Eloxatin: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Oxaliplatino): sicurezza e modo d’azione

Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Oxaliplatino) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) è indicato per:

trattamento adiuvante del cancro al colon di stadio III (C di Duke) dopo resezione completa del tumore primario

trattamento del cancro colorettale metastatico.

Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?

Ma come funziona Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Categoria farmacoterapeutica: altri antineoplastici, composti del platino – Codice ATC: L01XA03 Meccanismo d’azione

Oxaliplatino è un principio attivo antineoplastico, appartenente ad una nuova classe di composti del platino in cui l’atomo di platino forma un complesso con l’1,2-diaminocicloesano (“ DACH ”) e un gruppo ossalato.

Oxaliplatino è un unico enantiomero, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cicloesano-1,2-diamino-kN, kN’] [etandioato(2-)-kO1, kO2] platino.

Oxaliplatino presenta un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, compresi i modelli di cancro colorettale umano.

Oxaliplatino inoltre dimostra attività, in vitro e in vivo, in vari modelli resistenti al cisplatino.

In vitro e in vivo è stata messa in evidenza un’azione citotossica sinergica in combinazione con 5- fluorouracile.

Gli studi sul meccanismo d’azione di oxaliplatino, anche se non completamente chiarito, mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione di oxaliplatino, interagiscono con il DNA per formare dei legami intra- e inter-catene che portano ad una interruzione della sintesi del DNA, con conseguente effetto citotossico e antitumorale.

Efficacia e sicurezza clinica

In pazienti con cancro colorettale metastatico, l’efficacia di oxaliplatino (85 mg/m2 ogni due settimane) in associazione con 5-fluorouracile (5-FU)/acido folinico (5-FU/AF) è riportata in tre studi clinici:

nel trattamento front-line, lo studio EFC2962, di fase III, con due gruppi di comparazione, ha randomizzato 420 pazienti, nel gruppo con i soli 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) e nel gruppo di oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210)

nei pazienti pretrattati, lo studio EFC4584, di fase III e tre gruppi di comparazione, ha randomizzato 821 pazienti refrattari all’associazione di irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF, nel gruppo con i soli 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), nel gruppo con oxaliplatino da solo (N=275) e nel gruppo oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271)

lo studio EFC 2964, di fase II e non controllato ha incluso i pazienti refrattari ai soli 5-FU/AF, che sono stati trattati con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

I due studi clinici randomizzati, EFC2962 terapia front-line e EFC4584 pazienti pretrattati, hanno

dimostrato un tasso di risposta significativamente più alto e una maggiore sopravvivenza libera da progressione (PFS)/tempo di progressione (TTP) in relazione al trattamento con i soli 5-FU/AF. Nello studio EFC4584 effettuato nei pazienti pretrattati refrattari, la differenza nella mediana della sopravvivenza totale (OS) tra l’associazione con oxaliplatino e 5-FU/AF non raggiunge una significatività statistica.

Tasso di risposta con FOLFOX4 contro LV5FU2

Tasso di risposta (%)
(95% IC) da parere radiologico indipendente
analisi ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino agente singolo
Trattamento Front-line 22 49 NA*
EFC2962 (16-27) (42-56)
Valutazione della risposta ogni 8 P=0,0001
settimane
Pazienti pretrattati 0,7 11,1 1,1
EFC4584 (0,0-2,7) (7,6-15,5) (0,2-3,2)
(refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF)
Valutazione della risposta ogni 6
P <0,0001
settimane
Pazienti pretrattati EFC2964
(refrattari a 5-FU/AF)
Valutazione della risposta ogni 12 settimane
NA* 23
(13-36)
NA*

NA: Non applicabile

Mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS)/mediana del tempo di progressione (TTP)

FOLFOX4 contro LV5FU2

Mediana PFS/TTP, mesi
(95% IC) da parere radiologico indipendente
analisi ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino agente singolo
Trattamento Front-line EFC2962 (PFS) 6,0
(5,5-6,5)
8,2
(7,2-8,8)
NA*
P log-rank = 0,0003
Pazienti pretrattati EFC4584 (TTP)
(refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF)
2,6
(1,8-2,9)
5,3
(4,7-6,1)
2,1
(1,6-2,7)
P log-rank <0,0001
Pazienti pretrattati EFC2964
(refrattari a 5-FU/AF)
NA* 5,1
(3,1-5,7)
NA*

NA:Non applicabile

Mediana della sopravvivenza totale (OS) con FOLFOX4 contro LV5FU2

Mediana della sopravvivenza totale (OS), mesi
(95% IC)
analisi ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino agente singolo
Trattamento Front-line 14,7 16,2 NA*
EFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2)
P log-rank = 0,12
Pazienti pretrattati 8,8 9,9 8,1
EFC4584
(refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF)
(7,3-9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7)
P log-rank = 0,09
Pazienti pretrattati
EFC2964
(refrattari a 5-FU/AF)
NA* 10,8
(9,3-12,8)
NA*

NA:Non applicabile

Nei pazienti pretrattati (EFC4584), sintomatici al basale, una percentuale più alta dei pazienti trattati con oxaliplatino e 5-FU/AF ha avuto un miglioramento significativo dei sintomi correlati alla malattia in confronto a quelli trattati solo con 5-FU/AF (27,7% vs 14,6% p=0,0033).

Nei pazienti non pretrattati (EFC2962), non è stata trovata differenza statistica tra i due gruppi di trattamento per nessun aspetto riguardante la qualità della vita. Tuttavia, i punteggi della qualità della vita sono stati generalmente migliori nel gruppo di controllo per quanto riguarda lo stato complessivo di salute e di dolore e peggiori nel gruppo oxaliplatino per quanto riguarda nausea e vomito.

Nella terapia adiuvante, lo studio comparativo di Fase III MOSAIC (EFC3313) ha randomizzato 2.246 pazienti (899 stadio II/Duke’s B2 e 1347 stadio III/Duke’s C) trattati o con i soli 5-FU/AF (LV5FU2, N=1123 B2/C = 448/675) o con oxaliplatino in associazione a 5–FU/AF (FOLFOX4, N=1123 B2/C = 451/672), dopo resezione completa del tumore primario al colon.

EFC 3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* nella popolazione totale

Gruppo di trattamento LV5FU2 FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza libera da
malattia a 3 anni (95% IC)
73,3
(70,6-75,9)
78,7
(76,2-81,1)
Hazard ratio (95% IC) 0,76
(0,64-0,89)
log-rank test – stratificato P= 0,0008

* mediana del follow up a 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)

Lo studio ha dimostrato un vantaggio totale significativo nella sopravvivenza libera da malattia a

3 anni con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4) rispetto ai soli 5-FU/AF (LV5FU2).

EFC 3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* secondo lo stadio della malattia

Stadio del paziente Stadio II
(Duke’s B2)
Stadio III
(Duke’s C)
Gruppo di trattamento LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza 84,3 87,4 65,8 72,8
libera da malattia a 3 anni (95% (80,9-87,7) (84,3-90,5) (62,2-69,5) (69,4-76,2)
IC)
Hazard ratio (95% IC) 0,79 0,75
(0,57-1,09) (0,62-0,90)
Log-rank test P= 0,151 P= 0,002

* mediana del follow up a 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)

Sopravvivenza totale (ITT analisi):

Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera dalla malattia a 3 anni, che era l’endpoint primario

dello studio MOSAIC, l’85,1% dei pazienti era ancora in vita nel gruppo FOLFOX4 rispetto all’83% del gruppo LV5FU2. Questo si traduce in una riduzione generale del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4 pur non raggiungendo una significatività statistica (hazard ratio =0,90).

I valori sono stati 92,2% vs 92,4% nella sottopopolazione di stadio II (Duke’s B2) (hazard ratio =1,01) e 80,4% vs 78,1% nella sottopopolazione di stadio III (Duke’s C) (hazard ratio =0,87) rispettivamente per FOLFOX4 e LV5FU2.

Popolazione pediatrica

Oxaliplatino, somministrato in monoterapia, è stato valutato in pazienti in età pediatrica in 2 studi di Fase I (69 pazienti) e in 2 studi di Fase II (166 pazienti). Sono stati trattati, in totale, 235 pazienti pediatrici (età compresa tra 7 mesi e 22 anni) affetti da tumori solidi. L’attività di oxaliplatino in monoterapia non è stata determinata nelle popolazioni pediatriche trattate. L’arruolamento dei pazienti è stato sospeso in entrambi gli studi di Fase II per mancanza di risposta tumorale.


Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Assorbimento e distribuzione

Non sono stati determinati i parametri farmacocinetici dei singoli composti attivi.

Qui di seguito sono riportati i parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile, costituito da un insieme di tutte le specie di platino attive e inattive non legate, dopo infusione di 2 ore di 130 mg/m 2 di oxaliplatino, ogni 3 settimane per 1-5 cicli e oxaliplatino a 85 mg/m2 ogni due settimane per 1 fino a 3 cicli:

Riassunto dei parametri di farmacocinetica del platino stimati nell’ultrafiltrato in seguito a dosi multiple di oxaliplatino

a 85 mg/m2 ogni due settimane o 130 mg/m2 ogni tre settimane

Dose Cmax
?
g/ml
AUC0-48
?g.h/ml
AUC
?g.h/ml
t1/2
?

h
t1/2
?

h
t1/2
?

h
Vss
l
CL
l/h
85 mg/m2 0,814
0,193
4,19
0,647
4,68
1,40
0,43
0,35
16,8
5,74
391
406
440
199
17,4
6,35
Media DS
130 mg/m2 1,21
0,10
8,20
2,40
11,9
4,60
0,28
0,06
16,3
2,90
273
19,0
582
261
10,1
3,07
Media
DS

Valori medi di AUC0-48, e Cmax sono stati determinati nel Ciclo 3 (85 mg/m2) o nel Ciclo 5 (130 mg/m2) Valori medi di AUC, Vss e CL sono stati determinati nel Ciclo 1

Valori di Cmax, AUC, AUC0-48, Vss and CL sono stati determinati tramite analisi non-compartimentale t1/2

?, t1/2

?, and t1/2

? sono stati determinati tramite analisi compartimentale (Cicli 1-3 combinati)

Al termine di un’infusione di 2 ore, nella circolazione sistemica si ritrova il 15% del platino somministrato, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine. Il legame irreversibile con le emazie ed il plasma determina in questi ambienti un’emivita vicina al tempo di ricambio naturale delle emazie e dell’albumina sierica. Non si è osservato accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico dopo dosaggi di 85 mg/m² ogni 2 settimane o 130 mg/m² ogni 3 settimane e lo “steady-state” è stato raggiunto al primo ciclo in questa matrice. La variabilità inter- e intra- individuale è in genere bassa.

Nei pazienti oxaliplatino è soggetto ad un’estesa biotrasformazione e, nell’ultrafiltrato plasmatico alla fine di un’infusione di 2 ore, non si rileva traccia della sostanza attiva immodificata. Nella circolazione sistemica sono stati identificati parecchi prodotti citotossici di biotrasformazione comprendenti il monocloro, il dicloro e la specie diaquo-DACH platino insieme, nei successivi

prelievi, a coniugati inattivi. Eliminazione

Il platino viene eliminato prevalentemente per via urinaria con il massimo della clearance nelle 48 ore dopo la somministrazione.

Al quinto giorno, circa il 54% della dose viene eliminata con le urine e meno del 3% con le feci. Popolazione speciali

Danno renale

L’effetto dell’danno renale sulla disposizione di oxaliplatino è stato studiato in pazienti con vari gradi di funzionalità renale. Oxaliplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 nel gruppo di controllo con funzionalità renale normale (CLcr > 80 ml/min, n=12) e nei pazienti con danno lieve della funzionalità renale (CLcr = 50 to 80 ml/min, n=13) e moderata (CLcr = 30 to 49 ml/min, n=11) ed alla dose di 65mg/m2 nei pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/min, n=5). L’esposizione mediana è stata rispettivamente di 9, 4, 6 e 3 cicli e sono stati ottenuti dati farmacocinetici relativi al 1° ciclo rispettivamente in 11, 13, 10, and 4 pazienti.

È stato osservato un aumento dell’AUC del platino plasmatico ultrafiltrato (PUF), dell’AUC/dose ed una riduzione della CL renale, totale e della Vss con l’aumentare della danno renale, in particolare nel (piccolo) gruppo di pazienti con compromissione renale grave; la stima (90% IC) dei rapporti medi per stato renale rispetto alla funzione renale normale per AUC/dose sono stati di 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) and 4,81 (3,49, 6,64) rispettivamente nei pazienti con compromissione lieve, moderata e grave.

L’eliminazione di oxaliplatino è correlata in modo significativo alla clearance della creatinina. La clearance totale di platino PUF è stata rispettivamente di 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) e 0,21

(0,15, 0,29) e per la Vss rispettivamente di 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) e 0,27 (0,20, 0,36) nei pazienti con danno renale lieve, moderata e grave.

La clearance corporea totale di platino PUF è risultata pertanto ridotta del 26% nella compromissione renale lieve, del 57% nella moderata e del 79% nella compromissione renale grave rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Nei pazienti con insufficienza renale la clearance renale di platino PUF è risultata ridotta del 30% nella compromissione lieve, del 65% nella moderata e dell’84% nella compromissione renale grave rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

É stato osservato un aumento dell’emivita beta di platino PUF con l’aumentare della gravità della compromissione renale principalmente nel gruppo con compromissione grave.

Tali dati sono rilevanti nei pazienti con grave insufficienza renale e, nonostante il numero ridotto di pazienti con grave disfunzione renale, devono essere presi in considerazione al momento della prescrizione di oxaliplatino ai pazienti con compressione della funzionalità renale (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).


Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza

Gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie), in studi con dose singola e con dosi ripetute, includono midollo osseo, sistema gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. La tossicità degli organi bersaglio osservata negli animali è coerente con quella causata da altri medicinali a base di platino e DNA-lesivi, medicinali citotossici utilizzati nel trattamento antitumorale nell’uomo, ad eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata solo nel cane, ma anche perché dosi simili a quelle che producono nel cane una cardiotossicità letale (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell’uomo. Studi preclinici sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti correlati con oxaliplatino possono comprendere una interazione con i canali Na+ voltaggio-dipendenti.

In sistemi di test sui mammiferi, oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embriofetale nei ratti. Oxaliplatino è considerato un probabile cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di cancerogenesi.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni

Non si è osservata modifica del livello di esposizione al 5-fluorouracile nei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile.

In vitro non si è osservato alcuno spiazzamento significativo del legame di oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino viene somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT. In caso di associazione con questimedicinali, l’intervallo QT deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino è somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).


Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Comunque, poiché il trattamento con oxaliplatino causa un aumento del rischio di capogiri, nausea e vomito e altri sintomi neurologici che influiscono su andatura ed equilibrio, questo può portare ad una leggera o moderata influenza sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

Alterazioni della visione, in particolare la perdita transitoria della visione (reversibile dopo sospensione della terapia), possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. I pazienti devono pertanto essere informati riguardo il potenziale effetto di questi eventi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco