Erivedge 150 mg capsule rigide (Vismodegib): sicurezza e modo d’azione
Erivedge 150 mg capsule rigide (Vismodegib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Erivedge è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da:
carcinoma basocellulare metastatico sintomatico
carcinoma basocellulare in stadio localmente avanzato per i quali non si ritiene appropriato procedere con un intervento chirurgico o radioterapia (vedere paragrafo 5.1).
Erivedge 150 mg capsule rigide: come funziona?
Ma come funziona Erivedge 150 mg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Erivedge 150 mg capsule rigide
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX43;
Meccanismo di azione
Vismodegib è una piccola molecola disponibile per somministrazione orale, che inibisce il pathway Hedgehog. La segnalazione del pathway Hedgehog attraverso la proteina transmembrana chiamata Smoothened (SMO) porta all’attivazione e alla localizzazione nucleare dei fattori di trascrizione dell’Oncogene Associato al Glioma (GLI) e l’induzione dei geni bersaglio di Hedgehog. Molti di questi geni sono coinvolti nella proliferazione, sopravvivenza e differenziazione. Vismodegib si lega e inibisce la proteina SMO bloccando la trasduzione del segnale Hedgehog.
Efficacia clinica e sicurezza
Lo studio registrativo ERIVANCE BCC (SHH4476g) è uno studio internazionale, a braccio singolo, multicentrico, in aperto, a 2 coorti. Il BCC metastatico è stato definito come BCC che si sia esteso oltre la cute fino ad altre parti dell’organismo, inclusi linfonodi, polmoni, ossa e/o organi interni. I pazienti affetti da laBCC sviluppano lesioni cutanee in zone in cui non è possibile procedere con la chirurgia (inoperabili, recidive multiple laddove non è possibile intervenire con resezione curativa o casi in cui l’intervento chirurgico porterebbe a delle sostanziali deformità o morbilità) e per le quali la radioterapia si è rivelata inefficace, controindicata o inappropriata. Prima dell’arruolamento nello studio la diagnosi di BCC è stata confermata dall’istologia. I pazienti con sindrome di Gorlin che
manifestavano almeno una lesione da aBCC e soddisfacevano i criteri di inclusione erano eleggibili a partecipare allo studio. I pazienti sono stati trattati con una dose orale giornaliera di Erivedge 150 mg.
L’età mediana della popolazione valutabile per efficacia era di 62 anni (il 46 % aveva almeno 65 anni d’età), per il 61% composta da pazienti maschi e per il 100% da pazienti di razza bianca.
Nella coorte mBCC, il 97% dei pazienti era stato sottoposto a terapie precedenti inclusa la chirurgia (97%), la radioterapia (58%) e terapie sistemiche (30%). Nella coorte laBCC (n=63), il 94% dei pazienti era stato sottoposto a terapie precedenti inclusa la chirurgia (89%), la radioterapia (27%) e terapie sistemiche/topiche (11%). La durata mediana del trattamento è stata di 12,9 mesi (intervallo tra 0,7 e 47,8 mesi).
L’endpoint primario era l’objective response rate (ORR) come dimostrato dal Comitato di revisione indipendente (Independent Review Facility, IRF) e come riassunto nella Tabella 2. La risposta obiettiva è stata definita come risposta completa o parziale determinata da due valutazioni consecutive a distanza di almeno 4 settimane. Nella coorte mBCC la risposta al tumore è stata valutata secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.0. Nella coorte laBCC la risposta al tumore è stata valutata in base alla valutazione visiva del tumore esterno e all’ulcerazione, le immagini del tumore (dove possibile) e la biopsia del tumore. Nella coorte laBCC un paziente veniva considerato responsivo se rientrava in almeno uno dei seguenti criteri e non manifestava nessuna progressione: (1) ? 30 % riduzione delle dimensioni delle lesioni [somma del diametro più lungo (SDL)], dal basale nelle lesioni target valutate mediante radiografia; (2) ? 30 % di riduzione nella SLD dal basale in dimensioni esternamente visibili delle lesioni target; (3) risoluzione completa dell’ulcerazione in tutte le lesioni target. I dati chiave sono riassunti nella Tabella 2.
Table 2 Risultati di Efficacia di Erivedge nello studio SHH4476g (follow-up IRF a 21 mesi e valutazione sperimentatori a 39 mesi dall’arruolamento dell’ultimo paziente): pazienti valutabili per l’efficacia*,†
|
Valutazione IRF mBCC laBCC** (n ? 33) (n ? 63) |
Valutazione sperimentatori mBCC laBCC** (n ? 33) (n ? 63) |
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|---|---|---|---|
| Pazienti responsivi | 11 (33.3 %) 30 (47.6%) | 16 (48.5 %) | 38 (60.3 %) |
| IC 95 % per la | (19.2%, 51.8%) (35.5 %, 60.6%) | (30.8%, 66.2 %) | (47.2 %, 71.7 %) |
| risposta globale | |||
| Risposta completa | 0 14 (22.2%) | 0 | 20 (31.7%) |
| Risposta parziale | 11 (33.3%) 16 (25.4%) | 16 (48.5%) | 18 (28.6%) |
| Malattia stabile | 20 22 | 14 | 15 |
| Progressione della | 1 8 | 2 | 6 |
| malattia‡ | |||
| Durata mediana della | 7.6 9.5 | 14.8 | 26.2 |
| risposta (mesi) | |||
| (IC 95%:) | (5.5, 9.4) (7.4, 21.4) | (5.6, 17.0) | (9.0, 37.6) |
| Sopravvivenza Libera 9.5 9.5 | 9.3 | 12.9 | |
| da Progressione | |||
| Mediana (mesi) | |||
| (95% IC) | (7.4,11.1) (7.4, 14.8) | (7.4, 16.6) | (10.2, 28.0) |
| Sopravvivenza | 33.4 NE | ||
| Globale Mediana | (18.1, NE) | (NE, NE) | |
| (mesi) | |||
| (95% IC) | |||
| % di sopravvivenza | 78.7% | 93.2% | |
| ad 1 anno | (64.7, 92.7) | (86.8, 99.6) | |
| (95% IC) | |||
NE ? non raggiunto.
* Con popolazione di pazienti valutabili per l’efficacia si intendono tutti i pazienti arruolati, trattati con qualsiasi quantità di Erivedge e per i quali la revisione del tessuto di archivio o della biopsia basale resa dal patologo indipendente sia compatibile con BCC.
† I dati non valutabili/mancanti comprendevano 1 paziente con mBCC e 4 pazienti con laBCC.
‡ La progressione nella coorte laBCC è definita da uno qualsiasi dei seguenti criteri: (1) ? 20 % di aumento della somma del diametro più lungo (SLD) dal nadir nelle lesioni target (valutato radiograficamente o mediante la dimensione visibile esternamente), (2) nuova ulcerazione di lesioni target che persiste senza evidenza di guarigione per almeno 2 settimane, (3) nuove lesioni all’esame radiografico o fisico, (4) progressione di lesioni non target secondo i criteri RECIST.
**54 % dei pazienti con laBCC non avevano un residuo di BCC alla biopsia a 24 settimane.
Come mostrato nei grafici a cascata delle figure 1 e 2, che mostrano la riduzione massima del diametro della o delle lesioni target per ogni paziente, la maggior parte dei pazienti in entrambe le coorti ha mostrato riduzione del tumore secondo la valutazione dell’IRF.
Figura 1 SHH4476g Coorte BCC metastatico
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Variazioni % della dimensione del tumore
Nota: la dimensione del tumore è basata sulla somma dei diametri più lunghi delle lesioni target. PD = progressione della malattia, SD = malattia stabile, PR = risposta parziale. 3 pazienti hanno mostrato una variazione percentuale migliore della dimensione del tumore pari a 0 e sono rappresentati dalle barre positive minime nella figura. Quattro pazienti sono stati esclusi dalla figura: 3 pazienti con malattia stabile sono stati valutati solo in base alle lesioni non target e 1 paziente è risultato non valutabile.
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Variazioni % della dimensione del tumore
Figura 2 SHH4476g Coorte BCC localmente avanzato
Nota: la dimensione del tumore è basata sulla somma dei diametri più lunghi delle lesioni target.
PD = progressione della malattia, SD = malattia stabile, R ? risposta, * = risoluzione completa della o delle ulcerazioni. La valutazione della risposta era basata su un endpoint composito definito come sopra. Quattro pazienti non disponevano di misurazioni delle lesioni e non sono stati inclusi nel grafico.
Tempo per la massima riduzione del tumore
Fra i pazienti che hanno ottenuto una riduzione del tumore, il tempo mediano per la massima riduzione del tumore è stato di 5,6 e 5,5 mesi rispettivamente per i pazienti con laBCC e mBCC, in base alla valutazione dell’IRF. Secondo la valutazione dello sperimentatore, il tempo mediano per la massima riduzione del tumore è stato di 6,7 e 5,5 mesi rispettivamente per i pazienti con laBCC e mBCC.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio approfondito sul QTc in 60 pazienti sani, le dosi terapeutiche di Erivedge non hanno mostrato effetti sull’intervallo QTc.
Risultati dello studio post-approvazione
È stata condotta nel periodo post-approvazione, una sperimentazione clinica di fase II, in aperto, non comparativa e multicentrica (MO25616) su 1232 pazienti con BCC avanzato, di cui 1215 valutabili per l’efficacia e la sicurezza e affetti da laBCC (n = 1119) o mBCC (n = 96). Con il termine “laBCC localmente avanzato” si intendevano lesioni cutanee non adatte alla chirurgia (inoperabili o per le quali l’intervento chirurgico avrebbe potuto determinare deformità sostanziali) e per le quali la radioterapia si era rivelata inefficace o controindicata. Con BCC metastatico si intendeva la presenza di metastasi a distanza confermate dall’esame istologico. La diagnosi di BCC è stata confermata tramite esame istologico prima dell’arruolamento nello studio. I pazienti sono stati trattati con una somministrazione orale giornaliera di Erivedge alla dose di 150 mg. L’età mediana di tutti i pazienti era di 72 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (57%); l’8% era affetto da mBCC, mentre il 92% da laBCC. Nella coorte metastatica, la maggior parte dei pazienti era stata sottoposta a trattamenti precedenti, tra cui chirurgia (91%), radioterapia (62%) e terapia sistemica (16%). Nella coorte localmente avanzata, la maggior parte dei pazienti era stata sottoposta a trattamenti precedenti, tra cui chirurgia (85%), radioterapia (28%) e terapia sistemica (7%). La durata mediana del trattamento di tutti i pazienti è stata di 8,6 mesi (range 0-44,1).
Tra i pazienti della popolazione valutabile per l’efficacia con malattia misurabile e confermata dall’esame istologico, il 68,5% e il 36,9% rispettivamente delle coorti laBCC e mBCC hanno risposto
al trattamento secondo i criteri RECIST v1.1. Tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta confermata (parziale o completa), la durata mediana della risposta è stata di 23,0 mesi (IC al 95%: 20,4; 26,7) nella coorte laBCC e di 13,9 mesi (IC al 95%: 9,2; non stimabile) nella coorte mBCC. Nel 4,8% e nel 33,4% dei pazienti rispettivamente delle coorti mBCC e laBCC è stata ottenuta una risposta completa. Nel 32,1% e nel 35,1% dei pazienti, rispettivamente delle coorti mBCC e laBCC, è stata ottenuta una risposta parziale.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha revocato l’obbligo di presentare i risultati di studi condotti con Erivedge in tutti i sottoinsiemi della popolazione pediatrica con carcinoma basocellulare (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Erivedge 150 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Erivedge 150 mg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Erivedge 150 mg capsule rigide
Assorbimento
Erivedge è un composto altamente permeabile con una bassa solubilità in acqua (BCS Classe 2). La media (CV %) della biodisponibilità assoluta della dose singola di Erivedge è del 31,8 (14,5) %.
L’assorbimento è saturabile come dimostrato dal mancato aumento di esposizione proporzionale alla dose dopo la somministrazione della singola dose di 270 mg e 540 mg di Erivedge. In condizioni cliniche rilevanti (steady state), la farmacocinetica di vismodegib non è influenzata dal cibo. Pertanto, Erivedge può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di vismodegib è basso ed è compreso in un range tra 16,4 e 26,6 l. Il legame in vitro di vismodegib alle proteine plasmatiche umane è alto (97 %) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Vismodegib si lega sia all’albumina sierica umana sia all’alfa-1-glicoproteina acida (AAG). Il legame in vitro all’AAG è saturabile a concentrazioni clinicamente rilevanti. Il legame ex vivo alle proteine plasmatiche umane è > 99 %. Le concentrazioni di vismodegib sono fortemente correlate ai livelli di AAG; mostrano fluttuazioni parallele di AAG e vismodegib totale nel tempo e livelli di vismodegib non legato costantemente bassi.
Biotrasformazione
Eliminazione
Dopo la somministrazione orale di una dose radiomarcata, vismodegib viene assorbito ed eliminato lentamente da una combinazione di metabolismo ed escrezione del farmaco non metabolizzato, la maggior parte del quale viene riscontrata nelle feci (82 % della dose somministrata), con il 4,4 % della dose somministrata riscontrato nelle urine. Vismodegib e i relativi prodotti metabolici vengono eliminati prevalentemente per via epatica.
Dopo la monosomministrazione giornaliera continuativa, la farmacocinetica di vismodegib sembra essere non lineare a causa dell’assorbimento saturabile e del legame a proteine saturabili. Dopo una singola somministrazione orale vismodegib ha un’emivita finale di circa 12 giorni.
L’emivita apparente di vismodegib allo steady state è stimata essere 4 giorni con la somministrazione giornaliera continua. Dopo una somministrazione giornaliera continua c’è un accumulo di 3 volte della concentrazione plasmatica totale di vismodegib.
Vismodegib inibisce UGT2B7 in vitro e non si può escludere che in vivo l’inibizione avvenga nell’intestino.
Popolazioni speciali
Anziani
Vi sono dati limitati sui pazienti anziani. Negli studi clinici sull’aBCC, circa il 40 % dei pazienti era in età geriatrica (? 65 anni). Le analisi di farmacocinetica sulla popolazione suggeriscono che l’età non abbia esercitato un effetto clinicamente significativo sulla concentrazione di vismodegib allo steady state.
Sesso
Sulla base di un confronto di dati di farmacocinetica su una popolazione di 121 uomini e 104 donne, non è stato dimostrato che il sesso influenzi il comportamento farmacocinetico di vismodegib.
Etnia
Sono disponibili dati limitati su pazienti di etnia non-Caucasica. Poichè il numero di soggetti non Caucasici è inferiore al 3% della popolazione totale (6 Neri e 219 Caucasici), l’etnia non è stata valutata come variabile dell’analisi covariata nella valutazione farmacocinetica della popolazione.
Compromissione renale
L’escrezione renale di vismodegib somministrato per via orale è bassa. Pertanto, una lieve e moderata compromissione renale è improbabile che abbia un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vismodegib. Sulla base di un’analisi farmacocinetica in una popolazione di pazienti con compromissione renale lieve (CrCl BSA-indicizzata da 50 a 80 ml / min, n = 58) e moderata (CrCl 30 a 50 ml / min, n = 16), la compromissione renale lieve e moderata non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vismodegib (vedere paragrafo 4.2). Sono disponibili pochi dati in pazienti con compromissione renale severa.
Compromissione epatica
Le principali vie di eliminazione di vismodegib coinvolgono il metabolismo epatico e secrezione biliare / intestinale. In uno studio clinico su pazienti con compromissione epatica (il grado di compromissione basato sui livelli di bilirubina totale e AST dei soggetti) dopo dosi multiple di vismodegib, è stato dimostrato che nei pazienti con compromissione epatica lieve (criteri NCI-ODWG, n = 8), moderata (criteri NCI-ODWG, n = 6), e severa (criteri NCI-ODWG, n = 3), il profilo farmacocinetico di vismodegib era paragonabile a quello dei soggetti con funzionalità epatica normale (n = 9) (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
I dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici sono insufficienti.
Erivedge 150 mg capsule rigide: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Erivedge 150 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Erivedge 150 mg capsule rigide è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Erivedge 150 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza
Il profilo di sicurezza preclinico di Erivedge è stato valutato nei topi, nei ratti e nei cani. Tossicità con dosi ripetute
In generale la tollerabilità di Erivedge in studi clinici di tossicità con dosi ripetute nei ratti e nei cani
era limitata a manifestazioni di tossicità non specifiche, compresi diminuzione dell’aumento ponderale e del consumo di cibo.
Ulteriori risultati ad esposizioni clinicamente rilevanti comprendevano alterazioni delle feci, contrazioni dei muscoli scheletrici o tremori, alopecia, gonfiore, ipercheratosi follicolare e infiammazione dei cuscinetti carnosi delle zampe, aumento del colesterolo LDL e HDL. In alcuni cani ad esposizioni clinicamente rilevanti è stata osservata una diminuzione dell’ematocrito e della conta piastrinica; tuttavia, non vi sono evidenze di un effetto primario sul midollo osseo negli animali coinvolti.
Cancerogenicità
Sono stati condotti studi di cancerogenicità in topi e ratti. Il potenziale cancerogeno è stato identificato solamente nei ratti ed era limitato a tumori benigni del follicolo pilifero, inclusi pilomatricoma e cheratoacantoma rispettivamente a ? 0,1 volte e ?0,6 volte dell’AUC(0-24h) allo stato stazionario
della dose raccomandata nell’uomo. Non sono stati identificati tumori maligni in nessuna delle specie testate. Non sono stati osservati tumori benigni del follicolo pilifero negli studi clinici con Erivedge e la rilevanza di questi risultati nell’uomo non è certa.
Mutagenicità
Non sono state osservate evidenze di genotossicità nei saggi in vitro (test di mutagenesi basati sul sistema della reversione batterica [Ames] e nei saggi di aberrazione cromosomica nei linfociti umani), né nel saggio in vivo del micronucleo nel midollo osseo di ratto.
Fertilità
Nello studio di 26 settimane sulla fertilità in ratti trattati con vismodegib, sono stati osservati significativi aumenti del peso assoluto delle vescicole seminali e riduzioni del peso assoluto della prostata. Inoltre, il rapporto tra peso dell’organo e peso corporeo è risultato significativamente aumentato per l’aumento dell’epididimo, della coda dell’epididimo, dei testicoli e delle vescicole seminali. Nello stesso studio non ci sono stati rilevamenti istopatologici negli organi riproduttivi maschili e non vi sono stati effetti sui parametri di fertilità maschile, compresa la percentuale di motilità spermatica, osservata a 100 mg/kg/die al termine della fase di somministrazione o di recupero (corrispondente a 1,3 volte dell’AUC0-24h allo stato stazionario alla dose raccomandata nell’uomo). Inoltre, in studi di tossicità generale con vismodegib per periodi più lunghi di 26 settimane condotti su ratti e cani sessualmente maturi, non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili.
Non è stato stabilito se l’aumento nella degenerazione delle cellule germinali e l’ipospermia osservati in cani sessualmente immaturi trattati nello studio di tossicità generale di 4 settimane a? 50 mg/kg/die, fossero correlati al trattamento con vismodegib.
Nello studio di 26 settimane sulla fertilità in ratti trattati con vismodegib, sono stati osservati effetti correlati a vismodegib sugli organi riproduttivi femminili a 100 mg/kg/die immediatamente dopo l’interruzione del trattamento, compresi diminuzione degli impianti, aumento della percentuale della perdita di pre-impianto e numero ridotto di genitrici con embrioni vivi. Risultati simili non sono stati ottenuti dopo il periodo di recupero di 16 settimane. Non sono state osservate modifiche istopatologiche correlate. L’esposizione nei ratti femmina a 100 mg/kg corrisponde a 1,2 volte dell’AUC0-24h allo stato stazionario alla dose raccomandata nell’uomo. Inoltre, nello studio di 26 settimane sulla tossicità generale di vismodegib, è stata osservata una diminuzione del numero di corpi lutei alla dose di a 100 mg/kg/die; questo effetto si è dimostrato non reversibile entro il termine del periodo di recupero di 8 settimane.
Teratogenicità
In uno studio di sviluppo embrio-fetale in cui femmine di ratto gravide sono state trattate con vismodegib ogni giorno durante l’organogenesi, vismodegib ha attraversato la placenta ed è risultato estremamente tossico per il feto.
Nei feti sono state osservate malformazioni, comprese anomalie cranio-facciali, perineo aperto e dita assenti e/o fuse, a una dose corrispondente al 20 % dell’esposizione tipica allo steady state; inoltre, a dosi più elevate è stata riscontrata un’incidenza di mortalità embrionale del 100%.
Sviluppo post-natale
Non sono stati condotti studi mirati per verificare la potenziale influenza di vismodegib sullo sviluppo post-natale. Tuttavia, i rischi di sviluppo post-natale sono rappresentati da alterazioni irreversibili della crescita dei denti e dalla chiusura prematura del disco epifisario del femore, effetti osservati in studi di tossicità sui ratti ad esposizioni clinicamente rilevanti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Erivedge 150 mg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Erivedge 150 mg capsule rigide
Erivedge 150 mg capsule rigide: interazioni
Il trattamento concomitante con forti induttori di CYP (es. rifampicina, carbamazepina o fenitoina) deve essere evitato, poiché non può essere escluso un rischio di diminuzione della concentrazione plasmatica e di riduzione dell’efficacia di Vismodegib (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni avverse cutanee severe
Durante l’uso post-marketing di vismodegib sono state riportate reazioni avverse cutanee severe (SCAR) potenzialmente letali, tra cui casi di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Se il paziente ha sviluppato una di queste reazioni con l’uso di vismodegib, il trattamento con questo medicinale non deve essere mai più ripreso.
Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)
I pazienti con BCC avanzato hanno un rischio aumentato di sviluppare un cuSCC. Casi di cuSCC sono stati rilevati in pazienti con BCC avazato trattati con Erivedge. Non è stato stabilito se i cuSCC sono correlati al trattamento con Erivedge. Ad ogni modo, tutti i pazienti devono essere monitorati costantemente durante il trattamento con Erivedge e i cuSCC devono essere trattati secondo la terapia standard.
Precauzioni addizionali
I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone. Ciascuna capsula non utilizzata alla fine del trattamento deve essere immediatamente resa dal paziente in accordo alle normative locali (se possibile, ad esempio, restituendo le capsule al farmacista o al medico).
Eccipienti
Le capsule di Erivedge contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di medicinali concomitanti con vismodegib
Non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib ed agenti che aumentano il pH.
I risultati di uno studio clinico hanno dimostrato una diminuzione del 33% di vismodegib non legato dopo 7 giorni di co-trattamento con 20 mg di rabeprazolo (un inibitore della pompa protonica) dato 2 ore prima di ogni somministrazione di vismodegib. E’ improbabile che l’interazione sia clinicamente significativa.
Non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib e inibitori P-gp. I risultati di uno studio clinico non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib e itraconazolo (un potente inibitore della P-glicoproteina) in volontari sani.
Quando vismodegib è somministrato con induttori di CYP (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, rimedio di St. John) l’esposizione a vismodegib può essere ridotta (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Effetti di vismodegib su medicinali concomitanti
Contraccettivi steroidei
Alcuni studi di interazione farmacologica condotti in pazienti oncologici hanno dimostrato che l’esposizione sistemica all’etinil estradiolo ed al noretindrone non viene modificata quando
somministrati insieme a vismodegib. Ad ogni modo, lo studio di interazione è durato solo 7 giorni e non si può escludere che vismodegib per trattamenti di maggiore durata sia un induttore di enzimi che metabolizzano i contraccettivi steroidei. L’induzione enzimatica può causare una riduzione dell’esposizione sistemica ai contraccettivi steroidei e quindi una ridotta efficacia contraccettiva.
Effetti su enzimi specifici e trasportatori
Studi in vitro indicano che vismodegib ha potenzialmente la capacità di inibire la proteina di resistenza del tumore della mammella (BCRP, breast cancer resistance protein). Non sono disponibili dati di interazione in vivo. Non si può escludere che vismodegib possa favorire l’incremento dell’esposizione ai medicinali trasportati da questa proteina, come rosuvastatina, topotecan e sulfasalazina. Il trattamento concomitante deve essere effettuato con cautela e possono essere necessari degli aggiustamenti di dose.
Erivedge 150 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Erivedge 150 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Erivedge non altera, o altera in modo trascurabile, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco