume di distribuzione allo stato stazionario è risultato pari a 0,74 ? 0,15 l/kg.
Nel fluido cerebrospinale si sono ottenute concentrazioni di 0,31 – 0,68 mcg/ml pari al 24 – 70% delle rispettive concentrazioni plasmatiche, misurate dopo 0,25 e 5,67 ore dalla somministrazione di una dose di 2,5 mg/kg e.v. di ganciclovir (3 pazienti che hanno ricevuto la dose a intervalli di 8 o 12 ore).
Biotrasformazione
Nessuno dei metaboliti presenti nelle feci e nelle urine supera l’1-2% della radioattività totale.
Eliminazione
La maggior quantità di ganciclovir non metabolizzato viene escreta attraverso la via renale dopo filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
Somministrato per via venosa il ganciclovir presenta una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi di 1,6-5,0 mg/kg.
Nei pazienti con funzione renale normale, il 91,3 ? 5,0% di ganciclovir dato per via venosa si ritrova immodificato nelle urine. Il valore di clearance sistemica per ganciclovir dato per e.v. è stata di 3,52 ? 0,80 ml/min/kg mentre quella renale è stata di 3,20 ? 0,80 ml/min/kg pari, quest’ultima, al 91 ? 11% di quella sistemica. L’emivita plasmatica dopo somministrazione venosa è stata di 3,5 ? 0,9 ore.
Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari Funzionalità renale compromessa
La farmacocinetica di Cymevene è stata valutata in 10 pazienti con immuno-deficienza e funzionalità
renale compromessa che hanno ricevuto dosi del farmaco variabili da 1,25 mg/kg a 5,0 mg/kg. L’emodialisi riduce le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir di circa il 50%.
Bambini
La farmacocinetica di ganciclovir è stata studiata anche in 10 bambini di età tra i 9 mesi e i 12 anni trattati per via e.v. Le caratteristiche cinetiche sono risultate le stesse sia dopo dose singola che dopo dose ripetuta ogni 12 ore (5 mg/kg): volume di distribuzione allo stato stazionario 0,64 ? 0,22 l/kg; Cmax 7,9 ? 3,9 mcg/ml; clearance sistemica 4,7 ? 2,2 ml/min/kg ed emivita plasmatica di 2,4 ? 0,7 ore.
La farmacocinetica di ganciclovir per via e.v. nel neonato e nel bambino è risultata simile a quella osservata nell’adulto.
Anziani
Non sono stati eseguiti studi clinici nell’adulto con oltre 65 anni di età.
Cymevene: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cymevene agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cymevene è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cymevene: dati sulla sicurezza
Tossicologia
La DL50 di Cymevene per via endovenosa è di circa 900 mg/kg nel topo e tra 150 e 500 mg/kg nel cane.
Il trattamento per via endovenosa con Cymevene in topi e cani per 30 giorni ha prodotto effetti tossici particolarmente nel tessuto riproduttivo maschile. Ad eccezione degli effetti sul sistema emopoietico e sugli annessi cutanei, le modificazioni indotte da Cymevene occorrono a dosaggi maggiori di quelli utilizzati nella pratica clinica.
Mutagenesi e Cancerogenesi – Fertilità
Cymevene ha indotto mutazioni puntiformi e danno cromosomico nelle cellule di mammifero in vitro e in vivo ma non mutazioni puntiformi in cellule batteriche od ospiti nel ratto.
Sebbene non si siano manifestate modificazioni morfologiche in vitro, Cymevene deve essere considerato un potenziale cancerogeno.
Dati di farmacologia animale indicano che Cymevene ha indotto riduzione della fertilità ed incremento di morti fetali nel ratto trattato con dosaggi di 90 mg/kg endovena.
Dosaggi giornalieri di 20 mg/kg endovena non hanno modificato la fertilità del ratto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cymevene: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cymevene
Cymevene: interazioni
Probenecid
Probenecid somministrato insieme a ganciclovir orale determina una riduzione (20%) statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir con conseguente aumento (40%) statisticamente significativo della concentrazione plasmatica. Questi cambiamenti sono legati ad un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale. Pertanto pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e Cymevene devono essere strettamente monitorati per la tossicità da ganciclovir.
Quando zidovudina è stata somministrata in presenza di ganciclovir orale si è osservato un lieve (17%) ma significativo incremento dell’AUC della zidovudina.
Si osservavano inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori anche se non in modo significativo. Tuttavia, poiché sia ganciclovir che zidovudina hanno la potenzialità di causare neutropenia ed anemia, alcuni pazienti possono non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere paragrafo 4.4).
Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato contemporaneamente a ganciclovir (sia per via orale che endovenosa).
Un aumento dell’AUC di didanosina compreso tra l’84 e il 124% è stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 e 6 g/die; e analogamente è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina tra il 38 e il 67% con dosi di 5 e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa. Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per l’eventuale comparsa di tossicità da didanosina. (vedere paragrafo 4.4).
Imipenem-cilastatina
Sono state riportate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem- cilastatina. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).
Micofenolato mofetile
Sulla base dei risultati di uno studio condotto con somministrazione di dose singola tra quelle raccomandate per l’utilizzo di micofenolato mofetile (MMF) per via orale e di ganciclovir e.v., unitamente ai noti effetti dell’alterata funzionalità renale sulla farmacocinetica del MMF e del ganciclovir, ci si deve attendere che la contemporanea somministrazione di questi agenti (che potenzialmente competono per la secrezione tubulare renale) possa dar luogo ad un incremento di glicuronato dell’acido micofenolico (MPAG) e delle concentrazioni di ganciclovir. Non sono previste sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA), pertanto non si rendono necessari aggiustamenti della dose del MMF. In pazienti con alterata funzionalità renale ai quali vengano somministrati
contemporaneamente MMF e ganciclovir, devono essere seguite le raccomandazioni circa le dosi di ganciclovir e i pazienti devono essere controllati attentamente.
Zalcitabina
Non sono state evidenziati cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica dopo somministrazione contemporanea di zalcitabina e di ganciclovir. Sia valganciclovir che zalcitabina possono causare neuropatia periferica e i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza di tali eventi.
Trimetoprim
Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando trimetoprim e ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione. Tuttavia è possibile un potenziamento della tossicità poiché entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi.
Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra stavudina e ganciclovir quando somministrati contemporaneamente.
Altri antiretrovirali
Altre potenziali interazioni farmacologiche
La tossicità può essere aumentata quando ganciclovir è somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o dopo altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale. Esempio di tali farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, trimetoprim/sulfamidici, analoghi nucleosidici e idrossiurea.
Poiché il ganciclovir è escreto per via renale (vedere paragrafo 5.2), la sua tossicità può essere aumentata con la co-somministrazione di ganciclovir e farmaci che riducano la clearance renale del ganciclovir e ne aumentino quindi la concentrazione. La clearance renale del ganciclovir può essere inibita da due meccanismi: (a) la nefrotossicità causata da farmaci quali cidofovir e foscarnet e (b) l’inibizione competitiva della secrezione tubulare renale attiva causata da altri analoghi nucleosidici.
Perciò il concomitante uso di questi farmaci assieme al ganciclovir deve essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).
Cymevene: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cymevene: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Nei pazienti che ricevono Cymevene possono manifestarsi convulsioni, sedazione, capogiri, atassia e/o confusione. Tali reazioni, se accadono, possono disturbare le attività che richiedono vigilanza come la guida di automobili o l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco