Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione (Dexmedetomidina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione (Dexmedetomidina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Per la sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU) che necessitano di un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta alla stimolazione verbale (corrispondente al valore da 0 a – 3 della Scala Richmond Sedazione-Agitazione (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS).
Per la sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, cioè sedazione procedurale/cosciente.
Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri ipnotici e sedativi, Codice ATC: N05CM18
Dexmedetomidina è un agonista selettivo dei recettori alfa-2 adrenergici con una vasta gamma di proprietà farmacologiche. Ha un effetto simpaticolitico attraverso l’inibizione del rilascio di noradrenalina nelle terminazioni nervose simpatiche. Gli effetti sedativi sono mediati dalla diminuzione dell’attività di scarica del locus coeruleus, il nucleo noradrenergico predominante che è situato nel tronco encefalico. La somministrazione di dexmedetomidina consente di ridurre la dose di analgesici e anestetici/analgesici. Gli effetti cardiovascolari dipendono dalla dose; alle velocità d’infusione più basse, gli effetti centrali predominano, portando alla diminuzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. A dosi più elevate, prevalgono gli effetti vasocostrittori periferici, portando ad un aumento delle resistenze vascolari sistemiche e della pressione arteriosa, mentre l’effetto bradicardizzante viene ulteriormente enfatizzato. Dexmedetomidina è relativamente priva di effetti depressivi respiratori, quando viene somministrata in monoterapia nei soggetti sani.
Sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU)
In studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti ricoverati in terapia intensiva nel periodo post-operatorio, precedentemente intubati e sedati con midazolam o propofol, Dexdor ha ridotto significativamente il ricorso urgente a sedativi (midazolam o propofol) e oppioidi durante la sedazione fino un massimo di 24 ore. La maggior parte dei pazienti trattati con dexmedetomidina non hanno richiesto alcun trattamento sedativo aggiuntivo. I pazienti potrebbero essere estubati con successo senza interrompere l’infusione di Dexdor. Gli studi condotti al di fuori delle terapie intensive hanno confermato che Dexdor può essere somministrato con sicurezza nei pazienti senza intubazione endotracheale se si provvede ad un adeguato monitoraggio.
In una popolazione medicalizzata e ricoverata in terapia intensiva che ha richiesto prevalentemente una sedazione prolungata da lieve a moderata (RASS da 0 a -3) per un massimo di 14 giorni, dexmedetomidina è risultata simile al midazolam (rapporto 1,07; 95% CI 0,971-1,176) e al propofol (rapporto 1,00; 95% CI 0,922-1,075) considerando il tempo nell’intervallo target di sedazione; dexmedetomidina ha ridotto la durata della ventilazione meccanica rispetto al midazolam e ha ridotto il tempo di intubazione rispetto al midazolam e al propofol. Rispetto a propofol e midazolam, i pazienti sono stati risvegliati più facilmente, sono risultati più cooperativi e maggiormente in grado di comunicare la presenza o meno di dolore.
I pazienti trattati con dexmedetomidina hanno avuto più frequentemente ipotensione e bradicardia, ma meno tachicardia rispetto a quelli trattati con midazolam; hanno avuto tachicardia più frequente, ma ipotensione simile ai pazienti trattati con propofol. In uno studio di confronto con midazolam il delirio misurato mediante scala CAM-ICU è risultato ridotto e gli eventi avversi correlati al delirio sono risultati minori per dexmedetomidina rispetto al propofol. I pazienti che sono stati ritirati a causa di sedazione insufficiente sono stati passati a propofol o midazolam. Il rischio di sedazione insufficiente era aumentato nei pazienti difficili da sedare con le cure standard immediatamente prima del passaggio di terapia.
Evidenze di efficacia pediatrica sono state osservate in uno studio dose-controllato in ICU in un’ampia popolazione in fase post-operatoria di età compresa tra 1 mese e ? 17 anni. Circa il 50% dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto una terapia di supporto con midazolam durante un periodo di trattamento [mediano] di 20,3 ore, non superiore a 24 ore. Non sono disponibili dati per un trattamento > 24 ore. I dati nei neonati (28-44 settimane di gestazione) sono molto limitati e ristretti a dosi inferiori (? 0,2 microgrammi/kg/h) (vedere paragrafì 5.2 e 4.4). I neonati possono
essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici di Dexdor in presenza di ipotermia e in condizioni di gittata cardiaca dipendente dalla frequenza cardiaca.
In studi in doppio cieco controllati con medicinale di confronto condotti in Unità di Terapia Intensiva (ICU), l’incidenza della soppressione di cortisolo nei pazienti trattati con dexmedetomidina (n = 778) è stata dello 0,5% rispetto allo 0% nei pazienti trattati con midazolam (n = 338) o propofol (n = 275). L’evento è stato riportato come lieve in 1 caso e moderato in 3 casi.
Sedazione procedurale/cosciente
La sicurezza e l’efficacia di dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure chirurgiche e diagnostiche è stata valutata in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.
Studio 1 pazienti randomizzati sottoposti a interventi/procedure elettive sotto anestesia monitorata e anestesia locale/regionale hanno ricevuto un’infusione di carico di dexmedetomidina 1 ?g/kg (n = 129) o 0,5 ?g/kg (n = 134), o placebo (soluzione fisiologica; n
= 63) somministrata in 10 minuti e seguita da un’infusione di mantenimento iniziata a 0,6 ?g/kg/h. L’infusione di mantenimento del farmaco in studio poteva essere titolata da 0,2 ?g/kg/h a 1 ?g/kg/h. La proporzione di pazienti che hanno raggiunto il livello di sedazione targetizzato (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ?4) senza il bisogno di ricevere midazolam come trattamento di supporto è stata del 54% nei pazienti trattati con dexmedetomidina 1 ?g/kg e del 40% nei pazienti trattati con dexmedetomidina 0,5 ?g/kg rispetto al 3% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La differenza di rischio in proporzione nei soggetti randomizzati al gruppo dexmedetomidina 1 ?g/kg e al gruppo dexmedetomidina 0,5 ?g/kg che non necessitavano di midazolam come terapia di supporto era del 48% (IC 95%: 37% – 57%) e del 40% (IC 95%: 28% – 48%), rispettivamente rispetto al placebo. La dose media (range) di supporto di midazolam è stata di 1,5 (0,5-7,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1,0 ?g/kg, 2,0 (0,5-8,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0,5 ?g/kg e 4,0 (0,5-14,0) mg nel gruppo placebo. La differenza in termini di dose di midazolam come terapia di supporto nel gruppo dexmedetomidina 1 ?g/kg e dexmedetomidina 0,5 ?g/kg rispetto al placebo è stata di -3,1 mg (IC 95%: -3,8 – -2,5) e -2,7 mg (IC 95%: – 3.3 – -2.1), favorendo rispettivamente la dexmedetomidina. Il tempo medio alla prima dose di supporto è stato di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1,0 ?g/kg, 40 minuti nel gruppo dexmedetomidina 0,5 ?g/kg e 20 minuti nel gruppo placebo.
Studio 2 pazienti randomizzati sottoposti ad una procedura di intubazione a fibra ottica da coscienti hanno ricevuto in anestesia topica un’infusione di carico di dexmedetomidina 1 mg/kg (n = 55) o placebo (soluzione fisiologica) (n = 50) somministrati in 10 minuti e seguiti da infusione di mantenimento fissa di 0,7 ?g/kg/h. Per mantenere una Ramsay Sedation Scale
?2 il 53% dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto midazoloam come trattamento di supporto rispetto al 14% dei pazienti trattati con placebo. La differenza di rischio in proporzione nei soggetti randomizzati al gruppo dexmedetomidina che non necessitavano di midazolam come terapia di supporto era del 43% (IC 95%: 23% – 57%) rispetto al placebo. La dose media di supporto con midazolam è stata di 1,1 mg nel gruppo trattato con dexmedetomidina e 2,8 mg nel gruppo placebo. La differenza in termini di dose di midazolam come terapia di supporto è stata di -1,8 mg (IC 95%: -2,7 – -0,86), favorendo la dexmedetomidina.
Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione
La farmacocinetica di dexmedetomidina è stata valutata durante somministrazione endovena (e.v.) a breve termine nei volontari sani e durante infusione a lungo termine in pazienti ricoverati in terapia intensiva.
Distribuzione
Dexmedetomidina mostra un modello di distribuzione a due compartimenti.
Nei volontari sani, presenta una rapida fase di distribuzione con una stima a livello centrale dell’emivita di distribuzione (t1/2?) di circa 6 minuti.
La stima media dell’emivita di eliminazione terminale (t1/2) è di circa 1,9-2,5 h (min 1,35, max 3,68 h) e la stima media del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 1,16-2,16 l/kg (90 – 151 litres.). La clearance plasmatica (Cl) ha un valore medio stimato di 0,46-0,73 l/h/kg (35,7- 51,1 l/h). Il peso corporeo medio associato a queste stime di Vss e Cl era di 69 kg.
La farmacocinetica plasmatica di dexmedetomidina è simile nei pazienti ricoverati in terapia intensiva dopo infusione > 24 h. I parametri farmacocinetici stimati sono: t1/2 circa 1,5 ore, Vss circa 93 litri e Cl circa 43 l/h. La farmacocinetica di dexmedetomidina è lineare nel range di dosaggio 0,2-1,4 µg/kg/h e non c’è accumulo nei trattamenti della durata massima di 14 giorni. Dexmedetomidina è per il 94% legata alle proteine plasmatiche. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nell’intervallo di concentrazione compreso fra 0,85 e 85 ng/ml. Dexmedetomidina si lega sia all’albumina sierica umana che alla alfa-1-glicoproteina acida. L’ albumina rappresenta la principale proteina di legame di dexmedetomidina nel plasma.
Biotraformazione ed eliminazione
A seguito della somministrazione e.v. di dexmedetomidina marcata radioattivamente, una media del 95% della radioattività è stata rilevata nelle urine e il 4% nelle feci dopo nove giorni. I principali metaboliti escreti nelle urine sono i due isomeri N-glucuronidi, che insieme rappresentano circa il 34% della dose, e la N-metil 3-idrossimetil dexmedetomidina O-glucuronide, che rappresenta il 14,51% della dose. I metaboliti minori quali l’’acido carbossilico di dexmedetomidina, la 3- idrossimetil dexmedetomidina e il suo O-glucuronide, comprendono individualmente l’1,11-7,66% della dose. Meno dell’1% del medicinale immodificato è stato recuperato nelle urine. Circa il 28% dei metaboliti ritrovati nell’urina sono metaboliti minori non identificati.
Popolazioni speciali
Non sono state osservate importanti differenze farmacocinetiche in base al sesso o all’età.
Il legame di dexmedetomidina alle proteine plasmatiche è ridotto nei soggetti con insufficienza epatica rispetto ai soggetti sani. La percentuale media di dexmedetomidina libera nel plasma variava dall’8,5% nei soggetti sani al 17,9% nei soggetti con insufficienza epatica grave. Nei soggetti con vari gradi di insufficienza epatica (Classe di Child-Pugh A, B o C) la clearance epatica di dexmedetomidina era diminuita e il tempo di eliminazione plasmatica t1/2 era prolungato. I valori medi della clearance plasmatica di dexmedetomidina non legata alle proteine plasmatiche per i soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave sono stati rispettivamente del 59%, 51% e 32% rispetto a quelli osservati nei soggetti normali sani. Il t1/2 medio per i soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave era prolungato a 3,9; 5,4, e 7,4 ore, rispettivamente. Anche se dexmedetomidina viene somministrata fino all’ottenimento dell’effetto, può essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose iniziale/mantenimento nei pazienti con insufficienza epatica a seconda del grado di compromissione e della risposta.
La farmacocinetica di dexmedetomidina in soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non è alterata rispetto ai soggetti sani.
I dati nei neonati (28 – 44 settimane di gestazione) fino ai bambini di 17 anni di età sono limitati. L’emivita di dexmedetomidina nei bambini (da 1 mese a 17 anni) appare simile a quella osservata negli adulti, ma nei neonati (meno di 1 mese) appare superiore. Nei gruppi di età da 1 mese a 6 anni, la clearance plasmatica aggiustata in base al peso corporeo è apparsa più elevata, ma è diminuita nei bambini più grandi. La clearance plasmatica aggiustata in base al peso corporeo nei neonati (meno di 1 mese) è apparsa minore (0,9 l/h/kg) rispetto ai gruppi di età superiore a causa di immaturità. I dati disponibili sono riassunti nella seguente tabella:
| Media (95% CI) | |||
|---|---|---|---|
| Età | N | Cl (l/h/kg) | t1/2 (h) |
| Meno di 1 mese | 28 |
0,93 (0,76; 1,14) |
4,47 (3,81; 5,25) |
| Da 1 a < 6 mesi | 14 |
1,21 (0,99; 1,48) |
2,05 (1,59; 2,65) |
| Da 6 a < 12 mesi | 15 |
1,11 (0,94; 1,31) |
2,01 (1,81; 2,22) |
| Da 12 a < 24 mesi | 13 |
1,06 (0,87; 1,29) |
1,97 (1,62; 2,39) |
| Da 2 a < 6 anni | 26 |
1,11 (1,00; 1,23) |
1,75 (1,57; 1,96) |
| Da 6 a < 17 anni | 28 |
0,80 (0,69; 0,92) |
2,03 (1,78; 2,31) |
Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute e genotossicità.
Negli studi di tossicità riproduttiva, dexmedetomidina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile e femminile nel ratto e non sono stati osservati effetti teratogeni nel ratto o coniglio. Nello studio su coniglio la somministrazione per via endovenosa di una dose massima di 96 µg/kg/die ha dato un’esposizione simile a quella osservata clinicamente. Nel ratto, la somministrazione sottocutanea alla dose massima di 200 µg/kg/die ha causato un aumento della mortalità embriofetale e ha ridotto il peso corporeo del feto. Questi effetti erano associati a evidenti segni di tossicità nella madre. Una riduzione del peso corporeo fetale è stata osservata anche nello studio di fertilità nel ratto alla dose di 18 µg/kg/die ed è stata accompagnata da un’ossificazione ritardata a dosi di 54 µg/kg/die. I livelli di esposizione osservati nel ratto sono al di sotto dell’intervallo di esposizione clinica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione
Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
La co-somministrazione di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppiacei può provocare un aumento degli effetti, inclusi gli effetti sedativi, anestetici e cardiorespiratori. Studi specifici hanno confermato effetti aumentati con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.
Nessuna interazione farmacocinetica è stata dimostrata tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa della possibile interazione farmacodinamica, quando co- somministrati con dexmedetomidina, può essere necessaria una riduzione del dosaggio di dexmedetomidina o dell’anestetico, del sedativo, dell’ipnotico o dell’oppioide somministrato contemporaneamente.
Deve essere presa in considerazione la possibilità di effetti ipotensivi e bradicardizzanti maggiori nei pazienti trattati con altri medicinali che causano tali effetti, ad esempio beta bloccanti, anche se in uno studio di interazione con esmololo gli effetti aggiuntivi sono stati modesti.
Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Dexdor 100 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere avvisati di astenersi dalla guida o da altre azioni pericolose per un periodo di tempo adeguato dopo aver ricevuto Dexdor per la sedazione procedurale.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco