Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato (Acido Valproico + Sodio Valproato): sicurezza e modo d’azione
Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato (Acido Valproico + Sodio Valproato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Nel trattamento dell’epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo:
assenza,
mioclonico,
tonico-clonico,
atonico,
misto;
e nell’epilessia parziale:
semplice o complessa,
secondariamente generalizzata;
Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut);
Nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio di mania può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.
Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato: come funziona?
Ma come funziona Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato
Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici derivati degli acidi grassi Codice ATC: N03AG01
Antiepilettico a largo spettro. Il valproato esercita il suo effetto soprattutto sul sistema nervoso centrale. Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha proprietà anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali). Anche nell’uomo ha dimostrato un’attività antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il suo principale meccanismo d’azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica.
Si è evidenziato che il valproato di sodio è in grado di stimolare la replicazione del virus HIV in alcuni studi effettuati in vitro; tuttavia questo effetto è modesto, incostante, non correlato con la dose e non segnalato nei pazienti.
Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato
Assorbimento
La biodisponibilità del sodio valproato è prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v.
Distribuzione
Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina alla concentrazione plasmatica libera.
Passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6).
Il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana:
nella specie animale il valproato attraversa la placenta in misura simile a quella dell’uomo.
nell’uomo diverse pubblicazioni hanno valutato la concentrazione di valproato nel cordone ombelicale dei neonati al momento del parto. La concentrazione sierica di valproato nel cordone ombelicale, che rappresenta quella dei feti, era simile o leggermente superiore a quella delle madri.
Somministrato durante l’allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l’1 e il 10% della concentrazione sierica totale).
Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3-4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v. lo steady-state della concentrazione plasmatica si può raggiungere in pochi minuti e mantenere con un’infusione e.v.
Biotrasformazione/Eliminazione Il legame proteico è molto elevato, è dose dipendente e saturabile. La molecola di valproato può essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%).
Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, né quella di altri agenti quali gli estroprogestinici. Ciò è dovuto all’assenza dell’effetto enzima-induttore che coinvolge il citocromo P 450.
L’emivita è di circa 8 – 20 ore. Nei bambini è generalmente più breve.
Il sodio valproato è soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono-coniugazione e beta-ossidazione.
La via di biotrasformazione principale del valproato è la glucuronidazione (circa il 40%), principalmente attraverso UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.
Caratteristiche di DEPAKIN CHRONO
Rispetto alla forma gastroresistente (DEPAKIN) la forma CHRONO, presenta, a dosi equivalenti:
scomparsa del tempo di latenza di assorbimento dopo la somministrazione;
assorbimento prolungato;
biodisponibilità identica;
concentrazioni plasmatiche totali e libere massime (Cmax) meno elevate con diminuzione della Cmax del 25% circa, ma con un plateau relativamente stabile da 4 a
14 ore dopo somministrazione: tale livellamento dei picchi consente di ottenere concentrazioni di acido valproico più regolari ed una distribuzione nictemerale più omogenea: dopo somministrazione due volte al giorno di una stessa dose, il range delle fluttuazioni plasmatiche si riduce della metà.
correlazione più lineare tra le dosi e le concentrazioni plasmatiche (totali e libere).
Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato: dati sulla sicurezza
Studi su animali dimostrano che l’esposizione al valproato in utero provoca alterazioni morfologiche e funzionali del sistema uditivo nei ratti e nei topi.
Tossicità acuta
La DL50 per via orale nel topo è di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg e nella cavia di 824 mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 è di 1200 mg/kg.
Tossicità cronica
Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato
Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato: interazioni
Effetti del valproato su altri farmaci
Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine
Il valproato può potenziare l’effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.
Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital.
Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all’inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.
Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).
Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.
Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.
È stata segnalata tossicità a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiché il valproato può potenziare la tossicità della carbamazepina. È quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all’inizio del trattamento con l’associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario.
Depakin riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, è opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina.
Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.
Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicità di quest’ultima.
L’acido valproico può diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%.
L’acido valproico può diminuire la concentrazione plasmatica dell’olanzapina.
L’acido valproico può indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento è correlato alla concentrazione dell’acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiché in questa popolazione l’effetto è maggiore.
L’acido valproico può indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato.
Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina può aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta.
Effetti di altri farmaci sul valproato
Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.
D’altra parte l’associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. È necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato.
I livelli dei metaboliti dell’acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci.
La meflochina aumenta il metabolismo dell’acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.
In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare.
I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini.
Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti.
I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono però anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico è stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina.
In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi è stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si è evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). La rifampicina può diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all’interruzione dell’effetto terapeutico. Quindi può essere necessario, in caso di co- somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato.
Inibitori della proteasi
In caso di co-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato.
In caso di co-somministrazione la colestiramina può portare ad una diminuzione del livello plasmatico del valproato.
Altre interazioni
La somministrazione concomitante di valproato e topiramato o acetazolamide è stata associata all’insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica.
Prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni
Gli estrogeni sono induttori delle isoforme UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) coinvolte nella glucuronidazione del valproato e possono aumentare la clearance del valproato, che potrebbe portare ad una diminuzione della concentrazione sierica del valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafo 4.4). Prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici del valproato.
Al contrario, il valproato non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l’efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale.
Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero può risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L’emivita, comunque, rimane invariata.
In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%.
In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza.
In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia.
La somministrazione concomitante di valproato e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia.
Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Depakin chrono – compresse a rilascio prolungato: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia, sonnolenza o confusione, che possono così alterare la risposta alla capacità di guidare un veicolo, utilizzare macchinari o svolgere attività connesse con il rischio di caduta o incidente, la capacità è alterata a prescindere dalla malattia di base.
Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcoliche. Di ciò devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco