Cytomegatect (Immunoglobulina Umana Citomegalovirus): sicurezza e modo d’azione
Cytomegatect (Immunoglobulina Umana Citomegalovirus) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Profilassi delle manifestazioni cliniche dell’infezione da citomegalovirus in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, in particolar modo nei pazienti sottoposti a trapianto.
Per la profilassi anti-CMV deve essere preso in considerazione l’uso concomitante di idonei agenti virostatici.
Cytomegatect: come funziona?
Ma come funziona Cytomegatect? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cytomegatect
Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline, immunoglobuline specifiche, codice ATC: J06BB09
Cytomegatect è una preparazione immunoglobulinica derivata dal plasma di donatori con titoli anticorpali anti-CMV elevati, e possiede un titolo definito ed elevato di anticorpi anti-CMV ad alta avidità. Inoltre, contiene anticorpi IgG diretti contro altri patogeni, rappresentativi del vasto numero di soggetti normali che hanno contribuito ai pool plasmatici dai quali deriva il prodotto. La distribuzione delle sottoclassi IgG corrisponde strettamente alla distribuzione presente nel plasma umano.
Meccanismo d’azione
Cytomegatect è un preparato a base di immunoglobuline policlonali CMV-specifiche che si legano agli antigeni di superficie del CMV; in questo modo, neutralizzano la capacità del CMV di penetrare nelle cellule ospite e presentano le particelle del CMV ai fagociti. Inoltre, gli anticorpi di Cytomegatect modulano e interagiscono con le cellule immunitarie (cellule dendritiche, monociti, cellule B e T), esercitando un effetto positivo sull’equilibrio immunologico in aggiunta all’inibizione virostatica della replicazione del CMV.
Effetti farmacodinamici
Il meccanismo d’azione principale di Cytomegatect è il legame con il virus circolante. Gli anticorpi CMV-specifici bloccano l’infezione di diversi tipi di cellule e sono rivolti contro tutti i genotipi CMV e le varianti virali resistenti ai virostatici. Inoltre, Cytomegatect è in grado di attivare le cellule immunitarie CMV-reattive per una risposta immunitaria CMV-specifica di lunga durata. Possiede anche ulteriori proprietà immunomodulanti indipendenti dal CMV, che sono state poste in relazione con una riduzione dei rigetti d’organo.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia clinica delle CMVIG è stata studiata in contesti diversi, tra cui pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e cellule staminali. Nel trapianto renale, le CMVIG hanno ridotto l’incidenza
delle infezioni da CMV dal 41,7% (gruppo di controllo) al 21,1% (gruppo Biotest CMVIG). Altri esempi comprendono il trapianto di polmone, nel quale l’incidenza della malattia da CMV è stata ridotta dal 43,3% (gruppo di controllo) al 13,2% (gruppo Biotest CMVIG), e il trapianto di midollo osseo, nel quale l’incidenza di polmonite interstiziale è stata ridotta dal 26,1% al 3,8%.
Trapianto renale
Uno studio prospettico, randomizzato, controllato ha esaminato l’efficacia della profilassi con iperimmunoglobuline per l’infezione da CMV in pazienti sottoposti a trapianto renale. Sono stati arruolati 74 pazienti che hanno ricevuto per la prima volta un trapianto di rene da cadavere. Il follow- up medio è stato di 45 mesi. I pazienti hanno ricevuto un regime immunosoppressivo costituito da metilprednisolone e ciclosporina A. Nel gruppo di trattamento, 38 pazienti hanno ricevuto una dose di 2 ml/kg di Biotest CMVIG e.v. immediatamente prima del trapianto e successivamente nei giorni 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 e 88 dopo il trapianto. Il gruppo di controllo era composto da 36 pazienti che non hanno ricevuto Biotest CMVIG. Nel gruppo di trattamento, un totale di 8/38 pazienti (21,1%) ha presentato un’infezione da CMV e 5/38 pazienti (13,2%) presentavano malattia da CMV mentre, nel gruppo di controllo, un totale di 15/36 pazienti (41,7%) ha presentato un’infezione da CMV e
6/36 pazienti (16,7%) presentavano malattia da CMV.
Popolazione pediatrica
Uno studio retrospettivo ha esaminato l’efficacia e la sicurezza della profilassi con aciclovir più Biotest CMVIG e della terapia precoce con ganciclovir in pazienti pediatrici ad alto rischio di CMV sottoposti a trapianto renale (79 pazienti con età media di 14,1 ± 4,9 anni, intervallo 2,5 – 20). La durata minima del follow-up è stata di 12 mesi. Il regime immunosoppressivo includeva ciclosporina A e steroidi, con l’aggiunta di azatioprina in 4 pazienti che hanno ricevuto un trapianto da donatore consanguineo vivente. Gli episodi di rigetto acuti sono stati trattati con metilprednisolone e.v. in bolo. 39 pazienti R- hanno ricevuto 150 mg/kg di Biotest CMVIG il primo giorno postoperatorio,
100 mg/kg nei giorni 15 e 30 e 50 mg/kg nei giorni 45, 60 e 120 dopo il trapianto, nonché aciclovir per via orale. 40 pazienti R+ hanno ricevuto soltanto aciclovir per via orale allo stesso dosaggio utilizzato nei pazienti R-. In presenza di un’infezione da CMV sono stati somministrati 10 mg/kg p.c. al giorno di ganciclovir e.v. per almeno 2 settimane o fino al raggiungimento di un’antigenemia negativa. Nel gruppo R- trattato con Biotest CMVIG, dei 33 riceventi sieronegativi per CMV (R-) che hanno ricevuto un trapianto da donatore sieropositivo per CMV (D+), 18 (54,5 %) hanno presentato un’infezione da CMV, mentre in 6 riceventi sieronegativi per CMV (R-) che hanno ricevuto un trapianto da donatore sieronegativo per CMV non è stata riscontrata alcuna infezione. Nel gruppo R+ che riceveva soltanto aciclovir, dei 28 soggetti CMV R+ che hanno ricevuto un trapianto da donatore CMV D+, 11 (39,3 %) hanno presentato un’infezione da CMV; dei 12 soggetti R+ che hanno ricevuto un trapianto da donatore CMV D-, un ricevente ha presentato un’infezione da CMV (8,3%).
Trapianto cardiaco
Uno studio in aperto, comparativo, retrospettivo, ha esaminato la profilassi combinata con Biotest CMVIG più ganciclovir in confronto al solo Biotest CMVIG in 207 riceventi adulti di trapianto cardiaco ad alto rischio (età media 52,2 anni) sottoposti ad allotrapianto da donatore sieropositivo (D+/R-). Tutti i pazienti hanno ricevuto globulina antitimocitica policlonale di coniglio come terapia di induzione. Ciclosporina A, azatioprina e prednisone sono stati usati come terapia immunosoppressiva di mantenimento. Gli episodi di rigetto acuto dell’allotrapianto sono stati trattati con un bolo giornaliero di prednisone per 3 giorni consecutivi. Nel gruppo A, 96 pazienti hanno ricevuto Biotest CMVIG da solo e, nel gruppo B, 111 pazienti hanno ricevuto Biotest CMVIG con ganciclovir.
100 mg/kg di Biotest CMVIG sono stati somministrati e.v. prima del trapianto e nei giorni postoperatori 1, 7, 14, 21 e 28. I pazienti con malattia da CMV sono stati trattati con ganciclovir per 21 giorni in combinazione con una riduzione della terapia immunosoppressiva. Inoltre, è stato somministrato Biotest CMVIG a intervalli settimanali. Nel gruppo A, il 53,1% presentava un’infezione da CMV e il 32,3% (31/96 pazienti) presentava malattia da CMV. Nel gruppo B, il 65,8% presentava un’infezione da CMV e l’11,7% (13/111 pazienti) presentava malattia da CMV. Nel gruppo A sono stati osservati quattro decessi associati al CMV; 3 pazienti sono morti a causa di una severa sepsi da CMV e 1 paziente è deceduto a causa di un’encefalite da CMV. Nel gruppo B non sono stati osservati decessi associati al CMV, il che rispecchia un beneficio statisticamente significativo della
profilassi combinata con Biotest CMVIG e ganciclovir in confronto al solo Biotest CMVIG (p = 0.0326).
Uno studio in aperto, monocentrico ha esaminato l’immunizzazione passiva contro CMV in riceventi adulti di allotrapianto (146 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco tra il 1984 e il 1991, età mediana 47 anni). Il periodo di follow-up era compreso tra 13 e 73 mesi (mediana 43 mesi). La terapia immunosoppressiva di mantenimento era costituita da ciclosporina A e prednisone. In 11 pazienti, a questo regime è stata aggiunta azatioprina a causa delle recidive di rigetto nel primo anno. Nel gruppo di trattamento, 65 pazienti CMV (R-) hanno ricevuto 150 mg/kg di Biotest CMVIG durante l’intervento e 100 mg/kg di Biotest CMVIG nei giorni 2, 7, 14, 28, 42, 56 e 72 dopo il trapianto, mentre il gruppo di controllo era composto da 81 pazienti CMV (R+) che non hanno ricevuto alcuna profilassi anti-CMV. Nel gruppo di trattamento, 21/65 pazienti (R-) (32,3%) hanno presentato
un’infezione da CMV e 11/65 pazienti (R-) (16,9%) hanno presentato malattia da CMV. Nel gruppo di controllo, 40/81 pazienti (R+) (49,4%) hanno presentato un’infezione da CMV e 10/81 pazienti (R+) (12,3%) hanno presentato malattia da CMV.
Trapianto polmonare
Uno studio retrospettivo, monocentrico ha esaminato le immunoglobuline anti-CMV per la profilassi e il trattamento dell’infezione da CMV (sono stati studiati 156 pazienti adulti sottoposti a trapianto polmonare tra il 2007 e il 2011, con età media di 52 anni (intervallo 17-67 anni)). La durata mediana del follow-up è stata di 19,2 mesi. Tutti i pazienti hanno ricevuto un’induzione con basiliximab e una tripla immunosoppressione (tacrolimus, micofenolato mofetile, metilprednisolone seguito da prednisolone). Ganciclovir e.v. è stato iniziato in tutti i pazienti a rischio (D+/R– o R+) durante la prima settimana post-trapianto. Nel gruppo di trattamento, 23 pazienti D+/R– hanno ricevuto 2 ml/kg di Biotest CMVIG nei giorni 1, 4, 8, 15, e 30 post-trapianto e successivamente a intervalli mensili per un altro anno, e valganciclovir per 6 mesi. Nel gruppo di controllo, 133 pazienti R+ hanno ricevuto valganciclovir per 3 mesi. Nel gruppo di trattamento, 14/23 pazienti (D+/R-) (61%) hanno presentato un’infezione da CMV e 4/23 pazienti (D+/R-) (17,4%) hanno presentato malattia da CMV mentre, nel gruppo di controllo, 46/133 pazienti (R+) (35%) hanno presentato un’infezione da CMV e 6/133 pazienti (R+) (4%) hanno presentato malattia da CMV. La mortalità è stata di 4/23 pazienti (D+R-) (17,4%) nel gruppo di trattamento e 40/133 pazienti (R+) (30%) nel gruppo di controllo.
Uno studio comparativo, retrospettivo ha esaminato la profilassi combinata anti-CMV dopo trapianto polmonare in 68 pazienti adulti sottoposti a trapianto di polmone (età media 55,8 anni nel gruppo di trattamento e 49,2 anni nel gruppo di controllo) con allotrapianto CMV sieropositivo. Il periodo mediano di follow-up è stato di 16,5 mesi nel gruppo di controllo (da 5,3 a 69,5 mesi) e di 23,8 mesi nel gruppo di studio (da 11,9 a 35 mesi). Nel gruppo di controllo, 30 pazienti (sottoposti a trapianto tra il 1994 e il 2000) ha ricevuto ganciclovir da solo nei primi 3 mesi dopo l’intervento; nel gruppo di trattamento, 38 pazienti (sottoposti a trapianto tra il 2000 e il 2004) hanno ricevuto un trattamento aggiuntivo con 1 ml/kg di Biotest CMVIG in 7 dosi nel primo mese dopo il trapianto.
Tabella 1: risultati dello studio
|
Gruppo di trattamento (ganciclovir + Biotest CMVIG) (N=38) |
Gruppo di controllo (ganciclovir da solo) (N=30) | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza a 1 anno | 81,6% | 63,3% |
| Sopravvivenza a 3 anni | 71,5% | 40% |
| Assenza di riattivazione di CMV o infezione de novo a 1 anno | 71,5% | 51,1% |
| Assenza di riattivazione di CMV o infezione de novo a 3 anni | 66,4% | 30% |
| Sviluppo di malattia da CMV durante il follow–up | 13,2% | 43,3% |
| Sviluppo di polmonite da CMV | 13,2% | 33,3% |
|---|---|---|
| Presenza di sindrome da CMV | 0% | 10% |
| Assenza di sindrome da bronchiolite obliterante (BOS) a 1 anno | 91,0% | 69,7% |
| Assenza di BOS a 3 anni | 82% | 54,3% |
| Decesso correlato a CMV | 0% | 16,7% |
Trapianto di midollo osseo (BMT)
Uno studio comparativo randomizzato ha esaminato l’uso di iperimmunoglobuline per via endovenosa nella prevenzione dell’infezione da CMV in 49 pazienti adulti affetti da leucemia e sottoposti a BMT allogenico da fratelli HLA-compatibili (età media 22 (Biotest CMVIG) e 22,5 anni (controllo)). Il follow-up è stato di 110 giorni. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a condizionamento con ciclofosfamide e irradiazione corporea totale. Nel gruppo di trattamento, 26 pazienti hanno ricevuto 1 ml/kg di Biotest CMVIG e, nel gruppo di controllo, 23 pazienti hanno ricevuto 2 ml/kg di immunoglobulina normale il giorno -7 e nei giorni 13, 33, 73 e 93 dopo BMT. Nei primi 110 giorni dopo BMT, 1/26 pazienti (4%) del gruppo di trattamento e 6/23 pazienti (26%) del gruppo di controllo hanno sviluppato una polmonite interstiziale correlata a CMV. Due pazienti del gruppo trattato con Biotest CMVIG hanno sviluppato una polmonite interstiziale correlata a CMV dopo il termine del trattamento (giorni 143 e 153).
Uno studio in aperto, non comparativo ha esaminato la riduzione della malattia da CMV dopo profilassi con iperimmunoglobulina anti-CMV più aciclovir per via orale in 93 riceventi adulti di BMT (età mediana 22 anni, intervallo 1-49 anni). Una GVHD acuta è stata segnalata in 43 (48,3%) (grado
<II), 18 (20,2%) (grado II) e 28 (34,3%) (grado III-IV) pazienti. L’irradiazione corporea totale è stata utilizzata con regime frazionato nei giorni da – 3 a -1. Sono stati somministrati 100 mg/kg di Biotest CMVIG due volte prima del BMT e successivamente ogni tre settimane fino al giorno 100 dopo BMT. 11/93 pazienti (11,8%) presentavano evidenza di infezione da CMV; tra questi, 6 pazienti hanno sviluppato un’infezione da CMV durante la profilassi con iperimmunoglobuline anti-CMV e 5 pazienti hanno presentato una riattivazione del virus dopo il termine della somministrazione di Biotest CMVIG. Dei pazienti affetti da GVHD severa, 10/38 pazienti (26,2%) hanno sviluppato un’infezione da CMV, in confronto a soltanto 1/55 pazienti (1,8%) con GVHD lieve.
Risultati delle meta-analisi
Le meta-analisi dei dati in letteratura sull’efficacia clinica sono state condotte per valutare tutti i dati pubblicati su Biotest CMVIG nell’indicazione approvata profilassi, indipendentemente dal disegno dello studio. La percentuale di infezione da CMV è stata determinata come parametro analizzato per l’endpoint primario. Una meta-analisi si riferisce a tutti gli studi, indipendentemente dal tipo di trapianto, e una si riferisce soltanto ai trapianti di organi solidi (trapianto di midollo osseo/leucemia non inclusi), vedere i risultati nella tabella 2.
Tabella 2: risultati delle meta-analisi:
|
Biotest CMVIG n/N % IC 95% Clopper-Pearson |
Gruppo di controllo n/N % IC 95% Clopper-Pearson |
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|---|---|---|
| Meta-analisi | 422/1137 | 286/637 |
| (tutte le indicazioni) | 37,1% | 44,9% |
| 34,3% – 40,0% | 41,0% – 48,9% | |
| Test chi quadrato bilaterale: valore p = 0,001 | ||
| Meta-analisi | 390/969 | 283/603 |
| (trapianto renale, | 40,2% | 46,9% |
| cardiaco e | 37,1% – 43,4% | 42,9% – 51,0% |
| polmonare) | Test chi quadrato bilaterale: valore p = 0,009 | |
In entrambe le analisi è stata osservata una riduzione significativa dell’infezione da CMV nei pazienti trattati con Biotest CMVIG. In tutte le indicazioni, la percentuale di infezione da CMV è stata ridotta dal 44,9% dei pazienti nel gruppo di controllo al 37,1% dei pazienti nel gruppo Biotest CMVIG (p = 0,001). Considerando soltanto i trapianti di rene, cuore e polmone, la riduzione è stata dal 46,9% al 40,2% di tutti i pazienti (p = 0,009).
Cytomegatect: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cytomegatect, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cytomegatect
Dopo somministrazione endovenosa, Cytomegatect è immediatamente e interamente biodisponibile nella circolazione del ricevente. La distribuzione del medicinale tra il plasma e il liquido extracellulare è relativamente rapida; l’equilibrio tra i compartimenti intra- ed extra-vascolare è raggiunto dopo circa 3-5 giorni.
Cytomegatect ha un’emivita di 25 giorni. L’emivita può variare da paziente a paziente e in dipendenza dal quadro clinico.
Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.
Cytomegatect: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cytomegatect agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cytomegatect è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cytomegatect: dati sulla sicurezza
Le immunoglobuline sono componenti normali dell’organismo umano. Gli studi di tossicità a dosi ripetute ed embriofetale non possono essere condotti a causa degli effetti di induzione e interferenza anticorpale.
Poiché l’esperienza clinica non indica effetti cancerogeni o mutageni delle immunoglobuline, non sono ritenute necessarie analisi sperimentali, in particolare in specie eterologhe.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cytomegatect: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cytomegatect
Cytomegatect: interazioni
Vaccini con virus vivi attenuati
La somministrazione di immunoglobuline può ridurre l’efficacia dei vaccini con virus vivi attenuati, quali i vaccini anti-morbillo, anti-rosolia, anti-parotite e anti-varicella, per un periodo compreso tra almeno 6 settimane e 3 mesi. Dopo la somministrazione di Cytomegatect deve trascorrere un intervallo di 3 mesi prima che si possa effettuare una vaccinazione con vaccini a base di virus vivi attenuati. Nel caso della vaccinazione anti-morbillo, l’efficacia può essere ridotta anche fino ad un anno. Nei pazienti vaccinati contro il morbillo deve quindi essere determinato lo status anticorpale.
Diuretici dell’ansa
L’uso concomitante di diuretici dell’ansa deve essere evitato.
Popolazione pediatrica
Si prevede che nella popolazione pediatrica possano verificarsi le stesse interazioni menzionate per gli adulti.
Cytomegatect: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cytomegatect: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Cytomegatect può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che manifestano reazioni avverse durante il trattamento devono attendere la loro risoluzione prima di guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco